Афінітор

Склад

діюча речовина: everolimus;

1 таблетка містить 2,5 мг або 5 мг або 10 мг еверолімусу;

Допоміжні речовини: лактоза, кросповідон, гідроксипропілметилцелюлоза, лактоза, магнію стеарат, бутилгідрокситолуол (Е 321).

Форма випуску

Таблетки (по 10 таблеток в блістері, по 3 блістери в картонній коробці).

Основні фізико-хімічні властивості

Довгасті таблетки від білого до злегка жовтуватого кольору, зі скошеними краями, без ризику, з гладкою поверхнею:

• 2,5 мг таблетки з відбитком «NVR» з одного боку і «LCL» - з іншого;
• 5 мг таблетки з відбитком «NVR» з одного боку і «5» - з іншого;
• 10 мг таблетки з відбитком «NVR» з одного боку і «UHE» - з іншого.

Фармакодинаміка

Еверолімус - селективний інгібітор mTOR (мішені рапаміцину у ссавців). mTOR являє собою основну серин-треонінкіназу, активність якої підвищується при розвитку багатьох видів онкологічних захворювань людини.

Фармакокінетика

абсорбція

У пацієнтів з солідними пухлинами на пізній стадії максимальні концентрації еверолімусу (C _max) досягається через медіану часу, рівний 1:00, після щоденного застосування 5 або 10 мг еверолімусу натщесерце або з легкою нежирною їжею. Значення C _max пропорційне дозі в діапазоні від 5 до 10 мг. Еверолімус відноситься до субстратів і помірних інгібіторів PgP.

вплив їжі

У здорових добровольців їжа з високим вмістом жирів знижувала системну експозицію 10 мг Афінітору (виміряний за допомогою AUC) на 22%, а C _max - на 54%. Нежирна їжа знижувала AUC на 32%, а C _max - на 42%. Однак їжа не повинна очевидного впливу на профіль «концентрація - час» для постабсорбційноі фази.

Відносна біодоступність / біоеквівалентність

У дослідженні відносної біодоступності значення AUC _0-inf при прийомі таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг у вигляді водної суспензії було еквівалентно відповідному значенню при прийомі інтактних таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг. Значення C _max при прийомі таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг у вигляді суспензії склало 72% від відповідного значення при прийомі інтактних таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг.

розподіл

Співвідношення кров / плазма для еверолімусу, залежить від концентрації в діапазоні від 5 до 5000 нг / мл, становить від 17 до 73%. Кількість еверолімусу, що міститься в плазмі становить приблизно 20% від загальної концентрації в крові, спостерігається у хворих на рак, застосовують Афінітор по 10 мг/добу. Зв'язування з білками плазми становить близько 74% як у здорових добровольців, так і у пацієнтів з помірними порушеннями функції печінки.

У пацієнтів з прогресуючими солідними пухлинами Vd становив 191 л для видимих центральних частин і 517 л для видимих периферичних частин.

метаболізм

Еверолімус - субстрат CYP3A4 і PgP. Після перорального застосування еверолімус є основним циркулюючим компонентом в крові людини. У крові людини були виявлені шість основних метаболітів еверолімусу, включаючи три моногідроксільовані метаболіти, два гідроксильованих продукти з відкритим кільцем і фосфатіділхоліновій кон'югат еверолімусу. Ці метаболіти були також виявлені у тварин, на яких проводились дослідження токсичності. Активність цих метаболітів була майже в 100 разів менше активність еверолімусу. Отже, еверолімус грає головну роль в загальній фармакологічної активності.

виведення

Середнє значення CL / F еверолімусу після щоденної дози 10 мг у пацієнтів з солідними пухлинами на пізній стадії дорівнювало 24,5 л / год. Середній елімінаційний період напіввиведення еверолімусу становить приблизно 30 годин.

Спеціальних досліджень виведення з участю онкопацієнтів не проводилося, проте дані досліджень за участю пацієнтів, які перенесли трансплантацію. Після прийому одноразової дози еверолімусу, міченого радіоактивним ізотопом, разом з циклоспорином 80% радіоактивності виводилося з калом, а 5% - з сечею. У калі та сечі вихідна речовина виявлена не була.

• Лікування в комбінації з екземестаном прогресуючого гормон-рецептор-позитивного, HER2-негативного раку молочної залози у жінок в постменопаузальному періоді, в яких відсутні Швидкопрогресуючий захворювання внутрішніх органів, якщо попередня терапія нестероїдними інгібіторами ароматази привела до рецидиву або прогресування.
• Лікування пацієнтів з нирково-клітинною карциномою на пізній стадії, у яких захворювання прогресує на тлі або після VEGF-терапії (спрямованої на фактор росту ендотелію судин).
• Лікування неоперабельних або метастатичних, добре або помірно диференційованих нейроендокринних пухлин підшлункової залози у дорослих пацієнтів з прогресуючим захворюванням.
• Лікування пацієнтів з субепендімальной гигантоклеточной астроцитоми (СЕГА), пов'язаної з Туберозний-склерозним комплексом (ТСК), що вимагає терапевтичного втручання, за винятком хірургічного.

Доказом ефективності лікування є зміни в обсязі СЕГА. Подальше клінічний результат, такий як поліпшення пов'язаних з захворюванням симптомів, не виявлено.

