Амапирид

Фармакодинамика. Амапирид — гипогликемизирующее вещество, активное при приеме внутрь, относится к группе производных сульфонилмочевины (глимепирид) и может применяться при инсулиннезависимом сахарном диабете.

Действие препарата осуществляется в основном путем стимуляции высвобождения инсулина из β-клеток поджелудочной железы. Как и у других производных сульфонилмочевины, такой эффект основан на повышении реакции β-клеток поджелудочной железы на физиологическую стимуляцию глюкозой.

Высвобождение инсулина. Производные сульфонилмочевины регулируют секрецию инсулина, закрывая АТФ-чувствительные калиевые каналы в мембране β-клетки поджелудочной железы. Закрытие калиевого канала индуцирует деполяризацию β-клетки и приводит к открытию кальциевых каналов и увеличению притока кальция в клетку, что в свою очередь приводит к высвобождению инсулина путем экзоцитоза.

Отличительными особенностями фармакодинамики Амапирида является его связывание с субъединицей рецептора сульфонилмочевины, молекулярная масса которого 65 кДа, тогда как другие производные сульфонилмочевины связываются в основном с субъединицей массой 140 кДа. Это обусловливает высокую скорость ассоциации Амапирида с рецептором (в 2,5–3 раза быстрее, чем глибенкламид), а также скорость диссоциации из данного соединения (в 8–9 раз быстрее, чем глибенкламид). Уровень гликемии при использовании глимепирида снижается быстрее и при более низкой дозировке по сравнению с препаратами сульфонилмочевины второго поколения. Кроме того, что эти эффекты достигаются при относительно низком уровне инсулина крови.

Амапирид с высокой скоростью замещения связывается с белком мембраны β-клеток, связанным с АТФ-чувствительным калиевым каналом, однако расположение места связывания отличается от обычного места связывания производных сульфонилмочевины.

Экстрапанкреатические эффекты — действие препарата в других местах, кроме поджелудочной железы, состоит в улучшении чувствительности периферических тканей к эндогенному инсулину и снижении образования глюкозы в печени.
(Некоторые препараты сульфонилмочевины оказывают также внепанкреатическое действие. Экстрапанкреатические эффекты — повышение чувствительности инсулинзависимых тканей к эндогенному инсулину и снижение образования глюкозы в печени. Механизм развития этих эффектов обусловлен тем, что эти лекарственные средства (особенно глимепирид) увеличивают количество инсулинчувствительных рецепторов на клетках-мишенях, улучшают инсулин-рецепторное взаимодействие, восстанавливают трансдукцию пострецепторного сигнала.)

Кроме того, что Амапирид оказывает выраженное действие на поджелудочную железу, препарат обладает еще и внепанкреатическим действием, что также характерно для других производных сульфонилмочевины. Обладает антиагрегационными и антиатерогенными эффектами, избирательно ингибируя циклооксигеназу и снижая превращение арахидоновой кислоты в тромбоксан А2. Комплексируется с кавеолином жировых клеток, что, вероятно, обусловливает специфичность влияния глимепирида на активизацию утилизации глюкозы в жировой ткани. Помимо стимуляции секреции инсулина Амапирид, в отличие от других препаратов сульфонилмочевины, оказывает внепанкреатический эффект: он снижает выраженность инсулинорезистентности независимо от уменьшения гликемии. Активируя фосфолипазу С, Амапирид проявляет инсулиномиметическое действие.

Другие средства этой группы также спрособствуют некоторому улучшению чувствительности тканей к инсулину, но этот эффект зависит исключительно от нормализации уровня гликемии и жирных кислот.

Утилизация глюкозы крови тканями периферических мышц и жировой тканью происходит при помощи специальных транспортных белков, расположенных на клеточной мембране. Транспорт глюкозы в указанные ткани представляет собой ограничивающую скорость стадию в метаболизме глюкозы. Амапирид очень быстро увеличивает количество активных молекул, транспортирующих глюкозу, количество инсулинчувствительных рецепторов на клетках-мишенях, улучшают инсулин-рецепторное взаимодействие на плазматических мембранах клеток мышечной и жировой ткани, что проявлялось нормализацией массы тела у пациентов с избыточной массой тела и ожирением на фоне СД II типа.

