Гліозомід

Склад

діюча речовина: temozolomide;

1 капсула містить 20 мг, 100 мг, 180 мг або 250 мг темозоломіду;

Допоміжні речовини: лактоза, кремнію діоксид колоїдний, натрію крохмалю (тип А), кислота винна, кислота стеаринова

• склад капсули для 20 мг желатин, титану діоксид (E 171), заліза оксид червоний (Е172), заліза оксид жовтий (E 172)
• склад капсули для 100 мг желатин, титану діоксид (E 171), заліза оксид червоний (Е172), індиго FD&C блакитний 2 (E 132)
• склад капсули для 180 мг желатин, титану діоксид (E 171), заліза оксид жовтий (E 172), заліза оксид червоний (E 172), заліза оксид чорний (Е172)
• склад капсули для 250 мг желатин, титану діоксид (E171).

Форма випуску

Капсули (по 1 капсулі в саше, по 5 саше в пачці з картону).

Основні фізико-хімічні властивості

• дозування 20 мг тверді желатинові капсули з оранжевою кришечкою і білим корпусом з написом «20», заповнені порошком білого або майже білого кольору;
• дозування 100 мг тверді желатинові капсули з пурпурової кришечкою і білим корпусом з написом «100», заповнені порошком білого або майже білого кольору;
• дозування 180 мг тверді желатинові капсули з коричневою кришечкою і білим корпусом з написом «180», заповнені порошком білого або майже білого кольору;
• дозування 250 мг тверді желатинові капсули з білою кришечкою і білим корпусом з написом «250», заповнені порошком білого або майже білого кольору.

Фармакодинаміка

Темозоломід - імідазотетразиновий алкилирующее засіб з протипухлинною активністю. При попаданні в системний кровотік (при фізіологічних значеннях рН) він зазнає швидкого хімічного перетворення з утворенням активної сполуки - монометілтріазеноімідазол-карбоксаміду (МТІК). Вважають, що цитотоксичність останнього обумовлена головним чином алкилированием гуаніну в положенні О ⁶ та додатковим алкилированием в положенні N ^7. Цитотоксичне пошкодження, яке розвивається потім, швидше за все, включає (запускає) механізм аберантного відновлення метилового залишку.

Фармакокінетика

Темозоломід швидко всмоктується після прийому всередину і виводиться з організму з сечею. Швидко проникає через гематоенцефалічний бар'єр і потрапляє в спинномозкову рідину. Максимальні концентрації досягались в середньому від 0,5 до 1,5 години (вже через 20 хвилин) після прийому препарату. Період напіввиведення становить приблизно 1,8 години. Кліренс у плазмі крові, обсяг розподілу і період напіввиведення не залежать від дози. Темозоломід слабо зв'язується з білками (10-20%), в зв'язку з чим не слід очікувати взаємодії препарату з речовинами, які в значній мірі зв'язуються з білками. Після прийому темозоломіду з міткою ¹⁴ С середній ступінь виведення ізотопу ¹⁴ С з калом протягом 7 днів становив 0,8%, що свідчить про його повну всмоктуваність. Основний шлях виведення темозоломіду - нирки. Через 24 години після прийому приблизно 5-10% дози міститься в незміненому вигляді з сечею, інша частина виводиться у вигляді кислотної форми темозоломіду, 5-аміноімідазол-4-карбоксаміду (АІК) та неідентифікованих полярних метаболітів.

Аналіз фармакокінетики темозоломіду показав, що кліренс темозоломіду в плазмі крові не залежить від віку, функції нирок або вживання тютюну. В окремому Фармакокінетичні дослідження було виявлено, що фармакокінетичний профіль препарату в плазмі пацієнтів, мають слабке або помірне порушення функції печінки, був аналогічний такому у людей з нормальною функцією печінки.

У дітей показник концентрації в плазмі крові (AUC) вище, ніж у дорослих. Однак максимальна переносима доза (МПД) у дітей та дорослих є однаковою і становить 1000 мг / м ² за цикл лікування.

лікування:

• дорослих пацієнтів з вперше виявленою мультиформною гліобластомою в супроводі радіотерапії, а потім в якості монотерапії;
• дітей у віці від 3 років і дорослих пацієнтів зі злоякісною гліомою в формі мультиформної гліобластоми або анапластичної астроцитоми за наявності рецидиву або прогресування захворювання після стандартної терапії.

Підвищена чутливість до компонентів препарату або дакарбазіна (ДТІК) ознаки вираженої мієлосупресії.

Терапію повинен проводити лікар, який має досвід лікування таких злоякісних захворювань.

Дорослі пацієнти з вперше виявленою мультиформною гліобластомою.

Фаза лікування темозоломідом в супроводі радіотерапії.

