Амапірид

Фармакодинаміка. Амапірид - гіпоглікемізуючу речовина, активна при прийомі всередину, відноситься до групи похідних сульфонілсечовини (глімепірид) і може застосовуватися при інсуліннезалежному цукровому діабеті.

Дія препарату здійснюється в основному шляхом стимуляції вивільнення інсуліну з β-клітин підшлункової залози. Як і у інших похідних сульфонілсечовини, такий ефект заснований на підвищенні реакції β-клітин підшлункової залози на фізіологічну стимуляцію глюкозою.

Вивільнення інсуліну. Похідні сульфонілсечовини регулюють секрецію інсуліну, закриваючи АТФ-чутливі калієві канали в мембрані β-клітини підшлункової залози. Закриття калієвого каналу індукує деполяризацію β-клітини та призводить до відкриття кальцієвих каналів і збільшення припливу кальцію в клітину, що в свою чергу призводить до вивільнення інсуліну шляхом екзоцитозу.

Відмінними рисами фармакодинамики Амапіриду є його зв'язування з субодиницею рецептора сульфонілсечовини, молекулярна маса якого 65 кДа, тоді як інші похідні сульфонілсечовини зв'язуються в основному з субодиницею масою 140 кДа. Це обумовлює високу швидкість асоціації Амапіриду з рецептором (в 2,5-3 рази швидше, ніж глібенкламід), а також швидкість дисоціації з даного з'єднання (в 8-9 разів швидше, ніж глібенкламід). Рівень глікемії при використанні глімепіриду знижується швидше і при більш низькому дозуванні в порівнянні з препаратами сульфонілсечовини другого покоління. Крім того, що ці ефекти досягаються при відносно низькому рівні інсуліну крові.

Амапірид з високою швидкістю заміщення зв'язується з білком мембрани β-клітин, пов'язаним з АТФ-чутливим калієвих каналом, проте розташування місця зв'язування відрізняється від звичайного місця зв'язування похідних сульфонілсечовини.

Екстрапанкреатичної ефекти - дія препарату в інших місцях, крім підшлункової залози, полягає в поліпшенні чутливості периферичних тканин до ендогенного інсуліну і зниження утворення глюкози в печінці.
(Деякі препарати сульфонілсечовини багатодітній родині та внепанкреатіческім дію. Екстрапанкреатичної ефекти - підвищення чутливості інсулінозалежних тканин до ендогенного інсуліну і зниження утворення глюкози в печінці. Механізм розвитку цих ефектів обумовлений тим, що ці лікарські засоби (особливо глимепирид) збільшують кількість інсулінчувствітельних рецепторів на клітинах-мішенях, покращують інсулін-рецепторное взаємодія, відновлюють трансдукцію пострецепторного сигналу.)

Крім того, що Амапірид має виражену дію на підшлункову залозу, препарат має ще й внепанкреатіческім дією, що також характерно для інших похідних сульфонілсечовини. Володіє антиагрегаційні та антиатерогенні ефектами, вибірково пригнічуючи циклооксигеназу і знижуючи перетворення арахідонової кислоти в тромбоксан А2. Комплексируется з кавеоліном жирових клітин, що, ймовірно, обумовлює специфічність впливу глімепіриду на активізацію утилізації глюкози в жировій тканині. Крім стимуляції секреції інсуліну Амапірид, на відміну від інших препаратів сульфонілсечовини, надає внепанкреатіческім ефект: він знижує вираженість інсулінорезистентності незалежно від зменшення глікемії. Активуючи фосфоліпазу С, Амапірид проявляє інсуліноміметіческое дію.

Інші засоби цієї групи також спрособствуют деякому поліпшенню чутливості тканин до інсуліну, але цей ефект залежить виключно від нормалізації рівня глікемії і жирних кислот.

Утилізація глюкози крові тканинами периферичних м'язів і жировою тканиною відбувається за допомогою спеціальних транспортних білків, розташованих на клітинній мембрані. Транспорт глюкози в зазначені тканини являє собою обмежує швидкість стадію в метаболізмі глюкози. Амапірид дуже швидко збільшує кількість активних молекул, що транспортують глюкозу, кількість інсулінчувствітельних рецепторів на клітинах-мішенях, покращують інсулін-рецепторное взаємодія на плазматичних мембранах клітин м'язової та жирової тканини, що проявлялося нормалізацією маси тіла у пацієнтів з надмірною масою тіла та ожирінням на тлі ЦД II типу.

