При лікуванні розладів, пов’язаних із періодом постменопаузи, застосування ЗГТ слід розпочинати тільки при наявності симптомів, що погіршують якість життя. В усіх випадках необхідно принаймні 1 раз на рік проводити ретельний аналіз співвідношення користь/ризик та продовжувати ЗГТ тільки, якщо користь перевищує ризики.
Дані про ризики, пов’язані зі ЗГТ при лікуванні передчасної менопаузи, є обмеженими. Однак, через низький рівень абсолютного ризику у жінок молодшого віку співвідношення користь/ризик у таких жінок може бути більш сприятливим, ніж у старіших жінок.
Медичне обстеження/подальше спостереження.
Перед початком або поновленням ЗГТ слід докладно вивчити особистий і сімейний анамнез пацієнтки, провести фізикальне обстеження (включаючи обстеження органів тазу та молочних залоз), беручи до уваги протипоказання (розділ «Протипоказання») та застереження (розділ «Побічні реакції»), і періодично повторювати подібні обстеження. Частота і характер обстежень повинні ґрунтуватися на існуючих нормах медичної практики з урахуванням індивідуальних особливостей кожної пацієнтки. Жінок необхідно повідомити про те, стосовно яких змін в молочних залозах вони мають інформувати свого лікаря або медичну сестру. Обстеження, включаючи відповідні методи візуалізації, наприклад, мамографію, слід проводити відповідно до існуючої практики скринінгу, адаптованої до індивідуальних клінічних потреб.
Захворювання, що потребують нагляду.
Якщо будь-яке із зазначених нижче захворювань наявне на даний момент, мало місце в анамнезі та/або спостерігалося його погіршення під час вагітності чи попередньої гормональної терапії, пацієнтка має перебувати під ретельним наглядом. Необхідно враховувати, що такі захворювання можуть рецидивувати або їх перебіг може погіршуватися під час терапії препаратом Анжелік. Зокрема маються на увазі:
- лейміома (міома матки) або ендометріоз;
- наявність факторів ризику розвитку тромбоемболічних ускладнень (див. далі);
- наявність факторів ризику розвитку естроген-залежних пухлин, наприклад 1-й ступінь спадкової схильності до раку молочних залоз;
- артеріальна гіпертензія;
- захворювання печінки (наприклад, гепатоаденома);
- цукровий діабет з судинними ураженнями або без них;
- жовчокам’яна хвороба;
- мігрень або (сильний) головний біль;
- системний червоний вовчак (СЧВ);
- гіперплазія ендометрія в анамнезі (див. далі);
- епілепсія;
- астма;
- отосклероз.
Причини негайного припинення терапії
Застосування ЗГТ слід негайно припинити у разі виявлення будь-якого із протипоказань, а також при наявності зазначених нижче станів та захворювань:
- жовтяниці або погіршення функції печінки;
- при суттєвому підвищенні артеріального тиску;
- першій появі мігренеподібного головного болю;
- у випадку вагітності;
- холестатичний свербіж, що виник вперше або під час вагітності, або після використання статевих стероїдів;
- симптоми або підозра тромбозу.
Захворювання жовчного міхура.
Естрогени збільшують літогенність жовчі. Деякі жінки схильні до розвитку захворювань жовчного міхура під час терапії естрогенами.
Гіперплазія ендометрія та карцинома.
У жінок з невидаленою маткою тривала монотерапія естрогенами збільшує ризик розвитку гіперплазії або карциноми ендометрія. Відзначене збільшення ризику розвитку раку ендометрія серед пацієнток, які приймали естрогени у вигляді монотерапії залежно від тривалості лікування та дози естрогенів, в 2-12 разів перевищує такий ризик у жінок, які не отримували естрогени (див. розділ «Побічні реакції»). Після припинення лікування підвищений ризик може зберігатися протягом щонайменше 10 років.
Включення прогестагенів у схему лікування циклічно протягом принаймні 12 днів на місяць (28-денний цикл) або постійна комбінована терапія естрогенами-прогестагеноми дозволяє попередити підвищення ризиків, пов’язаних із застосуванням гормонозамісної монотерапії естрогенами у жінок з невидаленою маткою.
Менструальноподібні кровотечі та кровомазання можуть спостерігатися протягом перших місяців лікування. Якщо такі явища виникають через деякий час від початку лікування або продовжуються після припинення терапії, необхідно виявити їх причини, для чого з метою виключення злоякісних новоутворень ендометрія може бути проведена ендометріальна біопсія.
Рак молочної залози.
Узагальнені дані свідчать про підвищений ризик розвитку раку молочних залоз у жінок, які отримують комбіновану естроген-прогестагенову та, ймовірно, тільки естрогенову ЗГТ, що залежить від тривалості ЗГТ.
Результати рандомізованого, плацебо-контрольованого дослідження «Ініціативи заради здоров’я жінок» (Women’s Health Initiative study – WHI) та епідеміологічних досліджень виявилися одностайними стосовно підтвердження зростання ризику виникнення раку молочних залоз у жінок, які отримують комбіновану естроген-прогестагенову ЗГТ. Даний факт стає очевидним приблизно через 3 роки терапії (див. розділ «Побічні реакції»), але повертається до вихідного рівня протягом наступних (не більше 5) років після припинення лікування.
