Філап

Склад

діюча речовина: sildenafilum;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить силденафілу цитрат, що еквівалентно силденафілу 50 мг або 100 мг

целюлоза мікрокристалічна кальцію гідрофосфат безводний натрію кроскармелоза; магнію стеарат плівкове покриття: опадрай червоний 06В 55000: (гіпромелоза, понсо 4R (Е124), макрогол 400, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е172), індиго (Е 132)).

Форма випуску

Пігулки покриті оболонкою.
За 50 мг по 1 або по 4 таблетки, вкриті оболонкою, в блістерній упаковці, по 1 блістеру в картонній коробці

по 100 мг по 1 таблетці, в блістерній упаковці, по 1 блістеру в картонній коробці.

Фармакодинаміка

Силденафіл - пероральний препарат для лікування еректильної дисфункції. При наявності сексуальної стимуляції препарат відновлює ослаблену еректильну функцію за рахунок посилення припливу крові до пеніса.

Фізіологічний механізм, який відповідає за ерекцію пеніса, включаючи вивільнення оксиду азоту (NO) у кавернозному тілі при сексуальній стимуляції. Після цього оксид азоту активує фермент гуанілатциклазу, спричиняючи підвищення рівня циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), що призводить до розслаблення гладкої мускулатури в кавернозному тілі та забезпечує приплив крові.

Силденафіл - могутній і селективний інгібітор специфічної для цГМФ фосфодіестерази типу 5 (ФДЕ-5) в кавернозному тілі, де ФДЕ5 відповідає за розщеплення цГМФ. Силденафіл впливає на ерекцію через периферичні механізми дії. Силденафіл не чинить прямого релаксирующего впливу на ізольоване людське кавернозне тіло, але потужно підсилює релаксуючий ефект NO на цю тканину. Якщо при активованому метаболічному шляху NO / цГМФ відбувається сексуальна стимуляція, гальмування фосфодіестерази-5 силденафілом спричиняє підвищення рівня цГМФ у кавернозному тілі. Таким чином, сексуальна стимуляція необхідна, щоб отримати очікуваний позитивний фармакологічний ефект силденафілу.

Дослідження in vitro показали, що силденафіл є селективним по ФДЕ5, яка бере участь в процесі ерекції. Він більш потужно впливає на ФДЕ5, ніж на інші відомі фосфодіестерази. Селективність його в 10 разів вище, ніж по ФДЕ6, яка бере участь в метаболічному шляху фотоперетворення в сітківці. При застосуванні в максимальній рекомендованій дозі селективність силденафілу в 80 разів вище, ніж по ФДЕ1, і більш ніж в 700 разів вище, ніж по ФДЕ 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 і 11. Зокрема, силденафіл має велику ніж в 4000 разів селективність для ФДЕ5, ніж для ФДЕЗ, ізоформи цАМФ-специфічної фосфодіестерази, задіяної в контролі скоротливості серцевого м'яза.

Опубліковані дані по двом клінічних досліджень, метою яких була оцінка тимчасового вікна після прийому препарату, протягом якого силденафіл здатний викликати ерекцію у відповідь на сексуальну стимуляцію. Під час дослідження плетизмографии пеніса (RigiScan) за участю пацієнтів в стані натще медіана часу до появи ефекту у тих, хто досягав ерекції з 60% ригідністю (достатньої для статевого акту), становила 25 хвилин (діапазон від 12 до 37 хвилин) для силденафілу. В окремому дослідженні RigiScan силденафіл зберігав здатність викликати ерекцію у відповідь на сексуальну стимуляцію через 4-5 годин після прийому препарату.

Силденафіл призводить до легкого і минущого зниження артеріального тиску, в більшості випадків не супроводжується клінічними проявами. Середнє максимальне зниження систолічного артеріального тиску в положенні лежачи після прийому всередину 100 мг силденафілу склав 8,4 мм рт. ст. Відповідну зміну діастолічного артеріального тиску в положенні лежачи дорівнює 5,5 мм рт. ст. Таке зниження артеріального тиску пояснюється судинорозширювальний ефект силденафілу, ймовірно, за рахунок зростання рівня цГМФ у гладкій мускулатурі судин. Одноразовий прийом всередину силденафілу в дозі до 100 мг не призводило до клінічно значущих змін на ЕКГ у здорових добровольців.