Загальна характеристика. У здорових осіб мінімальна ефективна доза при прийомі всередину становить приблизно 0,6 мг. Вплив Амапіриду залежить від його дози та відтвореним. Фізіологічна реакція на різкі фізичні навантаження, тобто зменшення секреції інсуліну, зберігається в умовах дії глімепіриду.

Фармакокінетика. Біодоступність Амапіриду після перорального застосування становить 100%. Прийом їжі істотно не впливає на абсорбцію, хоча трохи зменшує її швидкість. Максимальна концентрація в сироватці крові досягається приблизно через 2,5 години після прийому всередину.

T½ при введенні багаторазових доз становить приблизно 5-8 год.

Цукровий діабет II типу в тих випадках, коли дієта, фізичні вправи та зниження маси тіла не дають позитивного результату.

Основою успішного лікування цукрового діабету є необхідна дієта, регулярні фізичні вправи, а також проведення регулярного контролю рівня глюкози крові (регулярні аналізи крові та сечі). Лікарські засоби не можуть забезпечити належний рівень контролю глікемії, якщо пацієнт не дотримується рекомендованої дієти.

Дози Амапіриду визначають на основі результатів дослідження обміну речовин (вимірювання рівня глюкози в крові та сечі).

дорослі

Початкова доза становить 1 мг препарату на добу. Якщо така доза дозволяє досягти належний контроль рівня глюкози, то її слід застосовувати для підтримуючого лікування.

Якщо задовільний контроль рівня глюкози не досягнуть, дозу слід поступово підвищувати на основі даних контролю глікемії, з інтервалом приблизно 1-2 тижні для кожного підвищення дози до 2; 3 або 4 мг Амапіриду на добу.

Доза препарату 4 мг/добу дає кращі результати тільки у виняткових випадках. Максимальна рекомендована доза становить 6 мг/добу.

Якщо застосування максимальної добової дози метформіну не дозволяє досягти належного контролю рівня глюкози, можна розпочати супутнє лікування Амапіридом. При збереженні дози метформіну, лікування Амапіридом починають з меншої дози, яку в подальшому поступово підвищують залежно від бажаного рівня контролю глікемії до максимальної добової дози. Комбіновану терапію необхідно починати в умовах ретельного медичного спостереження.

Якщо застосування максимальної добової дози Амапіриду не дозволяє досягти належного контролю глікемії, при необхідності можна розпочати супутнє лікування інсуліном. При збереженні дози Амапіриду терапію інсуліном розпочинають із низької дози, яку поступово підвищують залежно від бажаного рівня контролю глікемії до максимальної добової дози. Комбіновану терапію слід починати в умовах ретельного медичного спостереження.

Звичайно достатньою є одна доза Амапіриду на добу. Препарат рекомендується приймати незадовго до або під час ситного сніданку або незадовго до або під час першого основного прийому їжі.

Якщо пацієнт забув прийняти чергову дозу препарату, наступну не слід підвищувати.

Таблетки приймають цілими з невеликою кількістю води.

Якщо у пацієнта виникає гіпоглікемічна реакція після щоденного прийому 1 мг препарату, це вказує на те, що рівень глюкози у даного пацієнта може контролюватися тільки за допомогою дієти.

В ході лікування Амапіридом необхідну дозу можна знижувати в результаті поліпшення контролю глікемії внаслідок підвищення чутливості до дії інсуліну. З метою запобігання гіпоглікемії необхідно своєчасно знизити дозу або припинити лікування препаратом.

Необхідність змінити дозу також може виникнути внаслідок зміни маси тіла, способу життя пацієнта або дії інших факторів, що підвищують ризик розвитку гіпо- або гіперглікемії.

Переклад пацієнта з інших пероральних гіпоглікемічних засобів на Амапірид

Загалом таке переведення можливе. Під час перекладу на Амапірид необхідно брати до уваги дозу та T½ препарату, який застосовувався раніше. У деяких випадках, особливо при застосуванні раніше антидіабетичні засоби з тривалим T½ (наприклад хлорпропамід), рекомендується враховувати період вимивання протягом кількох днів з метою мінімізації ризику розвитку гіпоглікемічних реакцій внаслідок адитивної ефекту. Рекомендована початкова доза препарату становить 1 мг/добу. На підставі даних щодо впливу на глікемію дозу Амапіриду можна підвищувати так, як зазначено вище.

Переклад пацієнта з інсуліну на Амапірид

У виняткових випадках може бути показане переведення на Амапірид хворих на діабет II типу, які застосовували інсулін. Переклад слід здійснювати в умовах ретельного медичного спостереження.

На основі досвіду застосування Амапіриду та інших похідних сульфонілсечовини виявлені наступні побічні ефекти.

