Фармакодинаміка.
Механізм дії
Івабрадин – це речовина, яка знижує частоту серцевих скорочень (ЧСС), діючи на водія ритму серця шляхом селективного та специфічного пригнічення Іf-потоку, що контролює спонтанну діастолічну деполяризацію на рівні синусового вузла, регулюючи ЧСС. Івабрадин діє винятково на синусовий вузол та не впливає на внутрішньопередсердну, атріовентрикулярну і внутрішньошлуночкову провідність, скоротність міокарда і реполяризацію шлуночків.
Івабрадин також може взаємодіяти з Іh-потоком сітківки ока, який схожий за структурою з
Іf-потоком синусового вузла серця. Це лежить в основі розвитку тимчасового порушення світлосприйняття внаслідок зменшення реакції сітківки на яскраві світлові стимули. При появі тригерних обставин (раптова зміна освітлення) часткове пригнічення івабрадином Іh-потоку може призвести до несподіваного виникнення у пацієнтів зорових феноменів. Зорові феномени (фосфени) проявляються як тимчасове підвищення яскравості на обмеженій ділянці поля зору (див. розділ «Побічні реакції»).
Фармакодинамічні ефекти
Основною фармакодинамічною властивістю івабрадину є вибіркове дозозалежне зниження ЧСС. Аналіз зменшення ЧСС при застосуванні івабрадину в дозах
При застосуванні івабрадину у рекомендованих терапевтичних дозах (5–7,5 мг 2 рази на добу) ЧСС знижується приблизно на 10 уд/хв у стані спокою та при навантаженні. Це зменшує роботу серця та споживання кисню міокардом. Івабрадин не впливає на внутрішньосерцеву провідність, скоротність міокарда (негативний інотропний ефект відсутній) та реполяризацію шлуночків:
– у клінічних електрофізіологічних дослідженнях івабрадин не впливав на атріовентрикулярну або інтравентрикулярну провідність або на коригований інтервал QT;
– у пацієнтів із дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) становить 30–45 %) івабрадин не виявляв жодного негативного впливу на показники ФВЛШ.
Клінічна ефективність та безпека
У ході досліджень було доведено антиангінальну та антиішемічну ефективність івабрадину.
Ці властивості івабрадину були підтверджені у пацієнтів віком понад 65 років. Ефективність івабрадину в дозах 5 та 7,5 мг 2 рази на добу була сталою у всіх дослідженнях за показниками тестів з фізичним навантаженням (загальна тривалість навантаження, час до виникнення лімітуючої стенокардії, час до розвитку нападу стенокардії, час до розвитку депресії сегмента ST на 1 мм) та супроводжувалася зменшенням кількості нападів стенокардії приблизно на 70 %. Режим дозування івабрадину 2 рази на добу забезпечував стабільну ефективну дію протягом 24 годин.
У дослідженні івабрадину, який призначали додатково до атенололу в дозі 50 мг на добу, спостерігалася додаткова ефективність усіх показників тестів з фізичним навантаженням через 12 годин після прийому.
Дослідження з вивчення ефективності продемонстрували, що ефективність івабрадину повністю зберігається впродовж 3 або 4 місяців лікування. Під час цих досліджень не спостерігалося випадків фармакологічної толерантності (втрати ефективності) або ефекту «відміни» після раптового припинення лікування. Антиангінальна та антиішемічна ефективність івабрадину були пов’язані з дозозалежним зменшенням ЧСС і достовірним зниженням подвійного добутку (ПД), що відображає потребу міокарда у кисні у спокої та під час фізичного навантаження (ПД = ЧСС × систолічний артеріальний тиск). Вплив івабрадину на артеріальний тиск (АТ) та резистентність периферичних судин був мінімальним та не мав клінічного значення.
Довготривалим дослідженням підтверджено стійкий ефект івабрадину щодо зниження ЧСС та продемонстровано відсутність впливу івабрадину на метаболізм глюкози та ліпідів.
Були підтверджені антиішемічна та антиангінальна ефективність та безпека застосування івабрадину хворим на цукровий діабет.