ЗГТ, особливо комбінована естроген-прогестагенова терапія, підвищує щільність знімків при мамографічних дослідженнях, що може негативно вплинути на радіологічну діагностику раку молочної залози.
Венозна тромбоемболія
ЗГТ, пов’язана з підвищенням ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ) в 1,3–3 рази, тобто тромбозу глибоких вен або емболії легеневих судин. Вірогідність виникнення згаданих явищ є більшою протягом першого року проведення ЗГТ, ніж протягом наступних років (див. розділ «Побічні реакції»).
Загальновизнаними факторами ризику розвитку ВТЕ є застосування естрогенів, літній вік, великі хірургічні втручання, ожиріння пацієнтки чи наявність даної патології в родинному анамнезі (ІМТ > 30 кг/м2), вагітність/післяпологовий період, СЧВ та рак. Єдиної точки зору щодо ролі варикозного розширення вен у розвитку ВТЕ на даний момент немає.
Пацієнтки з відомою схильністю до розвитку тромбозів мають підвищений ризик ВТЕ і ЗГТ може додатково збільшувати цей ризик. Тому ЗГТ протипоказана цій групі пацієнток (див. розділ «Протипоказання»).
Як і у всіх післяопераційних пацієнтів, необхідно вжити профілактичні заходи для запобігання ВТЕ після хірургічного втручання. Якщо після планової операції необхідна тривала іммобілізація, рекомендується тимчасово припинити ЗГТ за 4-6 тижнів до втручання. Лікування можна розпочинати заново тільки після повного відновлення рухової активності жінки.
Жінкам без особистого анамнезу ВТЕ, але при наявності в анамнезі у родичів першого ступеня епізодів тромбозу в молодому віці, можна запропонувати проведення скринінгу, однак ретельно обговоривши обмеженість даних, що будуть отримані (під час скринінгу може бути виявлена тільки частина тромбофілічних розладів). У разі виявлення певного варіанту схильності до розвитку тромбозів, що також спостерігається у інших членів родини, або якщо такий розлад є тяжким (наприклад, дефіцит антитромбіну, протеїну S, протеїну С або декілька розладів), проведення ЗГТ протипоказане.
У жінок, які вже отримують постійну антикоагулянтну терапію, слід ретельно зважити співвідношення користь/ризик від застосування ЗГТ.
Якщо венозна тромбоемболія розвивається після початку терапії, препарат потрібно відмінити. Пацієнтки мають бути попереджені про необхідність негайно звернутися до лікаря при появі потенційних симптомів тромбоемболії (наприклад, болісної набряклості ноги, раптового болю у грудній клітині, задишки).
Ішемічна хвороба серця (ІХС).
Отримані в ході рандомізованих контрольованих досліджень дані свідчать про відсутність протективного ефекту щодо розвитку інфаркту міокарда у жінок з наявною ІХС або без неї, які отримували комбіновану естроген-прогестагенову ЗГТ або монотерапію естрогенами. Відносний ризик виникнення ІХС на тлі застосування комбінованої естроген-прогестагенової ЗГТ є дещо підвищеним. Оскільки базовий абсолютний ризик ІХС значною мірою залежить від віку, кількість додаткових випадків ІХС, зумовлених застосуванням естрогенів та прогестагенів, дуже невелика у здорових жінок, вік яких наближається до менопаузи, але буде зростати у більш старшому віці.
Ішемічний інсульт.
Комбіновану естроген-прогестагенову терапію та монотерапію естрогенами пов’язують зі збільшенням до 1,5 раза ризику розвитку ішемічного інсульту. Відносний ризик не змінюється з віком чи з часом, що минув після настання менопаузи. Проте, оскільки вихідний ризик виникнення інсульту суттєво залежить від віку, загальний ризик розвитку інсульту у жінок, що застосовують ЗГТ з віком буде зростати (див. розділ «Побічні реакції»).
Рак яєчників.
Рак яєчників зустрічається набагато рідше, ніж рак молочних залоз.
Епідеміологічні дані великомасштабного мета-аналізу припускають дещо/незначно підвищений ризик розвитку раку яєчників у жінок, які застосовують монопрепарати з естрогеном або комбіновані препарати з естрогеном та прогестагеном при ЗГТ, який стає більш вираженим протягом 5 років застосування та знижується протягом деякого часу після припинення застосування.
Результати деяких досліджень, включаючи дослідження WHI, вказують, що застосування комбінованої ЗГТ може бути пов’язаним із аналогічним або трохи нижчим ризиком (див. розділ «Побічні реакції»).
Пухлини печінки.
У поодиноких випадках після застосування гормональних препаратів (наприклад, для ЗГТ), спостерігалися доброякісні (рідше злоякісні) пухлини печінки. Іноді ці пухлини призводили до розвитку внутрішньочеревних кровотеч, що загрожували життю.
