Флуконаз

склад:

Капсули 1 капс.

• флуконазол 50 мг, 150 мг
• допоміжні речовини: лактоза моногідрат; крохмаль прежелатинізований; діоксид кремнію колоїдний безводний; магнію стеарат; натріюлаурилсульфат
• склад оболонки капсули для 50 мг: титану діоксид Е-171; барвник «Сансет» жовтий Е-110; желатин
• склад оболонки капсули для 150 мг: титану діоксид Е-171; барвник «Сансет» жовтий T-110; барвник «Понсо-4R» Е-124; желатин

в блістері 7 (50 мг) або 1 (150 мг) шт .; в пачці картонній 1 блістер.

Протигрибковий засіб, має високоспецифічний дією, пригнічуючи активність ферментів грибів, залежних від цитохрому Р450. Блокує перетворення ланостерола клітин грибів в мембранний ліпід - ергостерол; збільшує проникність клітинної мембрани, порушує її зростання і реплікацію.

Флуконазол, будучи Високовибірково для Р450 грибів, практично не пригнічує ці ферменти в організмі людини (в порівнянні з ітраконазолом, клотримазолом, еконазолом і кетоконазолом меншою мірою пригнічує залежні від цитохрому Р450 окислювальні процеси в мікросомах печінки людини). Не володіє антіадрогенной активністю.

Активний при опортуністичних мікозах, у т.ч. викликаних Candida spp. (Включаючи генералізовані форми кандидозу на тлі імунодепресії), Cryptococcus neoformans і Coccidioides immitis (включаючи внутрішньочерепні інфекції), Microsporum spp. і Trichophyton spp .; при ендемічних мікозах, викликаних Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum (в т.ч. при імунодепресії).

Фармакодинаміка

Протигрибковий засіб, має високоспецифічний дією, пригнічуючи активність ферментів грибів, залежних від цитохрому Р450. Блокує перетворення ланостерола клітин грибів в мембранний ліпід - ергостерол; збільшує проникність клітинної мембрани, порушує її зростання і реплікацію.

Флуконазол, будучи Високовибірково для Р450 грибів, практично не пригнічує ці ферменти в організмі людини (в порівнянні з ітраконазолом, клотримазолом, еконазолом і кетоконазолом меншою мірою пригнічує залежні від цитохрому Р450 окислювальні процеси в мікросомах печінки людини). Не володіє антіадрогенной активністю.

Активний при опортуністичних мікозах, у т.ч. викликаних Candida spp. (Включаючи генералізовані форми кандидозу на тлі імунодепресії), Cryptococcus neoformans і Coccidioides immitis (включаючи внутрішньочерепні інфекції), Microsporum spp. і Trichophyton spp .; при ендемічних мікозах, викликаних Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum (в т.ч. при імунодепресії).

Фармакокінетика

Після прийому внутрішньо флуконазол добре всмоктується, прийом їжі не впливає на швидкість всмоктування флуконазолу, йогобіодоступність - 90%.

Час досягнення максимальної концентрації після прийому всередину натщесерце 150 мг препарату - 0,5-1,5 год, Cmax складає 90% від концентрації в плазмі при в / в введенні в дозі 2,5-3,5 мг/л. T1 / 2 флуконазолу становить 30 год. Зв'язок з білками плазми - 11-12%. Концентрація в плазмі перебуває в прямій залежності від дози. 90% рівень рівноважної концентрації досягається до 4-5-го дня лікування препаратом (при прийомі 1 раз на добу).

Введення ударної дози (у перший день), в 2 рази перевищує звичайну добову, дозволяє досягти рівня концентрації, відповідного 90% рівноважної концентрації, до другого дня.