У великому дослідженні з вивчення захворюваності та летальності пацієнтів з ішемічною хворобою серця і дисфункцією лівого шлуночка (ФВЛШ
У великому дослідженні з вивчення захворюваності та летальності пацієнтів з ішемічною хворобою серця без клінічних ознак серцевої недостатності (ФВЛШ > 40 %), івабрадин призначали на тлі оптимальної базисної терапії. В цьому дослідженні застосовували терапевтичну схему з вищими дозами, ніж затверджено (початкова доза – 7,5 мг 2 рази на добу (5 мг 2 рази на добу для пацієнтів віком від 75 років) та титрування дози до 10 мг 2 рази на добу). Основним критерієм ефективності була комбінована первинна кінцева точка, яка складалась із загальної кількості випадків серцево-судинної летальності або нелетального інфаркту міокарда. Дослідження не виявило різниці у частоті виникнення комбінованої первинної кінцевої точки групи івабрадину порівняно з групою плацебо. Брадикардія спостерігалась у 17,9 % пацієнтів групи івабрадину (2,1 % в групі плацебо). Під час дослідження 7,1 % пацієнтів отримували верапаміл, дилтіазем або інгібітори CYP3A4 сильної дії.
Незначне статистично достовірне збільшення частоти виникнення комбінованої первинної кінцевої точки спостерігалось у попередньо визначеній підгрупі пацієнтів зі стенокардією ІІ класу або вище за класифікацією Канадського товариства серцево-судинних захворювань (CCS) (3,4 % випадків на рік проти 2,9 %); але в підгрупі загальної популяції пацієнтів зі стенокардією класу CCS ≥ І такого ефекту виявлено не було. Застосування у дослідженні дози, вищої за затверджену, частково пояснює одержані результати.
У дослідженні з вивчення захворюваності та летальності брали участь хворі на систолічну хронічну серцеву недостатність (ХСН) II–IV функціональних класів [за класифікацією хронічної серцевої недостатності Нью-Йоркської асоціації кардіологів (NYHA)] тривалістю ≥ 4 тижнів, дисфункцією лівого шлуночка (ФВЛШ ≤ 35 %) та ЧСС ≥ 70 уд/хв у стані спокою.
Пацієнти отримували стандартну терапію, включаючи застосування бета-блокаторів (89 %), інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту та/або антагоністів ангіотензину ІІ (91 %), діуретиків (83 %) і антагоністів альдостерону (60 %). У групі івабрадину 67 % пацієнтів отримували лікарський засіб у дозі 7,5 мг 2 рази на добу. Лікування івабрадином асоціювалося зі зниженням ЧСС у середньому на 15 уд/хв порівняно з початковим значенням 80 уд/хв.
Це дослідження продемонструвало клінічно та статистично достовірне зниження частоти виникнення ризику летальності від серцево-судинних ускладнень та госпіталізації з приводу посилення серцевої недостатності вже у перші 3 місяці терапії.
Зменшення частоти виникнення ризику летальності спостерігалося незалежно від статі, класу NYHA, ішемічної або неішемічної етіології СН та наявності супутнього захворювання (цукрового діабету або артеріальної гіпертензії) в анамнезі пацієнта.
Це дослідження продемонструвало достовірне зниження частоти виникнення ризику летальності в загальній групі пацієнтів, які отримували терапію бета-блокаторами. В підгрупі пацієнтів із ЧСС ≥ 75 уд/хв, які приймали бета-блокатори в рекомендованих дозах, не було виявлено статистично достовірного впливу на комбіновану первинну кінцеву точку та інші вторинні кінцеві точки, включаючи госпіталізацію з приводу посилення СН або летальний наслідок від СН.
У 28 % хворих групи івабрадину відзначалося достовірне покращання функціонального класу (за класифікацією NYHA) порівняно з 24 % пацієнтами групи плацебо.
Контрольовані офтальмологічні дослідження системи фоторецепторів та зорового провідного шляху (електроретинограми, статистичні та динамічні поля, кольорове сприйняття та візуальна активність) у 97 пацієнтів, які застосовували івабрадин при хронічній стабільній стенокардії протягом 3-х років, не показали будь-яку токсичність івабрадину на сітківку ока.
Фармакокінетика.
У фізіологічних умовах івабрадин швидко вивільняється та має високу розчинність у воді (> 10 мг/мл). Івабрадин є S-енантіомером, який не показав біоконверсії in vivo. Основним активним метаболітом івабрадину є N-десметильований дериват.
