Алексан

• Розчин для інфузійного і ін'єкційного введення Алексан 20 мг/мл по 5 мл у флаконах, виготовлених з прозорого скла, закупорених каучукової пробкою з фторполімерних покриттям і обкатаних алюмінієвим ковпачком. У пачці 1 флакон.
• Розчин для інфузійного і ін'єкційного введення Алексан 50 мг/мл по 10 мл або 20 мл або 40 мл у флаконах, виготовлених з прозорого скла, закупорених каучукової пробкою з фторполімерних покриттям і обкатаних алюмінієвим ковпачком. У пачці 1 флакон.

1 мл розчину Алексан містить:

• Цитарабіну - 20 або 50 мг;
• Допоміжні речовини: лактату натрію розчин, натрію хлорид, молочна кислота, вода.

Алексан - антинеопластичні препарат, який надає цитотоксичну дію на різні типи клітин під час S-фази. Алексан містить цитарабін, метаболізуються всередині клітин до активного похідного цитарабіну-5-трифосфату (ара-ЦТФ). Цитарабін відноситься до класу антиметаболітів антагоністів піримідину.

Дія препарату Алексан є фазоспеціфіческім - реалізується тільки під час S-фази циклу клітин. Механізм дії ара-ЦТФ остаточно не з'ясований, теоретично цитотоксичну дію пов'язано з пригніченням ДНК-полімерази. Крім того, цитотоксична дія може бути обумовлено инкорпорацией цитарабіну в молекули РНК і ДНК. В ході досліджень препарат надавав цитотоксичну дію на певний спектр культур проліферуючих клітин ссавців.

Фармакокінетичний профіль:

При пероральному прийомі цитарабін не активний (внаслідок швидкого метаболізму і низькій абсорбції). При безперервному введенні внутрішньовенно в плазмі досягається майже постійна концентрація препарату. При введенні в м'яз і підшкірно пікові рівні цитарабіну досягаються за 20-60 хвилин, при введенні підшкірно і внутрішньом'язово рівні цитарабіну нижче тих, які реєструються при введенні внутрішньовенно.

У хворих відзначається виражена інтеріндивідуального варіабельність рівнів цитарабіну при введенні однакових доз (згідно з деякими дослідженнями подібні варіації можуть бути прогностичним фактором ефективності лікування - при високих плазмових показниках вище ймовірність отримання гематологічної ремісії).

При введенні внутрішньовенно цитарабін слабо проникає через гематоенцефалічний бар'єр, тому для терапії пацієнтів з нейролейкозом препарат рекомендують застосовувати інтратекально.

За участю нуклеотидази цитарабін перетворюється в активну форму в лейкозних бластних клітинах і здоровому кістковому мозку. Активне похідне метаболізується далі з утворенням неактивних сполук (переважно в тканинах печінки, в значно меншій мірі в тканинах і крові). Співвідношення рівнів цитидиндезамінази та дезоксицитидинкіназою (які беруть участь у метаболізмі цитарабіну) вважається важливих чинником, що визначає чутливість клітин до препарату.

Близько 13% цитарабіну зв'язується з білками сироватки (в діапазоні 0,005-1 мг/л).

При швидкої інфузії екскреція цитарабіну проходить в 2 етапи з часом напіввиведення 10 хвилин і 1-3 години. До 80% отриманої дози цитарабіну виводиться за 24 години нирками (переважно у формі похідних).

Час напіввиведення цитарабіну з тканин ЦНС досягає 3-3,5 годин.

Алексан призначають для досягнення і підтримки періоду ремісії у пацієнтів з гострими формами нелімфобластних лейкозів.

Препарат також використовують в лікуванні інших лейкозів, включаючи хронічну форму мієлобластний лейкозу (при владний криз) і гостру форму лимфоцитарного лейкозу.

Алексан може призначатися в якості лікування та профілактики лейкозного менінгіту (препарат застосовують інтратекально) в якості монотерапії або в схемах комбінованого лікування.

При терапії необхідно враховувати короткочасність ремісії, отриманої за допомогою цитарабіну, в разі відсутності підтримуючого лікування.

Високі дози препарату Алексан застосовуються для лікування лейкозів з високим ризиком ускладнень, рецидиву гострого лейкозу, а також рефрактерного лейкозу.