Общая характеристика. У здоровых лиц минимальная эффективная доза при приеме внутрь составляет приблизительно 0,6 мг. Влияние Амапирида является дозозависимым и воспроизводимым. Физиологическая реакция на резкие физические нагрузки, то есть уменьшение секреции инсулина, сохраняется в условиях действия глимепирида.

Фармакокинетика. Биодоступность Амапирида после перорального применения составляет 100%. Прием пищи существенно не влияет на абсорбцию, хотя несколько уменьшает ее скорость. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается приблизительно через 2,5 ч после приема внутрь.

T½ при введении многократных доз составляет приблизительно 5–8 ч.

Сахарный диабет II типа в тех случаях, когда диета, физические упражнения и уменьшение массы тела не дают положительного результата.

Основой успешного лечения сахарного диабета является необходимая диета, регулярные физические упражнения, а также проведение регулярного контроля уровня глюкозы крови (регулярные анализы крови и мочи). Лекарственные средства не могут обеспечить надлежащий уровень контроля гликемии, если пациент не соблюдает рекомендованную диету.

Дозы Амапирида определяют на основе результатов исследования обмена веществ (измерение уровня глюкозы в крови и моче).

Взрослые

Начальная доза составляет 1 мг препарата в сутки. Если такая доза позволяет достичь надлежащий контроль уровня глюкозы, то ее следует применять для поддерживающего лечения.

Если удовлетворительный контроль уровня глюкозы не достигнут, дозу следует постепенно повышать на основе данных контроля гликемии, с интервалом приблизительно 1–2 нед для каждого повышения дозы до 2; 3 или 4 мг Амапирида в сутки.

Доза препарата 4 мг/сут дает лучшие результаты только в исключительных случаях. Максимальная рекомендованная доза составляет 6 мг/сут.

Если применение максимальной суточной дозы метформина не позволяет достичь надлежащего контроля уровня глюкозы, можно начать сопутствующее лечение Амапиридом. При сохранении дозы метформина, терапию Амапиридом начинают с более низкой дозы, которую в дальнейшем постепенно повышают в зависимости от желаемого уровня контроля гликемии до максимальной суточной дозы. Комбинированную терапию необходимо начинать в условиях тщательного медицинского наблюдения.

Если применение максимальной суточной дозы Амапирида не позволяет достичь надлежащего контроля гликемии, при необходимости можно начать сопутствующее лечение инсулином. При сохранении дозы Амапирида терапию инсулином начинают с низкой дозы, которую постепенно повышают в зависимости от желаемого уровня контроля гликемии до максимальной суточной дозы. Комбинированную терапию следует начинать в условиях тщательного медицинского наблюдения.

Обычно достаточной является одна доза Амапирида в сутки. Препарат рекомендуется принимать незадолго до или во время сытного завтрака либо незадолго до или во время первого основного приема пищи.

Если пациент забыл принять очередную дозу препарата, следующую не следует повышать.

Таблетки принимают целыми с небольшим количеством воды.

Если у пациента возникает гипогликемическая реакция после ежедневного приема 1 мг препарата, это указывает на то, что уровень глюкозы у данного пациента можно контролировать только с помощью диеты.

В ходе лечения Амапиридом необходимую дозу можно снижать в результате улучшения контроля гликемии вследствие повышения чувствительности к действию инсулина. С целью предотвращения гипогликемии необходимо своевременно снизить дозу или прекратить лечение препаратом.

Необходимость изменить дозу также может возникнуть вследствие изменения массы тела, образа жизни пациента или действия других факторов, повышающих риск развития гипо- или гипергликемии.

Перевод пациента с других пероральных гипогликемичных средств на Амапирид

Вообще такой перевод возможен. Во время перевода на Амапирид необходимо принимать во внимание дозу и T½ препарата, применяемого ранее. В некоторых случаях, особенно при применении ранее антидиабетических средств с продолжительным T½ (например хлорпропамид), рекомендуется учитывать период вымывания на протяжении нескольких дней с целью минимизации риска развития гипогликемических реакций вследствие аддитивного эффекта. Рекомендованная начальная доза препарата составляет 1 мг/сут. На основании данных относительно влияния на гликемию дозу Амапирида можно повышать так, как указано выше.

Перевод пациента с инсулина на Амапирид

В исключительных случаях может быть показан перевод на Амапирид больных диабетом II типа, которые применяли инсулин. Перевод следует осуществлять в условиях тщательного медицинского наблюдения.