Темозоломід застосовують всередину в дозі 75 мг / м ² щодня протягом 42 днів в супроводі радіотерапії (60 Гр за 30 фракцій) з наступним курсом ад'ювантного лікування протягом 6 циклів. Зниження дози не рекомендується; рішення про призупинення або повне припинення застосування темозоломіду слід приймати щотижня в залежності від гематологічних і негематологічних критеріїв токсичності. У такій дозі застосування темозоломіду можна продовжити з 42-го дня супровідної терапії до 49-го дня при наявності всіх ніжчезазченіх умов:

• абсолютна кількість нейтрофілів³ 1,5x10 ⁹ / л;
• кількість тромбоцитів ³ 100x10 ⁹ / л;
• критерії загальної токсичності (КОТ): негематологічна токсичність ≤ 1-го ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювоти).

Монотерапія.

Через 4 тижні після завершення фази лікування темозоломід + радіотерапія темозоломід призначають для 6 додаткових циклів ад'ювантної терапії. Доза під час Циклу 1 (присадка цикл) становить 150 мг / м ² 1 раз на добу протягом 5 днів 28-денного циклу (5 днів - прийом темозоломіду, 23 дня - без прийому темозоломіду). Доза темозоломіду для Циклу 2 підвищується до 200 мг / м ² на добу, якщо КОТ негематологічна токсичність під час Циклу 1 не більше 2-го ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювоти), абсолютна кількість нейтрофілів³ 1,5ь10 ⁹ / л, кількість тромбоцитів ³ 100 " '10 ⁹ / л. Якщо підвищення дози не відбулося в циклі 2, в наступних циклах дозу також не підвищують. Доза 200 мг / м ² на добу протягом перших 5 днів кожного наступного циклу залишається, за винятком випадку розвитку токсичності. у кожному циклі прийом темозоломіду здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою.

Дорослі пацієнти з рецидивом або прогресуванням гліоми.

Хворим, яким раніше не проводилася хіміотерапія, темозоломід призначають всередину в дозі 200 мг / м ² 1 раз на добу протягом 5 днів 28-денного циклу. Для пацієнтів, які раніше лікувалися хіміотерапією, початкова доза становить 150 мг / м ² 1 раз на добу в другому циклі доза може бути підвищена до 200 мг / м ² на добу, якщо в перший день цього циклу абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5ь10 ⁹ / л, а кількість тромбоцитів ³ 100ь10 ⁹ / л.

Пацієнти дитячого віку з рецидивом або прогресуванням гліоми.

Дітям у віці від 3 років темозоломід призначають всередину в дозі 200 мг / м ² 1 раз на добу протягом 5 днів 28-денного циклу. Для дітей, які раніше лікувалися хіміотерапією, початкова доза становить 150 мг / м ² 1 раз на добу протягом 5 днів з підвищенням до 200 мг / м ² на добу протягом наступного циклу, якщо не відмічається ознак токсичності.

Лабораторні показники для модифікації дозування при рецидиві або прогресуванні гліоми. Перед початком застосування препарату повинні бути такі значення лабораторних показників: абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5ь10 ⁹ / л, кількість тромбоцитів ³ 100ь10 ⁹ / л. Розгорнутий загальний аналіз крові слід провести на 22-й день (21-й день після прийому першої дози) або в межах 48 годин після цього дня і далі щотижня, поки абсолютна кількість нейтрофілів не стане більше 1,5ь10 ⁹ / л, а кількість тромбоцитів не перевищить 100ь10 ⁹ / л. Якщо абсолютна кількість нейтрофілів <1,0ь10 ⁹ / л або якщо кількість тромбоцитів <50 " '10 ⁹ / л при будь-якого циклу, доза у наступному циклі повинна бути нижчою на один рівень. Можливі рівні доз на добу 100 мг / м ^2, 150 мг / м ² і 200 мг / м ^2. Мінімальна рекомендована доза становить 100 мг / м ² на добу.

Тривалість лікування становить максимально 2 роки. При появі ознак прогресування захворювання лікування темозоломідом слід припинити.

Темозоломід слід приймати натщесерце, не менше ніж за 1:00 до їжі. Призначену дозу слід застосувати, використовуючи мінімально можливу кількість капсул. Якщо блювота спостерігається після прийому капсули, другу капсулу не варто приймати в той же день. Капсули темозоломіду ковтають цілими, запиваючи 1 склянкою води капсули не можна розкривати та не можна розжовувати. При пошкодженні капсули варто уникати контакту її вмісту зі шкірою чи слизовими оболонками. При попаданні порошку на шкіру або слизову слід промити це місце водою. Пацієнтам слід тримати капсули в місці, недоступному для дітей, бажано в шафі з замком. Випадкове вживання може бути летальним для дитини.

Клінічно були оцінені дози 500, 750, 1000 і 1250 мг / м ² (загальна доза за п'ятиденний цикл). Дозозалежна гематологічна токсичність розвивалася при всіх дозах, але, як і очікувалося, була більш вираженою при більш високих дозах. Перевищення дози 2000 мг на добу протягом 5 днів допустив один пацієнт, призвело до панцитопенией, пірексія, мультиорганной недостатності та смерті. Повідомлялося про пацієнтів, які отримували рекомендовані дози (150-200 мг / м ²⁾ більше 5 днів (до 64 днів) з розвитком супресії кісткового мозку (з інфікуванням або без), в деяких випадках важких і тривалих, з летальним результатом.