У комплексному лікуванні Алексан може використовуватися у дітей з неходжкінські лімфоми.

Цитарабін застосовували в лікуванні різних типів новоутворень, позитивну відповідь відзначався у деякої кількості хворих з солідними пухлинами.

Терапію пацієнтів проводять в стаціонарних умовах під контролем онколога, що має досвід терапії аналогічних захворювань. Алексан застосовують як монотерапію, а також в комплексних схемах лікування. До початку терапії проводять дослідження функції печінки та серця, а також кількісний аналіз крові. До призначення препарату Алексан слід оцінити ризики та користь. На тлі терапії щодня проводять кількісний аналіз крові, також бажано проводити визначення концентрації сечової кислоти в сироватці (при гіперурикемії призначають відповідне підтримуюче лікування).

При застосуванні препарату необхідно ретельно підбирати розчинники, зокрема для інтратекального введення, а також при лікуванні високими дозами використовувати розчинники з консервантами заборонено. Рекомендується використовувати фізіологічний розчин хлориду натрію або розчин 5% глюкози.

При швидкої інфузії хворі можуть непогано переносити великі дози цитарабіну, ніж при повільній інфузії (що пов'язано зі швидким метаболізмом і короткою експозицією при швидкому введенні). Клінічного переваги між швидкої і повільної інфузії на даний момент не встановлено.

Допускається внутрішньовенне (ін'єкційне та інфузійне) введення, а також підшкірне і інтратекально введення препарату Алексан. При підшкірному введенні доза становить 20-100 мг / м2 відповідно до показань.

Досягнення ремісії при лейкозі:

Для досягнення ремісії при лейкозі застосовують тривалу або переривається терапію.

При тривалому застосуванні призначають болюсне введення 2 мг/кг / добу курсом 10 днів. При відсутності токсичності та терапевтичного результату доза може бути збільшена до 4 мг/кг / добу до досягнення ремісії або появи симптомів токсичності.

Для інфузійного введення призначають 0,5-1,0 мг/кг / добу (інфузія повинна тривати не більше 24 годин). Через 10 днів дозу дозволяється збільшити до 2 мг/кг / добу і продовжувати терапію до настання ремісії або появи симптомів токсичності.

При уривається терапії призначають внутрішньовенно 3-5 мг/кг / добу курсом 5 днів. Далі роблять перерву 2-9 днів і проводять наступний курс. В даному режимі терапію проводять до досягнення ремісії або появи симптомів токсичності.

Початок відновлення кісткового мозку зазвичай очікують на 7-64 день (середній показник 28 днів). Кількість препарату можна збільшувати при відсутності ефекту терапії і ознак токсичності. Частоту і тривалість курсів необхідно розраховувати з урахуванням клінічного стану та показників функціональної активності кісткового мозку.

При досягненні ремісії з використанням цитарабіну необхідно проведення підтримуючого лікування, для цього пацієнтові призначають 1-2 внутрішньом'язові або внутрішньовенні ін'єкції в тиждень в разової дозі 1 мг/кг.

Лікування неходжкінських лімфом:

Дорослим пацієнтам рекомендується призначення різних схем із застосуванням декількох хіміотерапевтичних засобів.

Дітям терапію препаратом Алексан також призначають в комплексі, враховуючи стадію і гістологічний тип пухлини. Підбір дози проводить виключно лікуючий лікар.

Лікування високими дозами:

При необхідності терапії значними дозами зазвичай призначають 2-3 г / м2 площі тіла внутрішньовенно інфузійно (тривалістю 1-3 години) з перервами 12 годин курсом 4-6 днів.

Застосування препарату Алексан інтратекально:

Інтратекально препарат застосовують у вигляді монотерапії або в комплексі з метотрексатом і гідрокортизоном. Дозування підбирають залежно від типу захворювання (слід враховувати, що при фокальному ураженні центральної нервової системи при лейкозі ефективність інтратекального застосування препарату Алексан може бути низькою, тому в таких випадках перевагу віддають променевої терапії).

При інтратекальному застосуванні діапазон доз зазвичай становить 5-75 мг / м2 (середня доза - 30 мг / м2) один раз в 4 дні до досягнення нормальних показників спинномозкової рідини. Дозування слід підбирати в залежності від ефективності попередньої терапії, тяжкості симптоматики та переносимості препарату Алексан. Після поліпшення показників необхідно подальше лікування. Якщо необхідно розводити препарат Алексан для інтратекального введення допускається тільки використання фізіологічного розчину натрію хлориду без консервантів.