Згідно з опублікованими даними дослідження гемодинамического ефекту разового прийому 100 мг силденафілу у 14 пацієнтів з тяжкою ішемічною хворобою серця (ІХС) (> 70% стенозу принаймні однієї коронарної артерії), середній систолічний та діастолічний артеріальний тиск у спокої знижувався на 7% і 6% відповідно в порівнянні з вихідним значенням. Середнє зниження легеневого систолічного артеріального тиску склало 9%. Силденафіл не впливав на серцевий викид і не погіршував кровотік через стенозованих коронарні артерії.

Опубліковані результати подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження зі стресових навантажень за участю 144 пацієнтів з еректильною дисфункцією і хронічною стабільною стенокардією, які беруть на регулярній основі антиангінальні препарати (за винятком нітратів), свідчать про відсутність істотних відмінностей у часі до появи обмежує стенокардії при лікуванні силденафілом по порівняно з плацебо.

Фармакокінетика

всмоктування

Силденафіл швидко всмоктується. Максимальна зафіксована в плазмі крові досягається протягом проміжку часу від 30 до 120 хвилин (медіана - 60 хвилин) після прийому в стабільному стані. Середня абсолютна пероральна біодоступність становить 41% (діапазон від 25 до 63%). Після прийому AUC і Cmax силденафілу ростуть пропорційно дозі в межах рекомендованого діапазону дозування (25 - 100 мг).

Якщо силденафіл приймають разом з їжею, швидкість всмоктування зменшується із середньою затримкою Tmax, що дорівнює 60 хвилинам, і середнім зменшенням Cmax на 29%.

розподіл

Середній обсяг розподілу в стаціонарному стані (Vd) для силденафілу становить 105 л, що вказує на проникнення в тканини. Середня максимальна загальна плазмова концентрація силденафілу після одноразового прийому 100 мг становить приблизно 440 нг / мл (КВ 40%). Оскільки силденафіл (а також його основний циркулюючий N-дісметілметаболіт) на 96% зв'язується з білками плазми, це призводить середню максимальну плазмову концентрацію силденафілу 18 нг / мл (38 нмоль). Зв'язування з білками не залежить від загальної концентрації препарату.

У здорових добровольців, які приймали силденафіл (разова доза 100 мг), через 90 хвилин після прийому в еякуляті знаходилося менше 0,0002% (у середньому 188 нг) дози.

Метаболізм і виведення

Кліренс силденафілу здійснюється переважно за участю печінкових мікросомальних ізоферментів CYРЗА4 (основний шлях) та 2С9 (мінімальний шлях). Основний циркулюючий метаболіт утворюється шляхом N-деметилювання силденафілу. Цей метаболіт має профіль селективності по фосфодіестерази, подібний силденафілу, а також активність in vitro по ФДЕ5 приблизно 50% від активності вихідної речовини. Плазмова концентрація цього метаболіту становить приблизно 40% від зафіксованої концентрації силденафілу.

N-дісметілметаболіт далі метаболізується, його кінцевий період напіввиведення приблизно дорівнює 4 годинам.

Загальний кліренс силденафілу становить 41 л / год, термінальний період напіввиведення - 3-5 годин. Після прийому або внутрішньовенного застосування силденафіл виводиться у вигляді метаболітів переважно з калом (близько 80% прийнятої дози) і меншою мірою з сечею (13% прийнятої дози).

Лікування чоловіків з еректильною дисфункцією, проявляється нездатністю досягати чи зберігати ерекцію статевого члена, достатню для успішного статевого акту.

Для ефективності Філапа необхідна сексуальна стимуляція.