Флуконазол добре проникає в усі біологічні рідини організму. Концентрація активної речовини в грудному молоці, суглобовій рідині, слині, мокротинні та перитонеальній рідині аналогічні його рівням у плазмі. Постійні значення в вагінальному секреті досягаються через 8 годин після прийому всередину і утримуються на цьому рівні не менше 24 год. Флуконазол добре проникає в спинномозкову рідину (СМР) - при грибковому менінгіті концентрація в спинномозковій рідині становить близько 85% від його рівня в плазмі. В потовій рідині, епідермісі та роговомушарі (селективне накопичення) досягаються концентрації, що перевищують сироваткові. Після прийому всередину 150 мг на 7-й день концентрація в роговому шарі шкіри - 23,4 мкг / г, а через 1 тиждень після прийому другої дози - 7,1 мкг / г; концентрація в нігтях після 4 міс застосування в дозі 150 мг 1 раз на тиждень - 4,05 мкг / г в здорових і 1,8 мкг / г в уражених нігтях. Обсяг розподілу наближається до загального вмісту води в організмі.

Є інгібітором ізоферменту CYP2C9 в печінці. Виводиться переважно нирками (80% - в незміненому вигляді, 11% - у вигляді метаболітів). Кліренс флуконазолу пропорційний кліренсу креатиніну. Метаболітів флуконазолу в периферичної крові не виявлено.

Фармакокінетика флуконазолу суттєво залежить від функціонального стану нирок, при цьому існує зворотна залежність між періодом напіввиведення та кліренсом креатиніну. Після гемодіалізу протягом 3 год концентрація флуконазолу в плазмі знижується на 50%.

Використання під час вагітності

Застосування препарату у вагітних недоцільно, за винятком важких або загрожують життю форм грибкових інфекцій, коли потенційна користь від застосування флуконазолу для матері значно перевищує ризик для плоду.

Оскільки концентрація флуконазолу в грудному молоці та в плазмі однакова, застосовувати препарат в період лактації протипоказано.

• криптококоз, включаючи криптококовий менінгіт та інші локалізації даної інфекції (в т.ч. легені, шкіра), як у хворих з нормальним імунним відповіддю, так і у хворих з різними формами імуносупресії (в т. ч. у хворих на СНІД, при трансплантації органів ); препарат може використовуватися для профілактики криптококової інфекції у хворих на СНІД;
• генералізований кандидоз, включаючи кандидемію, дисемінований кандидоз та інші форми інвазивних кандидозних інфекцій (інфекції очеревини, ендокарда, очей, дихальних та сечових шляхів). Лікування може проводитися у хворих зі злоякісними новоутвореннями, хворих, які перебувають у відділенні інтенсивної терапії, хворих, що проходять курс цитостатичної або імуносупресивної терапії, а також при наявності інших факторів, що сприяють розвитку кандидозу;
• кандидоз слизових оболонок, у т.ч. порожнини рота і глотки (включаючи атрофічний кандидоз порожнини рота, пов'язаний з носінням зубних протезів), стравоходу, неінвазивні бронхолегеневі кандидози, кандидурія, кандидози шкіри; профілактика рецидиву орофарингеального кандидозу у хворих на СНІД;
• генітальний кандидоз: вагінальний кандидоз (гострий та хронічний рецидивуючий), профілактичне застосування з метою зменшення частоти рецидивів вагінального кандидозу (3 і більше рецидивів на рік); кандидозний баланіт;
• профілактика грибкових інфекцій у хворих із злоякісними новоутвореннями, які схильні до таких інфекцій внаслідок хіміотерапії цитостатиками або променевої терапії;
• мікози шкіри, включаючи мікози стоп, тіла, пахової ділянки, висівкоподібний (різнокольоровий) лишай, оніхомікоз; кандидоз шкіри;
• глибокі ендемічні мікози, включаючи кокцидіоїдомікоз, паракокцидіомікоз, споротрихоз і гістоплазмоз у хворих з нормальним імунітетом.