У разі передозування рекомендується зробити гематологічне дослідження та в разі необхідності провести підтримуючу терапію.

Найбільш часті побічні реакції: нудота, блювота, запор, анорексія, головний біль і втому. Ці побічні реакції виникали у пацієнтів, що приймали темозоломід як в складі комбінованого лікування разом з променевою терапією, так і під час подальшої монотерапії при лікуванні вперше виявленої мультиформної гліобластоми або під час монотерапії при лікуванні рецидивної або прогресуючої злоякісної гліоми.

Дуже часто повідомлялося про виникнення судом у пацієнтів під час монотерапії препаратом при лікуванні вперше виявленої мультиформної гліобластоми, а також дуже часто спостерігалося висипання у пацієнтів, що приймали темозоломід в складі комбінованого лікування разом з променевою терапією, або в якості монотерапії при лікуванні вперше виявленої мультиформної гліобластоми; часто повідомлялося про виникнення судом у пацієнтів, що приймали темозоломід при лікуванні рецидивної гліоми.

Вперше виявлена мультиформної гліобластоми

лабораторні показники

Спостерігалася миелосупрессия (нейтропенія і тромбоцитопенія), яка є проявом дозозависимой в більшості цитотоксичних засобів, включаючи темозоломід. Під час комбінованої фази лікування та монотерапії темозоломідом нейтропенія III або IV ступеня спостерігалася у 8% пацієнтів, а тромбоцитопенія III або IV ступеня спостерігалася у 14% пацієнтів.

Рецидивна або прогресуюча злоякісна гліома

Найбільш частими побічними реакціями виявилися шлунково-кишкові розлади, зокрема нудота і блювота. Як правило, ці явища були I або II ступеня (0-5 випадків блювання протягом 24 годин), проходили самостійно або легко контролювались шляхом стандартного противорвотного терапії. Відсоток прояви сильної нудоти та блювоти склав 4%.

лабораторні показники

Тромбоцитопенія і нейтропенія III або IV ступеня спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування з приводу злоякісної гліоми. Це призвело до госпіталізації пацієнтів і / або припинення прийому темозоломіду. Мієлосупресія була прогнозованою (як правило, в перші кілька циклів, з низьким рівнем між 21-м і 28-м днем), і стан швидко поліпшувався, як правило, протягом 1-2 тижнів. Чи не спостерігалося жодних ознак кумулятивної мієлосупресії. Наявність тромбоцитопенії збільшує ризик кровотечі, а наявність нейтропенії або лейкопенії збільшує ризик розвитку інфекції.

У дослідженнях в першому циклі лікування у жінок спостерігалася дещо вища частота розвитку IV ступеня нейтропенії і тромбоцитопенії, ніж у чоловіків.

Антинеопластичні засоби, особливо алкілувальні з'єднання, асоціюються з ризиком виникнення МДС (МДС) і вторинного малігнізування, включаючи лейкемію. Дуже рідко повідомлялося про випадки розвитку МДС і вторинної малігнізації, включаючи мієлоїдній на лейкемію у пацієнтів, які отримували терапію препаратом. Дуже рідко виникала тривала панцитопенія, яка може привести до апластичної анемії. Дуже рідко повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу і синдром Стівенса-Джонсона і про випадки пневмонітів, включаючи інтерстиціальний пневмоніт. Повідомлялося про випадки гепатотоксичності, включаючи підвищення рівня ферментів, гіпербілірубінемія, холестаз і гепатит.

Застосування в період вагітності та годування груддю

вагітність

Темозоломід не слід приймати вагітним жінкам. Якщо необхідне застосування препарату в період вагітності, пацієнтку слід проінформувати про ризик для плоду.

Жінкам репродуктивного віку необхідно застосовувати контрацептивні засоби під час лікування.

Період годування грудьми

Невідомо, чи проникає темозоломід в грудне молоко, тому годування груддю під час лікування слід припинити.

Діти

Клінічний досвід застосування темозоломіду дітям до 3 років з мультиформною гліобластомою відсутня. Досвід лікування дітей від 3 років, хворих гліоми, обмежений.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами може бути порушена при прийомі темозоломіду в зв'язку з можливим розвитком стомлюваності та сонливості.

Спільне застосування препарату з ранітидином або разом з їжею не призводить до клінічно значущих змін всмоктування препарату.

Спільний прийом дексаметазону, прохлорперазину, фенітоїну, карбамазепіну, ондансетрону, антагоністів Н ₂ рецепторів гістаміну або фенобарбіталу не змінює кліренс темозоломіду. Спільний прийом вальпроєвої кислоти викликав слабо виражене, але статистично значуще зниження кліренсу темозоломіду.

Застосування темозоломідуз іншими речовинами, які пригнічують кістковий мозок, збільшує ймовірність розвитку мієлосупресії.

Для дозування 20 мг зберігати при температурі не вище 25 °C.

Для дозування 100 мг, 180 мг і 250 мг зберігати при температурі не вище 30ºC.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 2 роки.