Гіперчутливість до силденафілу або до будь-якого з допоміжних речовин препарату.
На основі відомого впливу препарату на метаболічний шлях оксиду азоту / циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) доведено, що силденафіл потенціює гіпотензивну дію нітратів, тому його одночасний прийом з донаторамі оксиду азоту (такими як амилнитрит) або нітратами в будь-якій формі протипоказаний.
Засоби для лікування еректильної дисфункції, включаючи силденафіл, не слід застосовувати чоловікам, для яких сексуальна активність є небажаною (наприклад пацієнтам з тяжкими серцево-судинними захворюваннями, такими як нестабільна стенокардія або тяжка серцева недостатність).
Силденафілу цитрат протипоказаний пацієнтам, які втратили зір на одне око внаслідок неартеріітноі передньої ішемічної офтальмонейропатіі (НПІОН), незалежно від того, були такі епізоди пов'язані з попереднім застосуванням інгібіторів фосфодіестерази-5 чи ні.
Безпека силденафілу не вивчалась у нижчезазначених підгрупах пацієнтів, тому його застосування протипоказано: при тяжкому порушенні функції печінки, артеріальної гіпотензії (артеріальний тиск <90/50 мм рт. Ст.), Нещодавно перенесених інфарктах міокарду і відомих спадкових дегенеративних захворюваннях сітківки, таких як пігментний ретиніт (менша частина таких пацієнтів мають генетичний дефект фосфодіестерази сітківки).

Таблетки Філап призначені для перорального застосування.

застосування дорослими

Рекомендована доза становить 50 мг, яку приймають в разі потреби приблизно за одну годину до статевих зносин. На підставі ефективності та переносимості дозу можна збільшити до 100 мг або зменшити до 25 мг. Максимальна рекомендована доза становить 100 мг. Максимальна рекомендована частота прийому - один раз на добу. Якщо силденафілу цитрат приймають разом з їжею, початок дії може бути відстроченим у порівнянні з прийомом натщесерце.

Застосування літніми чоловіками

При застосуванні літніми чоловіками корекція дози не потрібна.

Пацієнти з порушенням функції нирок

У пацієнтів з легкою і помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну від 30 до 80 мл/хв) режим дозування не змінюється.

Оскільки кліренс силденафілу у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) знижений, рекомендована доза 25 мг. На підставі ефективності та переносимості дозу можна збільшити до 50 мг і 100 мг.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Оскільки кліренс силденафілу у пацієнтів з порушенням функції печінки (наприклад цироз) знижений, рекомендована доза 25 мг. На підставі ефективності та переносимості дозу можна збільшити до 50 мг і 100 мг.

В ході досліджень за участю добровольців із застосуванням разової дози до 800 мг небажані реакції були подібні до тих, які спостерігалися при застосуванні низьких доз, але їх частота і тяжкість зростали. Прийом 200 мг приводив до збільшення ефективності, при цьому частота небажаних реакцій (головний біль, гіперемія, запаморочення, диспепсія, застій в носовій порожнині, зміни зору) підвищувалася.

У випадках передозування, якщо необхідно, слід застосовувати симптоматичну терапію. Оскільки силденафіл значною мірою зв'язується з білками плазми та не виводиться з сечею, немає підстав очікувати, що нирковий діаліз прискорювати кліренс.

ящімі, легкими та помірними. Під час досліджень частота і тяжкість зростали при збільшенні дози. Природа побічних ефектів у ході досліджень з варіабельною дозою, більше відображає рекомендований режим дозування, була подібною до такої в ході досліджень фіксованою дозою. Найбільш частими побічними ефектами були головний біль і припливи.

Профіль безпеки силденафілу вивчався для 8691 пацієнта, який одержував рекомендований режим дозування в рамках 67 плацебо-контрольованих клінічних досліджень, результати яких опубліковані. Згідно з опублікованими даними клінічних досліджень, найбільш частими небажаними реакціями у пацієнтів, які лікувалися силденафілом, були головний біль, гіперемія, диспепсія, розлади зору, застій в носовій порожнині, запаморочення і порушення сприйняття кольору.