• гіперчутливість до препарату (в т.ч. до інших азольних протигрибкових ЛЗ в анамнезі);
• одночасний прийом терфенадину (на тлі постійного прийому препарату у дозі 400 мг/добу і більше) або астемізолу, а також інших препаратів, які подовжують інтервал QT;
• дитячий вік до 4 років.

З обережністю: печінкова і / або ниркова недостатність, поява висипу на тлі застосування флуконазолу у пацієнтів з поверхневою грибковою інфекцією і інвазивними / системними грибковими інфекціями, одночасний прийом терфенадину і флуконазолу в дозі менше 400 мг/добу, одночасний прийом потенційно гепатотоксичних ЛЗ, алкоголізм, потенційно проаритмогенну стану у пацієнтів з множинними факторами ризику (органічні захворювання серця, порушення електролітного балансу, одночасний прийом ЛЗ, що викликають аритмії), вагітність.

З боку травної системи: зниження апетиту, зміни смаку, біль у животі, блювота, нудота, діарея, метеоризм, рідко - порушення функції печінки (жовтяниця, гепатит, гепатонекроз, гіпербілірубінемія, підвищення активності аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, підвищення активності лужної фосфатази, гепатоцелюлярний некроз ), в т.ч. важке.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, надмірна втомлюваність, рідко - судоми.

З боку органів кровотворення: рідко - лейкопенія, тромбоцитопенія (кровотечі, петехії), нейтропенія, агранулоцитоз.

Алергічні реакції: шкірний висип, рідко - мультиформна еритема (в т.ч. синдром Стівенса-Джонсона), токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), анафілактоїдні реакції (в т.ч. ангіоневротичнийнабряк, набряк обличчя, кропив'янка, свербіж шкіри) .

З боку серцево-судинної системи: збільшення тривалості інтервалу QT, мерехтіння / тріпотіння шлуночків.

Інші: рідко - порушення функції нирок, алопеція, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, гіпокаліємія.

Всередину, в / в крапельно (зі швидкістю не більше 20 мг/хв). Дорослим, при криптококових інфекціях, кандидемії, дисемінованому кандидозі, ін. Інвазивних кандидозних інфекціях в 1 день призначають 400 мг, потім - по 200-400 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування залежить від клінічної та мікологічної реакції (при криптококових менінгітах становить мінімум 6-8 тижнів). Для профілактики криптококового менінгіту у хворих на СНІД терапію в дозі 200 мг/добу можна продовжувати тривалий час.

При орофарингеальному кандидозі - 50-100 мг 1 раз на добу протягом 7-10 днів, у хворих з иммунодепрессией - 14 днів і більше. Для профілактики рецидивів орофарингеального кандидозу у хворих на СНІД після завершення повного курсу первинної терапії - по 150 мг 1 раз на тиждень.

При атрофічному пероральному кандидозі, пов'язаному з носінням зубних протезів, - 50 мг 1 раз на добу протягом 14 днів у поєднанні з місцевими антисептичними ЛЗ для обробки протеза.

При ін. Кандидозах слизових оболонок (за винятком генітального кандидозу) - 50-100 мг/добу, тривалість лікування - 14-30 днів.

При вагінальному кандидозі - 150 мг одноразово, усередину. Для зниження частоти рецидивів використовують 1 раз на місяць по 150 мг протягом 4-12 міс, іноді може знадобитися більш часте застосування.

При баланіті, спричиненому Candida, - 150 мг/добу одноразово. Для профілактики кандидозу рекомендована доза - 50-400 мг/добу, залежно від ступеня ризику розвитку грибкової інфекції.

При наявності високого ризику генералізованої інфекції, наприклад у хворих з очікуваною, вираженою або довготривалою нейтропенією, рекомендована доза - 400 мг/добу. Флуконазол призначають за кілька днів до очікуваного появи нейтропенії; після підвищення числа нейтрофілів понад 1 тис. / мкл лікування продовжують ще протягом 7 діб.