На основе опыта применения Амапирида и других производных сульфонилмочевины выявлены следующие побочные эффекты.

• Со стороны иммунной системы. Очень редко — легкие реакции повышения чувствительности, которые могут переходить в серьезные реакции с одышкой, падением АД, иногда развитием шока; аллергический васкулит; перекрестная чувствительность к производными сульфонилмочевины, сульфонамидам или подобным веществами.
• Со стороны системы крови и лимфатической системы. Редко возникают изменения гематологических показателей: умеренная или тяжелая тромбоцитопения, эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия и панцитопения. Обычно эти явления исчезают после прекращения лечения.
• Расстройства обмена веществ и питания. Очень редко — гипогликемические реакции после приема Амапирида. Такие реакции в большинстве случаев возникают сразу, могут быть тяжелыми и не всегда легко поддаются коррекции. Возникновение таких реакций, как и в случае других антидиабетических средств, зависит от индивидуальных факторов, таких как пищевые привычки и дозирование препарата (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
• Офтальмологические расстройства. Могут возникать временные нарушения зрения вследствие изменения уровня глюкозы в крови, особенно в начале лечения.
• Со стороны ЖКТ. Очень редко — ощущение тяжести в эпигастральной области, тошнота, рвота и диарея.
• Со стороны гепатобилиарной системы. Может возникать повышение уровня печеночных ферментов. Очень редко — нарушения функции печени (например с холестазом и желтухой); прогрессирующий гепатит, может привести к развитию печеночной недостаточности.
• Со стороны кожи и подкожных тканей. Возможны кожные реакции повышенной чувствительности — зуд, сыпь и крапивница; очень редко — фотосенсибилизация.

Прочие побочные эффекты. Очень редко — снижение концентрации натрия в сыворотке крови.

• инсулинзависимый диабет;
• диабетическая кома;
• кетоацидоз;
• тяжелые нарушения функции почек или печени;
• детский возраст;
• период беременности и кормления грудью;
• повышенная чувствительность к Амапириду, другим производным сульфонилмочевины или сульфонамидам, или к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.
• В случае тяжелых нарушений функции почек или печени необходимо переводить пациента на инсулин.

Амапирид необходимо принимать непосредственно перед или во время еды.

Если пациент питается нерегулярно или вообще забывает поесть, лечение препаратом может привести к гипогликемии. Симптомы гиполикемии включают головную боль, сильное ощущение голода, тошноту, рвоту, усталость, сонливость, расстройства сна, повышение двигательной активности, агрессию, нарушение концентрации внимания, беспокойство и задержку реакции, депрессивное состояние, спутанность сознания, нарушение речи и зрительные расстройства, афазию, тремор, парез, сенсорные нарушения, головокружение, беспомощность, потерю самоконтроля, делирий, мозговые симптомы — судороги и потерю сознания, включая кому, поверхностное дыхание и брадикардию.

Кроме того, могут отмечаться признаки адренергической контррегуляции, такие как потливость, холодная и влажная кожа, беспокойство, тахикардия, АГ, ощущение сердцебиения, стенокардия и сердечные аритмии.

Клиническая картина тяжелого приступа гипогликемии может быть подобна клинической картине инсульта. Симптомы гипогликемии почти всегда будут надлежащим образом контролироваться немедленным употреблением углеводов (сахар). Искусственные подсластители неэффективны.

Из опыта применения других производных сульфонилмочевины известно, что, несмотря на начальную эффективность мероприятий по устранению гипогликемии, она может возникнуть снова.

Тяжелая или продолжительная гликемия, которая только временно контролируется обычными количествами сахара, требует немедленного лечения, иногда — госпитализации.

Лечение Амапиридом требует регулярного контроля уровня глюкозы в крови и мочи. Кроме того, рекомендуется определение содержания гликозилированного гемоглобина в крови.

Во время лечения препаратом необходимо регулярно контролировать показатели функции печени и гематологические показатели (особенно количество лейкоцитов и тромбоцитов).

В стрессовых ситуациях (например аварии, незапланированные хирургические вмешательства, инфекционные заболевания с лихорадкой) может быть показан временный перевод пациента на инсулин.

Опыт применения Амапирида у пациентов с тяжелым поражением функции печени или лиц, находящихся на диализе, отсутствует. Пациентам с тяжелым поражением функции почек или печени показан перевод на инсулин.