Інші стани.
Естрогени можуть викликати затримку рідини, тому пацієнти з порушенням функції серця або нирок потребують ретельного нагляду.
Жінки з помірно підвищеним рівнем тригліцеридів потребують особливого спостереження. У подібних випадках застосування ЗГТ може стати причиною подальшого зростання рівня тригліцеридів, що загрожує ризиком розвитку панкреатиту.
Естрогени збільшують рівень тироксинзв’язуючого глобуліну (ТЗГ), що призводить до підвищення загального рівня циркулюючих гормонів щитовидної залози. Даний показник визначається за рівнем йоду, зв’язаного з білком, рівнем Т4 (вимірюється шляхом аналізу з використанням колонок або радіоімунного аналізу) чи Т3 (вимірюється за допомогою радіоімунного аналізу). Захоплення Т3 зменшується, що вказує на підвищений рівень ТЗГ. Концентрації вільних Т3 і Т4 не змінюються. Рівні інших зв’язуючих білків в сироватці – кортикостероїд-зв’язуючого глобуліну та глобуліну, що зв'язує статеві гормони, – можуть зростати, що призводить до збільшення концентрації циркулюючих кортикостероїдів і статевих гормонів, відповідно. Концентрації вільних або біологічно активних гормонів не змінюються. Можуть зростати концентрації інших білків плазми (ангіотензиногену/субстрату реніну, альфа-I-антитрипсину, церулоплазміну).
Застосування ЗГТ не поліпшує когнітивні функції. Існують обмежені дані, що застосування тривалої комбінованої ЗГТ або монотерапії естрогенами збільшує ризик розвитку деменції, якщо лікування розпочато у жінок віком від 65 років.
Прогестероновий компонент препарату Анжелік є антагоністом альдостерону, що проявляє незначний калійзберігаючий вплив. У більшості випадків підвищення рівня калію в сироватці крові є малоймовірним. Проте у клінічному дослідженні у деяких пацієнтів із нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості при одночасному застосуванні калійзберігаючих препаратів (наприклад, інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ або НПЗП) спостерігалося незначне збільшення рівня калію в сироватці крові під час прийому дроспіренону. Тому протягом першого місяця лікування, а особливо під час супутньої терапії калійзберігаючими лікарськими засобами, рекомендується перевіряти сироваткові концентрації калію у хворих з нирковою недостатністю, у яких до початку лікування показники калію в сироватці крові знаходилися на верхній межі норми (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
У жінок із підвищеним артеріальним тиском під час лікування препаратом Анжелік може відмічатися зниження артеріального тиску, зумовлене антагоністичною активністю дроспіренону відносно до альдостерону (див. розділ «Фармакодинаміка»). Анжелік не застосовують для лікування артеріальної гіпертензії. Жінки, які страждають на артеріальну гіпертензію, повинні отримувати лікування згідно з відповідним протоколом терапії.
У деяких випадках може спостерігатися хлоазма, особливо у жінок із хлоазмою вагітних в анамнезі. При проходженні курсу ЗГТ жінкам, схильним до виникнення хлоазми, варто уникати перебування на сонці чи ультрафіолетового опромінювання.
Кожна таблетка Анжелік містить 46 мг лактози. Пацієнти з рідкісними спадковими захворюваннями непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням всмоктування глюкози-галактози, що перебувають на безлактозній дієті, повинні брати до уваги вказану кількість лактози.
Неважкі порушення функції печінки, включаючи гіпербілірубінемію (наприклад, синдром Дубіна-Джонсона, Ротора), потребують ретельного контролю; також необхідним є періодичний моніторинг показників функції печінки. У разі патологічних змін показників функції печінки, застосування ЗГТ необхідно припинити.
Пацієнти з пролактиномою потребують ретельне медичне спостереження (включаючи періодичне визначення рівня пролактину).
У жінок зі спадковим ангіоневротичним набряком екзогенні естрогени можуть провокувати або погіршувати симптоми ангіонабряку.
Призначення естрогенів може призвести до важкої гіперкальціємії у жінок з раком молочної залози та кістковими метастазами. При розвитку гіперкальціємії застосування препарату необхідно припинити та вжити необхідних заходів для зниження рівня кальцію крові.
Терапія естрогенами повинна застосовуватися з обережністю у жінок з гіпопаратиреоідизмом, оскільки у них може розвинутися естроген-індукована гіпокальціємія.
Повідомляли про випадки тромбозу судин сітківки у жінок, які отримували естрогени. У разі раптової часткової або повної втрати зору, раптового розвитку проптозу, диплопії або мігрені, необхідно припинити прийом препарату. При виникненні набряку диску зорового нерва або ушкоджень судин сітківки, необхідно припинити прийом естрогенів.
Як антагоніст альдостерону, дроспіренон може збільшувати вірогідність гіпонатріємії у пацієнтів високої групи ризику.
Сироваткові концентрації фолікулостимулюючого гормону та естрадіолу не були показовими у веденні пацієнтів з вазомоторними симптомами середнього та важкого ступеню.