Абсорбція та біодоступність
Після перорального прийому івабрадин швидко та майже повністю всмоктується. При застосуванні натще максимальна концентрація (Cmax) у плазмі крові досягається приблизно через 1 годину. Абсолютна біодоступність івабрадину становить майже 40 %, що зумовлено ефектом першого проходження через травний тракт та печінку. Приймання препарату одночасно з їжею уповільнює абсорбцію приблизно на 1 годину та підвищує концентрацію у плазмі крові на
20–30 %. Щоб уникнути коливань концентрації івабрадину у плазмі крові, препарат рекомендовано приймати під час вживання їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Розподіл
Приблизно 70 % івабрадину зв’язується з протеїнами плазми крові. Об’єм розподілу у стані рівноваги становить близько 100 л. При тривалому застосуванні рекомендованої початкової дози 5 мг 2 рази на добу Cmax у плазмі крові становить приблизно 22 нг/мл (CV = 29 %). Середня концентрація у плазмі крові у стані рівноважної концентрації дорівнює 10 нг/мл (CV = 38 %).
Біотрансформація
Івабрадин екстенсивно метаболізується в печінці та кишечнику шляхом окиснення системою цитохрому P450 3A4 (CYP3A4). Основним активним метаболітом івабрадину є його N-десметильований дериват (S18982), концентрація якого становить 40 % від концентрації івабрадину гідрохлориду. Основний активний метаболіт також метаболізується системою цитохрому CYP3A4. Івабрадин має низьку спорідненість із CYP3A4, не активує та не інгібує його, а отже, вірогідно, не змінюватиме метаболізм CYP3A4 або його концентрацію у плазмі крові. Проте інгібітори та стимулятори CYP3A4 можуть значною мірою впливати на концентрацію івабрадину у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Виведення
Основний період напіввиведення івабрадину становить 2 години (70−75 % показника площі під кривою на графіку залежності концентрації препарату в крові від часу спостереження [AUC]), а ефективний період напіввиведення − 11 годин. Загальний кліренс івабрадину – 400 мл/хв, а нирковий кліренс івабрадину – 70 мл/хв. Екскреція метаболітів відбувається однаковою мірою із сечею та калом. Приблизно 4 % активної речовини виводяться із сечею у незміненому вигляді.
Лінійність/нелінійність
Кінетика івабрадину у дозах 0,5−24 мг є лінійною.
Особливі групи пацієнтів
– Пацієнти літнього віку (від 65–75 років): фармакокінетичні параметри (AUC та Cmax) у хворих цієї вікової групи не відрізняються від фармакокінетичних параметрів загальної популяції пацієнтів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
– Ниркова недостатність: вплив ниркової недостатності (кліренс креатиніну 15–60 мл/хв) на фармакокінетику івабрадину є мінімальним з огляду на невелику частку ниркового кліренсу (близько 20 %) від загального кліренсу івабрадину та його основного метаболіту S18982 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
– Печінкова недостатність: у пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня (до 7 за шкалою Чайлда−П’ю) незв’язана AUC івабрадину та основного активного метаболіту були на 20 % вищими, ніж у хворих із нормальною функцією печінки. Кількість даних щодо фармакокінетики івабрадину у пацієнтів із помірною печінковою недостатністю обмежена; дані щодо хворих на тяжку печінкову недостатність відсутні (див. розділи «Протипоказання» та «Спосіб застосування та дози»).
Співвідношення фармакокінетика/фармакодинаміка
Аналіз співвідношення фармакокінетики і фармакодинаміки продемонстрував лінійну залежність зменшення ЧСС від збільшення концентрації івабрадину та його активного метаболіту у плазмі крові у разі застосування доз 15−20 мг 2 рази на добу. При застосуванні більших доз зниження ЧСС стає непропорційним до концентрації івабрадину у плазмі крові і має тенденцію досягати плато. Висока концентрація івабрадину у плазмі крові може бути зумовлена застосуванням івабрадину у комбінації із сильними інгібіторами CYP3A4, що може призвести до значного зменшення ЧСС, проте ризик знижується при застосуванні івабрадину у комбінації з інгібіторами CYP3A4 помірної сили (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Особливості застосування»).