Период беременности и кормления грудью. Применение Амапирида противопоказано в период беременности; в этот период необходимо назначение инсулина. Пациентки, планирующие беременность, должны проинформировать об этом своего врача.

Поскольку препарат проникает в грудное молоко, его нельзя применять кормящим грудью.

Дети. Препарат не применяют у детей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Способность пациента к концентрации внимания и скорость реакции могут ухудшаться в результате гипо- или гипергликемии либо вследствие нарушения зрения. Это может служить причиной риска в ситуациях, когда эти качества являются особенно важными (например управление транспортными средствами или работа с механизмами).

Пациентам следует принимать меры для предотвращения возникновения гипогликемии во время управления транспортными средствами.

Вероятно возникновение гипогликемии, которая длится от 12 до 72 ч и может возникать снова после начального улучшения. Симптомы могут удерживаться приблизительно в течение 1 сут после приема Амапирида. При этом рекомендуется госпитализация с целью наблюдения. Может возникать тошнота, рвота и боль в эпигастральной области. Обычно гипогликемия может сопровождаться неврологическими симптомами, такими как повышение двигательной активности, тремор, расстройства зрения, нарушение координации, сонливость, кома и судороги.

Лечение состоит в основном в предотвращении абсорбции препарата путем вызывания рвоты со следующим употреблением воды с активированным углем (адсорбент) и натрия сульфатом (слабительное средство). Если препарат применялся в высокой дозе, показано промывание желудка с последующим применением активированного угля и натрия сульфата. В случае тяжелой передозировки показана госпитализация в отделение интенсивной терапии. По возможности быстрее следует начать введение глюкозы с постоянным контролем уровня глюкозы в крови. Дальнейшее лечение симптоматическое.

Глюкозу следует вводить очень осторожно, одновременно контролируя уровень глюкозы в крови, поскольку существует риск возникновения опасной гипергликемии.

В случае приема препарата одновременно с некоторыми другими лекарственными средствами может возникать нежелательное повышение или снижение гипогликемизирующего действия Амапирида. Поэтому другие лекарственные средства следует применять только по назначению врача.

Амапирид метаболизуруется цитохромом Р450 2С9 (CYP 2C9). Известно, что на метаболизм влияет сопутствующее введение индукторов (например рифампицин) или ингибиторов CYP 2C9 (например флуконазол).

Гипогликемия как результат усиления гипогликемизирующего действия может возникать, если препарат принимают одновременно с такими лекарственными средствами: фенилбутазоном, азапрозазоном и оксифенбутазоном, инсулином и пероральными антидиабетическими средствами, метформином, салицилатами и ПАСК, анаболическими стероидами и мужскими половыми гормонами, хлорамфениколом, антикоагулянтами кумаринового ряда, фенфлурамином, фибратами, ингибиторами АПФ, флуоксетином, аллопуринолом, симпатолитиками, цикло-, тро- и ифосфамидами, сульфинпиразоном, некоторыми производными сульфонамида продолжительного действия, тетрациклинами, ингибиторами МАО, антибиотиками хинолонового ряда, пробенецидом, миконазолом, пентоксифиллином (высокие дозы парентерально), флуконазолом.

Гипогликемизирующее действие Амапирида может снижаться, что приводит к ухудшению контроля гликемии, если препарат принимать одновременно с лекарственными средствами, содержащими следующие активные ингредиенты: эстрогены и гестагены, салуретики, тиазидные диуретики, средства для стимуляции щитовидной железы, ГКС, фенотиазиновые производные, хлорпромазин, адреналин и симпатомиметики, никотиновая кислота (высокие дозы) и производные никотиновой кислоты, слабительные средства (продолжительное применение), фенитоин, диазоксид, глюкагон, барбитураты, рифампицин, ацетазоламид.

Антагонисты H2 рецепторов, блокаторы β-адренорецепторов, клонидин и резерпин могут приводить к потенцированию или снижению гипогликемизирующего эффекта.

Под влиянием симпатолитических лекарственных средств, таких как блокаторы β-адренорецепторов, клонидин и резерпин, признаки адренергической контррегуляции при гипогликемии могут быть снижены или отсутствовать.

Острое или хроническое употребление алкоголя может потенцировать или снижать гипогликемизирующее влияние Амапирида непредсказуемым образом.

Препарат может потенцировать или уменьшать действие производных кумарина.

При температуре до 25 °С.