Особливі групи пацієнтів:

При порушеною видільної функції нирок або печінки препарат необхідно використовувати обережно. Ризик розвитку токсичності у таких пацієнтів при високодозовані лікуванні був вище.

Пацієнтам, які досягли віку 65 років, потрібно більш ретельний контроль крові в зв'язку з гіршого переносимість цитарабіну. При необхідності таким пацієнтам призначають підтримуючу терапію, а високодозовані лікування призначають тільки після оцінки ризиків.

Щодо безпеки у дітей немає точних даних. Повідомлялося про розвиток у дітей з мієлоцитарного лейкозом, які отримували цитарабін в комплексі, який походить від відстроченого прогресуючого паралічу, який мав летальні наслідки.

Застереження щодо використання препарату Алексан:

Важливо дотримуватися правил роботи з цитотоксичними препаратами під час маніпуляцій з розчином. Важливо уникати контакту розчину зі шкірою та слизовими (в іншому випадку необхідно промити ділянку великою кількістю води та обробити милом або розчином бікарбонату натрію і проконсультуватися з фахівцем).

Вагітні медичні працівники не повинні працювати з препаратом Алексан.

При роботі з розчином медичні співробітники повинні використовувати захист (окуляри, рукавички та маски), робоча поверхня повинна бути закрита вбирає папером і одноразової полімерної основою.

Утилізацію залишків препарату і інструментів, які контактували з препаратом, необхідно проводити згідно із рекомендаціями щодо утилізації відходів цитостатических речовин. Випадково пролитий розчин інактивують 5% розчином гіпохлориту натрію або іншим буферним розчином з рН середовища 7-8 (в тому числі можна використовувати фосфатно-буферний розчин).

Токсичність і запобігати негативним явищам, обумовлені цитарабіном, є дозозалежними. Досить часто на тлі терапії реєструється пригнічення системи кровотворення і запобігати негативним явищам з боку шлунково-кишкового тракту.

При використанні терапевтичних доз також зазначалося поява панкреатиту, веснянок, шкірної висипки та місцевих реакцій. В ході комбінований терапії з використанням препарату Алексан у пацієнтів реєструвалися коліт (з виявленням прихованої крові) і перитоніт.

У дітей, які страждають на гостру форму мієлоцитарного лейкозу, на тлі терапії повідомлялося про прогресуючому відстрочених висхідному паралічі з летальним результатом.

Крім того, можливі такі негативні явища:

• Інвазії і інфекції: сепсис, пневмонія, флегмона в місці введення препарату, інфекції різної локалізації, спричинені грибками, сапрофіти, вірусами, паразитами та бактеріями (інфекції асоційовані зі зниженням імунної відповіді на тлі терапії і можуть бути, як слабо виражені, так і мати потенційно летальних характер).
• Система крові: мегалобластоз, анемія, гранулоцитопенія, лейкопенія, ретикулоцитопенія, тромбоцитопенія і кровотечі.
• ССС: біль у грудях, перикардит, кардіоміопатія, аритмія.
• ЦНС: запаморочення, неврит, головний біль. При лікуванні високими дозами можлива поява дисфункції мозочка і головного мозку, що супроводжуються ністагмом, сплутаністю свідомості, судомами, дизартрією і периферичної нейропатією. При інтратекальному введенні можуть розвиватися параплегия, Квадріплегія і некротизирующая лейкоенцефалопатія. Ризик нейротоксичности вище при введенні інтратекально, а також при комбінованої терапії нейротоксическими методами та значними дозами цитарабіну.
• Органи зору: геморагічний кон'юнктивіт (що супроводжується світлобоязню, болем і палінням в очах, сльозотечею, зниженням зору), кератит. Після інтратекального використання цитарабіну можлива втрата зору. Для попередження розвитку геморагічного кон'юнктивіту призначають місцеві кортикостероїди.
• Дихальна система: респіраторний (раптовий) дистрес-синдром, задишка, пневмонія, інтерстиціальний пневмоніт, біль в горлі, набряк легенів.
• Шлунково-кишкового тракту: виразка ротової порожнини, виразки в аноректальної області, запалення слизових, порушення апетиту, виразки стравоходу, стоматит, біль внизу живота, нудота, дисфагія, блювання, пронос. Крім того, не можна виключати можливість появи езофагіту, некротизирующего коліту, кістозного пневматоз кишечника, блювоти після введення розчину, перфорації шлунково-кишкового тракту, перитоніту.
• Моделі людини анатомічні: порушення сечовипускання, затримка сечі, недостатність нирок.
• Шкіра та підшкірні тканини: кропив'янка, еритема, бульозний дерматит, облисіння, васкуліт, гіперпігментація, виразки, біль і печіння в долонях і ступнях, нейтрофільний екзокринний гідраденіт.
• Гепатобіліарна система: підвищення рівня ензимів печінки, дисфункція печінки, жовтяниця.