• З боку імунної системи. Дуже рідко - легкі реакції підвищення чутливості, які можуть переходити в серйозні реакції із задишкою, падінням артеріального тиску, іноді розвитком шоку; алергічний васкуліт; перехресна чутливість до похідними сульфонілсечовини, сульфонамідів або подібним речовинами.
• З боку системи крові та лімфатичної системи. Рідко виникають зміни гематологічних показників: помірна або тяжка тромбоцитопенія, еритроцитопенія, гранулоцитопенія, агранулоцитоз, гемолітична анемія та панцитопенія. Зазвичай ці явища зникають після припинення лікування.
• Розлади обміну речовин і харчування. Дуже рідко - гіпоглікемічні реакції після прийому Амапіриду. Такі реакції в більшості випадків виникають відразу, можуть бути важкими та не завжди легко піддаються корекції. Виникнення таких реакцій, як і в випадку інших антидіабетичних засобів, залежить від індивідуальних факторів, таких як харчові звички та дозування (див. Особливості застосування).
• Офтальмологічні розлади. Можуть виникати тимчасові порушення зору внаслідок зміни рівня глюкози в крові, особливо на початку лікування.
• З боку шлунково-кишкового тракту. Дуже рідко - відчуття тяжкості в епігастральній ділянці, нудота, блювота і діарея.
• З боку гепатобіліарної системи. Може виникати підвищення рівня печінкових ферментів. Дуже рідко - порушення функції печінки (наприклад, з холестазом та жовтяницею); прогресуючий гепатит, може привести до розвитку печінкової недостатності.
• З боку шкіри та підшкірних тканин. Можливі шкірні реакції підвищеної чутливості - свербіж, висипи та кропив'янка; дуже рідко - фотосенсибілізація.

Інші побічні ефекти. Дуже рідко - зниження концентрації натрію в сироватці крові.

• інсулінозалежний діабет;
• діабетична кома;
• кетоацидоз;
• тяжкі порушення функції нирок або печінки;
• дитячий вік;
• період вагітності та годування груддю;
• підвищена чутливість до Амапіриду, інших похідних сульфонілсечовини або сульфонамідів, або до допоміжних речовин, що входять до складу препарату.
• У разі тяжких порушень функції нирок або печінки необхідно переводити пацієнта на інсулін.

Амапірид необхідно приймати безпосередньо перед або під час їди.

Якщо пацієнт харчується нерегулярно або взагалі забуває поїсти, лікування препаратом може призвести до гіпоглікемії. Симптоми гіполікеміі включають головний біль, сильне відчуття голоду, нудоту, блювоту, втома, сонливість, розлади сну, підвищення рухової активності, агресію, порушення концентрації уваги, неспокій і затримку реакції, депресивний стан, сплутаність свідомості, порушення мови та зорові розлади, афазію, тремор, парез, сенсорні порушення, запаморочення, безпорадність, втрату самоконтролю, делірій, мозкові симптоми - судоми та втрату свідомості, включаючи кому, поверхневе дихання та брадикардія.

Крім того, можуть відзначатися ознаки адренергічної зворотної, такі як пітливість, холодна і волога шкіра, неспокій, тахікардія, артеріальна гіпертензія, відчуття серцебиття, стенокардія та серцеві аритмії.

Клінічна картина тяжкого нападу гіпоглікемії може бути подібна до клінічної картині інсульту. Симптоми гіпоглікемії майже завжди будуть належним чином контролюватися негайним вживанням вуглеводів (цукор). Штучні підсолоджувачі неефективні.

З досвіду застосування інших похідних сульфонілсечовини відомо, що, незважаючи на початкову ефективність заходів щодо усунення гіпоглікемії, вона може виникнути знову.

Тяжка або тривала глікемія, яка тільки тимчасово контролюється звичайними кількостями цукру, потребує негайного лікування, іноді - госпіталізації.

Лікування Амапіридом вимагає регулярного контролю рівня глюкози в крові та сечі. Крім того, рекомендується визначення вмісту глікозильованого гемоглобіну в крові.

Під час лікування препаратом необхідно регулярно контролювати показники функції печінки та гематологічні показники (особливо кількість лейкоцитів і тромбоцитів).

У стресових ситуаціях (наприклад аварії, незаплановані хірургічні втручання, інфекційні захворювання з лихоманкою) може бути показаний тимчасове переведення пацієнта на інсулін.

Досвід застосування Амапіриду у пацієнтів з тяжким ураженням функції печінки або осіб, які перебувають на діалізі, відсутня. Пацієнтам з тяжким ураженням функції нирок або печінки показане переведення на інсулін.