При ураженнях шкіри, включаючи мікози стоп, шкіри пахової області, і кандидозах - 150 мг 1 раз на тиждень або 50 мг 1 раз на добу, тривалість лікування - 2-4 тижні (до 6 тижнів при мікозах стоп). При лишаї - 300 мг 1 раз на тиждень протягом 2 тижнів, деяким хворим потрібна третя доза 300 мг на тиждень, в той час як в частині випадків виявляється достатнім одноразовий прийом 300-400 мг; альтернативної схемою лікування є застосування по 50 мг 1 раз на день протягом 2-4 тижнів.

При оніхомікозі - 150 мг 1 раз на тиждень; лікування триває до зміни інфікованого нігтя. Для повторного росту нігтів на пальцях рук і стоп у нормі потрібно 3-6 місяців і 6-12 міс відповідно.

При глибоких ендемічних мікозах - 200-400 мг/добу протягом до 2 років. Тривалість терапії визначають індивідуально; вона може становити 11-24 міс при кокцидіоїдомікозі, 2-17 міс - при паракокцидіоїдомікозі, 1-16 міс - при споротрихозі та 3-17 міс - при гистоплазмозе. У дітей, як і при подібних інфекціях у дорослих, тривалість лікування залежить від клінічного і мікологічного ефекту. У дітей препарат не слід застосовувати в добовій дозі, яка б перевищувала таку у дорослих. Препарат застосовують щодня 1 раз на добу (використовують спеціальні лікарські форми для дітей). Дітям при кандидозі стравоходу призначають 3 мг/кг / добу одноразово протягом не менше 3 тижнів і протягом 2 тижнів після регресії симптомів; при кандидозі слизових оболонок - 3 мг/кг / добу одноразово протягом не менше 3 тижнів; при лікуванні генералізованого кандидозу і криптококової інфекції (в т.ч. менінгіту) - 6-12 мг/кг / добу протягом 10-12 тижнів (до лабораторного підтвердження відсутності збудників в лікворі).

Для профілактики грибкових інфекцій у дітей зі зниженим імунітетом, у яких ризик розвитку інфекції пов'язаний з нейтропенією, що розвивається внаслідок цитотоксичної хіміотерапії або променевої терапії, - 3-12 мг/кг / добу залежно від вираженості та тривалості індукованої нейтропенії.

Для новонароджених дітей інтервал між введеннями препарату - 72 год, дітям у віці 2-4 тижнів ту ж дозу вводять з інтервалом 48 год. У дітей з порушеннями функції нирок добову дозу препарату слід зменшити (у тій же пропорційній залежності, що і у дорослих) відповідно до ступеня вираженості ниркової недостатності.

У хворих похилого віку при відсутності порушень функції нирок слід дотримуватися звичайного режиму дозування препарату.

Хворим з нирковою недостатністю (КК менше 50 мл/хв) режим дозування слід скорегувати, як зазначено нижче.

При хронічній нирковій недостатності спочатку вводиться "ударна" доза 50-400 мг; при КК понад 50 мл/хв призначають звичайну добову дозу, при КК 11-50 мл/хв - 50% рекомендованої дози або звичайну дозу 1 раз на 2 дні; хворим, які знаходяться на гемодіалізі, - 1 дозу після кожного діалізу.

При застосуванні флуконазолу з варфарином збільшується ПВ (в середньому на 12%). У зв'язку з цим рекомендується ретельно стежити за показниками ПВ у хворих, які отримують препарат у поєднанні з кумариновими антикоагулянтами.

Флуконазол збільшує період напіввиведення з плазми пероральних гіпоглікемічних засобів - похідних сульфонілсечовини (хлорпропамід, глібенкламід, гліпізид, толбутамід) у здорових людей. Спільне застосування Флуконазолу і пероральних гіпоглікемічних засобів у хворих на діабет допускається, однак лікар повинен мати на увазі можливість розвитку гіпоглікемії.