Інші небажані явища: біль у суглобах, біль в м'язах, рабдоміоліз, тромбофлебіт у місці введення, гіпертермія, біль у грудях, гіперурикемія.

Явища алергічного характеру: анафілаксія, набряк Квінке.

Одним з побічних ефектів є зниження рівня тромбоцитів і поліморфноядерних гранулоцитів, при їх значному зниженні необхідно призупинити або скасувати терапію.

У чоловіків цитарабін може викликати необоротне безпліддя, тому до початку терапії рекомендується провести процедуру кріоконсервації сперми.

Синдром цитарабіну:

Такий стан супроводжується гіпертермією, болем в кістках і м'язах, макулопапулезной висипом, слабкістю і кон'юнктивітом. Синдром цитарабіну може розвиватися через 6-12 годин після ін'єкції. У більшості випадків синдром можна прибрати, призначивши кортикостероїди, якщо стан пацієнта поліпшується, йому продовжують терапію цитарабіном і кортикостероїдами, однак якщо насильства терапія не дає результату, препарат необхідно отменіть.Спеціфіческіе реакції при високодозованої терапії:

При терапії значними дозами цитарабіну можливий розвиток негативних явищ, які не характерні для терапії звичайними дозами, зокрема:

• Система крові: панцитопенія (в тому числі значна).
• Шлунково-кишкового тракту: некроз з непрохідністю кишечника, розрив кишечника, перитоніт, абсцес печінки, тромбоз печінкових вен, ураження печінки з гіпербілірубінемією.
• Органи зору: токсичний вплив на рогівку.
• ССС: летальна кардіоміопатія.
• Загальні ефекти: тремор, дизартрія, ністагм, кома, атаксія, порушення концентрації.

Алексан протипоказаний пацієнтам, які недавно отримували терапію міелосупрессантамі (крім випадків, коли призначення є життєво-необхідним).

Алексан не призначають при:

• Лейкопенії, анемії і тромбоцитопенії незлоякісного генезу (аплазії кісткового мозку), крім випадків, коли цитарабін призначається за життєвими показаннями.
• Непереносимості цитарабіну.
• Вагітності та годуванні груддю.
• Гострих і важких формах інфекцій.

Необхідно з обережністю застосовувати препарат Алексан у пацієнтів зі зниженими функціями нирок і печінки (у зв'язку з підвищеним ризиком нейротоксичности).

Пацієнтам з високим рівнем бластних клітин або великими пухлинами необхідно призначати Алексан з обережністю (враховуючи високий ризик розвитку гіперурикемії).

При лікуванні препаратом Алексан заборонено застосування живих вакцин.

Пацієнтам з виразковою хворобою Алексан призначають з обережністю (необхідно контролювати перебіг виразкової хвороби для своєчасного виявлення кровотечі).

У період терапії рекомендується відмовитися від водіння автомобіля.

При необхідності призначення препарату Алексан в першій третині вагітності необхідно врахувати ризики для плода і вирішити питання про доцільність проведення терапії цитарабіном і збереження вагітності.

Ризик негативного впливу на плід також присутній в другій і третій третини, проте негативний вплив цитарабіну в ці періоди менш виражено, ніж в першому триместрі.

Є дані про народження здорових дітей у жінок, які отримували терапію цитарабіном під час вагітності, проте такі діти вимагають постійного медичного контролю.

Чоловіки та жінки під час терапії і ще 6 місяців після її припинення повинні використовувати контрацептивні засоби з високою ефективністю.