Період вагітності та годування груддю. Застосування Амапіриду протипоказано в період вагітності; в цей період необхідно призначення інсуліну. Пацієнтки, які планують вагітність, повинні проінформувати про це свого лікаря.

Оскільки препарат проникає в грудне молоко, його не можна застосовувати які годують груддю.

Діти. Препарат не застосовують у дітей.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Здатність пацієнта до концентрації уваги та швидкість реакції можуть погіршуватися в результаті гіпо або гіперглікемії або внаслідок порушення зору. Це може служити причиною ризику в ситуаціях, коли ці якості є особливо важливими (наприклад керування транспортними засобами або робота з механізмами).

Пацієнтам слід вживати заходів для запобігання виникненню гіпоглікемії під час керування транспортними засобами.

Ймовірно виникнення гіпоглікемії, яка триває від 12 до 72 год і може виникати знову після початкового поліпшення. Симптоми можуть утримуватися приблизно протягом 1 доби після прийому Амапіриду. При цьому рекомендується госпіталізація з метою спостереження. Може виникати нудота, блювота і біль в епігастральній ділянці. Зазвичай гіпоглікемія може супроводжуватися неврологічними симптомами, такими як підвищення рухової активності, тремор, розлади зору, порушення координації, сонливість, кома та судоми.

Лікування полягає в основному в запобіганні абсорбції препарату шляхом викликання блювоти з наступним вживанням води з активованим вугіллям (адсорбент) і натрію сульфатом (проносний засіб). Якщо препарат застосовувався у високій дозі, показане промивання шлунка з подальшим застосуванням активованого вугілля і натрію сульфату. У разі тяжкого передозування показана госпіталізація у відділення інтенсивної терапії. По можливості швидше слід розпочати введення глюкози з постійним контролем рівня глюкози в крові. Подальше лікування симптоматичне.

Глюкозу слід вводити дуже обережно, одночасно контролюючи рівень глюкози в крові, оскільки існує ризик виникнення небезпечної гіперглікемії.

У разі прийому препарату одночасно з деякими іншими лікарськими засобами може виникати небажане підвищення або зниження гіпоглікемічної дії Амапіриду. Тому інші лікарські засоби слід застосовувати тільки за призначенням лікаря.

Амапірид метаболізується цитохромом Р450 2С9 (CYP 2C9). Відомо, що на метаболізм впливає супутнє введення індукторів (наприклад, рифампіцин) або інгібіторів CYP 2C9 (наприклад флуконазол).

Гіпоглікемія як результат посилення гіпоглікемічної дії може виникати, якщо препарат приймається разом з такими лікарськими засобами: фенілбутазоном, азапрозазоном і оксифенбутазоном, інсуліном та пероральними антидіабетичними засобами, метформіном, саліцилатами та ПАСК, анаболічними стероїдами та чоловічими статевими гормонами, хлорамфеніколом, антикоагулянтами кумаринового ряду, фенфлураміном , фібратами, інгібіторами АПФ, флуоксетином, алопуринолом, симпатолітиками, цикло-, тро- та іфосфаміду, сульфінпіразоном, деякими похідними сульфонаміду тривалої дії, тетрациклінами, інгібіторами МАО, антибіотиками хінолонового ряду, пробенецидом, міконазолом, пентоксифіліном (високі дози парентерально), флуконазолом.

Гіпоглікемічна дія Амапіриду може знижуватися, що призводить до погіршення контролю глікемії, якщо препарат приймати одночасно з лікарськими засобами, що містять такі активні інгредієнти: естрогени та гестагени, салуретики, тіазидні діуретики, засоби для стимуляції щитоподібної залози, глюкокортикоїди, фенотіазинові похідні, хлорпромазин, адреналін і симпатоміметики, нікотинова кислота (високі дози) та похідні нікотинової кислоти, проносні засоби (довготривале застосування), фенітоїн, діазоксид, глюкагон, барбітурати, рифампіцин, ацетазоламід.

Антагоністи H2 рецепторів, блокатори β-блокатори, клонідин та резерпін можуть призводити до потенціювання або зниження гіпоглікемічного ефекту.

Під впливом симпатолітичних лікарських засобів, таких як блокатори β-блокатори, клонідин та резерпін, ознаки адренергічної зворотної при гіпоглікемії можуть бути знижені або відсутні.

Гостре або хронічне вживання алкоголю може потенціювати або зменшувати гіпоглікемічний вплив Амапіриду непередбачуваним чином.

Препарат може потенціювати або зменшувати дію похідних кумарину.

При температурі не вище 25 °C.