Дані по небажаних явищ під час постмаркетингового спостереження зібрано за період понад 9 років. Оскільки не про всі небажані реакції було повідомлено власнику реєстраційного свідоцтва і включені в базу даних з безпеки, частоту цих реакцій не можна достовірно визначити.

Далі наведені всі важливі з медичної точки зору небажані реакції, про які повідомлялося в ході клінічних досліджень з частотою, що перевищує частоту в групі плацебо, за класами систем органів та частотою.

Дуже часто (≥ 1/10)

З боку нервової системи: головний біль.

З боку серцево-судинної системи: вазодилатація (припливи).

Часто (≥ 1/100 <1/10)

З боку нервової системи: запаморочення.

З боку органу зору: затуманення зору, підвищена чутливість до світла, хроматопсія (помірного ступеня, тразіторна, головним чином - кольоровий зір).

З боку серцево-судинної системи: пальпітація (відчуття серцебиття), гіперемія.

З боку дихальної системи: застій в носовій порожнині.

Шлунково-кишковий тракт: диспепсія.

Рідкісні (≥ 1 / 1000-1 / 100)

З боку нервової системи: сонливість, гіпестезія.

З боку органу зору: захворювання кон'юнктиви, порушення з боку очей, розлади сльозотеча, інші очні захворювання.

З боку органів слуху: вертиго, шум у вухах.

З боку серця: миготіння, тахікардія, непритомність.

Шлунково-кишковий тракт: нудота, блювання, сухість у роті.

З боку шкіри, підшкірної клітковини та м'яких тканин: висипи на шкірі.

З боку кістково-м'язової системи: міалгія.

Загальні порушення: біль у грудях, стомлюваність.

Розлади, виявлені в результаті обстеження: підвищена частота серцевих скорочень.

Рідкісні (≥ 1/10 000-1 / 1000)

З боку імунної системи реакції гіперчутливості, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.

З боку нервової системи порушення мозкового кровообігу, втрата свідомості.

З боку органів слуху: глухота *.

З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, інфаркт міокарда, фібриляція передсердь.

З боку дихальної системи: носова кровотеча.

Про раптове погіршення або втрату слуху повідомлялося у невеликій кількості випадків під час постмаркетингового спостереження і клінічних досліджень при застосуванні інгібіторів фосфодіестерази-5, включаючи силденафіл.

Крім того, частоту важливих з медичної точки зору небажаних реакцій, повідомлення про які надходили під час постмаркетингового спостереження, позначено як невідому.

З боку нервової системи: транзиторні ішемічні атаки, судоми, рецидиви судом.

З боку органу зору: неартеріітна передня ішемічна офтальмонейропатія (НПІОН), оклюзія артерій сітківки, дефекти поля зору.

З боку серця: шлуночкова аритмія, нестабільна стенокардія, раптова серцева смерть.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: пріапізм, тривала ерекція.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Препарат призначений для застосування лише чоловікам після 18 років.

Діти

Препарат призначений для застосування лише чоловікам після 18 років.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Про дослідження впливу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не повідомлялось. Оскільки під час клінічних досліджень спостерігалися запаморочення та зміни зору, пацієнти повинні дізнатися, як вони реагують на силденафілу цитрат до того, як керувати автотранспортом або працювати зі складними механізмами.

Вплив інших лікарських засобів на силденафіл.

Дослідження in vitro. Метаболізм силденафілу відбувається переважно за участю цитохрому Р450 (CYP) ізоформ 3A4 (основний шлях) та 2С9 (мінімальний шлях). Таким чином, інгібітори цих ізоферментів можуть зменшувати кліренс силденафілу.

Дослідження in vivo. Популяційний фармакокінетичний аналіз даних клінічних досліджень показав зменшення кліренсу силденафілу при одночасному застосуванні з інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, еритроміцин, циметидин). Хоча збільшення частоти небажаних явищ у таких пацієнтів не спостерігалося, при одночасному призначенні силденафілу з інгібіторами CYP3A4 рекомендується початкова доза 25 мг.