Одночасне застосування Флуконазолу і фенітоїну може призвести до зростання концентрації фенітоїну в плазмі до клінічно значущого ступеня. Тому при необхідності спільного застосування цих препаратів потрібно проводити моніторинг концентрації фенітоїну з корекцією його дози з метою підтримки рівня препарату в межах терапевтичного інтервалу.

Комбінація з рифампіцином призводить до зниження AUC на 25% і вкорочення періоду напіввиведення флуконазолу з плазми на 20%. Тому хворим, які отримують одночасно рифампіцин, дозу Флуконазолу доцільно збільшити.

Рекомендується здійснювати контроль концентрації циклоспорину в крові у пацієнтів, які отримують Флуконазол, тому що застосування флуконазолу і циклоспорину у хворих з пересадженою ниркою (прийом Флуконазолу в дозі 200 мг/добу) призводить до повільного збільшення концентрації циклоспорину в плазмі.

Хворі, які отримують високі дози теофіліну або у яких є ймовірність розвитку теофілінової інтоксикації, повинні перебувати під наглядом з метою раннього виявлення симптомів передозування теофіліну, тому що прийом флуконазолу призводить до зниження середньої швидкості кліренсу теофіліну з плазми.

При одночасному застосуванні флуконазолу з терфенадином і цизапридом описані випадки небажаних реакцій з боку серця, включаючи пароксизми шлуночкової тахікардії (torsades de points).

Одночасне застосування флуконазолу і гідрохлортіазиду може призвести до зростання концентрації флуконазолу в плазмі на 40%.

Є повідомлення про взаємодію флуконазолу і рифабутину, що супроводжувався підвищенням сироваткових рівнів останнього. При одночасному застосуванні Флуконазолу та рифабутину описані випадки увеїту. Необхідно ретельно спостерігати за хворими, які одночасно отримують рифабутин та флуконазол.

У хворих, які отримують комбінацію флуконазолу і зидовудину, спостерігається збільшення концентрації зидовудину, яке викликане зниженням перетворення останнього в його головний метаболіт, тому слід очікувати збільшення побічних ефектів зидовудину.

Підвищує концентрацію мідазоламу, в зв'язку з чим підвищується ризик розвитку психомоторних ефектів (найбільш виражено при застосуванні флуконазолу всередину, ніж в / в).

Підвищує концентрацію такролімусу, в зв'язку з чим зростає ризик нефротоксичної дії.

Лікування необхідно продовжувати до появи клініко-гематологічної ремісії. Передчасне припинення лікування призводить до рецидивів.

В ході лікування необхідно контролювати показники крові, функцію нирок і печінки. При виникненні порушень функцій нирок і печінки слід припинити прийом препарату.

У рідкісних випадках застосування флуконазолу супроводжувалось токсичними змінами печінки, в т.ч. з летальним результатом, головним чином у хворих з серйозними супутніми захворюваннями. У разі гепатотоксичних ефектів, пов'язаних з флуконазолом, не відзначено явної залежності їх від загальної добової дози, тривалості терапії, статі та віку хворого. Гепатотоксична дія флуконазолу зазвичай було оборотним; ознаки його зникали після припинення терапії. При появі клінічних ознак ураження печінки, які можуть бути пов'язані з флуконазолом, препарат слід відмінити.

Хворі СНІД більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох препаратів. У тих випадках, коли у хворих з поверхневою грибковою інфекцією розвивається висипка і вона розцінюється як визначено пов'язана з флуконазолом, препарат слід відмінити. При появі висипу у хворих з інвазивними / системними грибковими інфекціями, їх слід ретельно спостерігати та скасувати флуконазол при появі бульозних змін або многоформной еритеми.

Необхідно дотримуватися обережності при одночасному прийомі флуконазолу з цизапридом, рифабутином або іншими препаратами, які метаболізуються системою цитохрому Р 450.

У сухому, захищеному від світла місці, при температурі 15-25 °C.

Термін придатності - 24 міс.