На тлі терапії цитарабіном (особливо в комплексі з алкилирующими агентами) існує ризик пригнічення статевих залоз і розвитку азооспермії і аменореї.

Дослідження цитарабіну у вагітних жінок не проводилося, проте для деяких тварин цитарабін - тератогенна речовина.

В ході досліджень реєструвалося народження здорових дітей, яких спостерігали до 7 років (у більшості дітей не спостерігалося патологій, але одна дитина померла від гастроентериту через 80 днів після народження і у деяких були патології). Потенційно при системному застосуванні цитарабіну в першому триместрі можливий розвиток дефектів дистальних відділів кінцівок і їх деформація, а також деформація вух. Крім того, застосування цитарабіну при вагітності може призводити до розвитку у новонародженого анемії, панцитопенії, тромбоцитопенії, лейкопенії, змін балансу електролітів і води, еозинофілії, сепсису, збільшення рівня IgM, гиперпирексии та летальних випадків в неонатальному періоді.

Даних про рівень цитарабіну в грудному молоці немає. Під час лактації слід відмовитися від годування дитини груддю, якщо матері необхідна терапія цитарабіном.

Цитарабін може підвищувати иммуносупрессивное і цитотоксичну дію онколітичних і мієлосупресивних препаратів, а також променевої терапії при комплексному лікуванні. При призначенні комплексної терапії можуть вимагатися корекції доз препаратів.

Алексан значно знижує ефективність 5-фторцітозіна. Одночасне застосування даних препаратів недоцільно.

Алексан змінює рівноважні концентрації дигоксину в плазмі, проте не впливає на рівень дигитоксина. На період терапії цитарабіном доцільно розглянути питання про заміну дигоксину дигітоксином.

Цитарабін in vitro знижує ефективність гентаміцину при інфекціях, які асоційовані з Klebsiella pneumoniae. При подібних інфекціях і необхідності призначення цитарабіну слід розглянути питання про корекцію антибіотикотерапії.

Цитарабін знижує ефективність флуцитозину.

Алексан знижує імунну відповідь, що може привести до розвитку потенційно летальних інфекцій при вакцинації живими вакцинами. Використання живих вакцин в період терапії цитарабіном заборонено (дозволяється використання інактивованих вакцин, проте їх ефективність знижується).

Заборонено змішувати розчин Алексан з іншими препаратами (виключаючи інфузійні препарати, рекомендовані в якості розчинників).

Цитарабін фізично несумісний з інсуліном, гепарином, нафцилін, бензилпенициллином, 5-фторурацилом, метотрексатом, оксацилін і метилпреднізолону натрію сукцинатом.

Передозування розчину Алексан призводить до розвитку депресії кісткового мозку, що може призводити до масивних кровотеч, нейротоксическим поразок і потенційно летальним інфекцій.

Застосування 12 внутрішньовенних інфузій по 1 годині кожні 12 годин в дозі (разової) 4,5 г / м2 призводило до незворотних і летальним поразок ЦНС.

При передозуванні слід скасувати терапію і призначити підтримуючі заходи (включаючи переливання тромбоцитарної маси або цільної крові, а також проведення антибіотикотерапії).

При випадковому передозуванні при інтратекальному введенні слід забезпечити дренаж СМЖ з обмінним введенням ізотонічного хлориду натрію.

При проведенні гемодіалізу рівень цитарабіну в сироватці знижується, однак даних щодо ефективності діалізу при передозуванні цитарабіну немає.

Специфічного антидоту цитарабіну немає.

Герметично упакований розчин Алексан у флаконі придатний 2 роки.

Препарат зберігають при температурі повітря, яка не перевищує 25 градусів Цельсія.

Зберігання після приготування препарату для інфузій:

При використанні у вигляді розчинника ізотонічного хлориду натрію або 5% глюкози, розчин стабільний протягом 4 днів (зберігання при 2-8 градусах Цельсія) або 24 годин (зберігання при 10-25 градусах Цельсія).

Мікробіологічна чистота розчину зберігається 24 години (зберігання при 2-8 градусах Цельсія) або 12 годин (зберігання при 10-25 градусах Цельсія), більш тривалий час зберігати розчин можна, тільки якщо його приготування проводилося в контрольованих і атестованих асептичних умовах.

Цитарабін, Цітастадін, Цітозар.