Одночасний прийом інгібітору ВІЛ-протеази ритонавіру, що є високопотужним інгібітором Р450, в стабільному стані (500 мг 2 рази на добу) з силденафілом (разова доза - 100 мг) приводив до зростання на 300% (в 4 рази) максимальної концентрації (Cmax) силденафілу і на 1000% (в 11 разів) - плазмової площі під кривою «концентрація-час» (AUC) силденафілу. Через 24 години плазмова концентрація силденафілу залишалася приблизно 200 нг / мл в порівнянні з 5 нг / мг при застосуванні тільки силденафілу. Це узгоджується з вираженим впливом ритонавіру на широкий спектр субстратів Р450. Силденафіл не впливав на фармакокінетику ритонавіру. На основі цих повідомлень про фармакокінетичні результати одночасне введення силденафілу з ритонавіром не рекомендується, і в жодному разі ні за яких умов максимальна доза силденафілу не повинна перевищувати 25 мг протягом 48 годин.

Одночасний прийом інгібітору ВІЛ-протеази саквінавіру, інгібітора CYP3A4, в стаціонарному стані (1200 мг 3 рази на добу) з силденафілом (разова доза 100 мг) приводив до зростання на 140% Cmax силденафілу і зростання на 210% AUC силденафілу. Силденафіл не впливав на фармакокінетику саквінавіру.

Можна очікувати, що такі потужні інгібітори CYP3A4, як кетоконазол та ітраконазол, будуть мати більш виражений ефект. При одноразовому прийомі дози 100 мг силденафілу з еритроміцином, специфічним інгібітором CYP3A4, в стаціонарному стані (500 мг 2 рази на добу протягом 5 днів) спостерігалося зростання системної експозиції силденафілу (AUC) на 182%. У здорових чоловіків-добровольців не помічено ознак впливу азитроміцину (500 мг 1 раз на добу протягом 3 днів) на AUC, Cmax, Tmax, константу швидкості виведення або відповідний період напіввиведення силденафілу або його основних циркулюючих метаболітів. Циметидин (800 мг), інгібітор цитохрому Р450 та неспецифічний інгібітор CYP3A4, при одночасному застосуванні здоровими добровольцями з силденафілом (50 мг) приводив до зростання плазмової концентрації силденафілу на 56%.

Грейпфрутовий сік є слабким інгібітором метаболізму в стінці кишечника CYP3A4 і може помірно підвищувати плазмовий рівень силденафілу.

Одноразовий прийом антациду (магнію гідроксид / алюмінію гідроксид) не впливав на біодоступність силденафілу.

Хоча і немає повідомлень про специфічні дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами, популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що на фармакокінетику силденафілу не впливає одночасний прийом лікарських засобів, що відносяться до груп інгібіторів CYP2C9 (толбутамід, варфарин, фенітоїн), інгібіторів CYP2D6 (селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну , трициклічні антидепресанти), тіазидних та споріднених діуретиків, петльових і калійзберігаючих діуретиків, інгібіторів АПФ, блокаторів до льціевіх каналів, антагоністів бета-блокатори або індукторів метаболізму CYP450 (рифампіцин, барбітурати).

Нікорандил є гібридом активатора калієвих каналів та нітрату. Завдяки нітратної складової він здатний викликати серйозну взаємодію з силденафілом.

Вплив силденафілу на інші лікарські засоби

Дослідження in vitro

Силденафіл є слабким інгібітором ізоферментів 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 і 3A4 цитохрому Р450 (IC 50> 150 мкмоль). З огляду на, що максимальна плазмова концентрація силденафілу після прийому рекомендованої дози становить приблизно 1мкмоль, малоймовірно, що силденафіл впливати на кліренс субстратів цих ізоферментів.

Немає доступної інформації щодо взаємодії силденафілу і неспецифічних інгібіторів фосфодіестерази, таких як теофілін або дипіридамол.

Дослідження in vivo

Відповідно до відомого впливу препарату на метаболічний шлях оксиду азоту / цГМФ, доведено, що силденафіл потенціює гіпотензивну дію нітратів, тому його одночасний прийом з донорами оксиду азоту або нітратами в будь-якій формі протипоказаний.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 2 роки