• Лікування дорослих пацієнтів з нирковою ангіоміоліпоми, пов'язаної з Туберозний-склерозним комплексом (ТСК), в яких існує ризик ускладнень (наприклад розмір пухлини, наявність аневризми, наявність декількох пухлин або двосторонні пухлини), які не потребують хірургічного втручання.

Доказом ефективності лікування є аналіз змін в сумарному обсязі ангіоміоліпоми.

Підвищена чутливість до діючої речовини, інших похідних рапаміціна або до якої допоміжної речовини. Чутливість до сиролімусу.

Лікування Афінітором слід починати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної терапії, з метою проведення повного клінічного моніторингу застосування лікарського засобу.

доза

• Пацієнти з нирково-клітинного карциномою (НКК) на пізній стадії, неоперабельними або метастатичними, добре або помірно диференційованими нейроендокринними пухлинами підшлункової залози (НЕП) і гормон-рецептор-позитивним на рак молочної залози

Рекомендована доза Афінітору становить 10 мг 1 раз на добу. Лікування повинно тривати до тих пір, поки спостерігається клінічний ефект або до появи неприйнятних проявів токсичності.

Якщо прийом препарату пропущений, не слід застосовувати додаткову дозу, але необхідно прийняти звичайну призначену наступну дозу.

Коригування доз у зв'язку з виникненням побічних реакцій

Для усунення важких побічних реакцій та / або при підозрі на непереносимість може знадобитися зміна дози. Дозу Афінітору можна зменшити, або препарат можна тимчасово скасувати. При небажаних реакціях 1 ступеня в корекції доз зазвичай не потрібно. Якщо потрібно зменшення дози, пропонується доза 5 мг на добу, але не менше.

Рекомендована доза Афінітор становить 10 мг 1 раз на добу.

• Пацієнти з субепендімальной гигантоклеточной астроцитоми (СЕГА), пов'язаної з туберозного-склерозним комплексом (ТСК)

Для отримання оптимального терапевтичного ефекту може знадобитися проведення точного титрування препарату. Дози, добре переносяться і мають ефективність, варіюють у різних пацієнтів. Супутня протиепілептична терапія може впливати на метаболізм еверолімусу і може сприяти такому варьированию.

Мінімальні концентрації еверолімусу в цілісній крові слід вимірювати не пізніше ніж через 1 тиждень після початку лікування пацієнтів у віці <3 років і приблизно через 2 тижні після початку лікування пацієнтів у віці ≥ 3 років. Дозу необхідно титрувати для досягнення мінімальних концентрацій від 5 до 15 нг / мл. Дозу можна збільшувати для отримання вищих залишкових концентрацій в цільовому діапазоні з метою досягнення оптимальної ефективності з урахуванням переносимості пацієнта.

Рекомендації щодо дозування лікарського засобу при терапії дітей з СЕГА подібні для дорослої популяції з СЕГА, за винятком пацієнтів з порушенням функції печінки.

Обсяг СЕГА слід оцінити приблизно через 3 місяці після початку терапії препаратом Афінітор і відкоригувати дозу препарату, враховуючи зміни обсягу СЕГА, відповідну мінімальну концентрацію препарату і переносимість пацієнтом.

Після досягнення стабільної дози слід проводити моніторинг низьких концентрацій кожні 3-6 місяців у пацієнтів із змінами площі поверхні тіла або кожні 6-12 місяців у пацієнтів зі стабільною площею поверхні тіла протягом всього періоду лікування.

Якщо прийом препарату пропущений, пацієнт не повинен застосовувати додаткову дозу, а повинен прийняти звичайну призначену йому наступну дозу.

Пацієнти у віці <18 років

Препарат Афінітор не рекомендується застосовувати пацієнтам (у віці до 18 років) з ТСК, які мають СЕГА і порушення функції печінки.

Спосіб застосування

Афінітор слід застосовувати перорально один раз на добу в один і той же час незалежно від прийому їжі. Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи склянкою води. Таблетки не слід розжовувати або подрібнювати.

Для пацієнтів з ТСК, які мають СЕГА і які не можуть ковтати таблетки по клінічним причин, таблетки препарату Афінітор безпосередньо перед застосуванням можна повністю диспергировать в склянці з приблизно 30 мл води шляхом обережного перемішування до повного розпаду таблеток (приблизно 7 хвилин). Після прийому диспергированного препарату залишок необхідно повторно розмішати в такому ж обсязі води та проковтнути.

Зміна лікарської форми

Препарат Афінітор доступний в двох лікарських формах: таблетки та таблетки, диспергують. Ці лікарські форми не є взаємозамінними. Їх можна поєднувати для досягнення бажаної дози. Під час лікування слід застосовувати одну лікарську форму.

При зміні лікарської форми слід підібрати дозу, відповідну найближчому значенню дози нової лікарської форми в міліграмах, і визначити найнижчу концентрацію еверолімусу не пізніше ніж через 2 тижні для пацієнтів у віці ≥ 3 років і не пізніше ніж через 1 тиждень для пацієнтів у віці <3 років.

Досвід передозування у людини дуже обмежений. У популяції дорослих пацієнтів одноразові дози до 70 мг приводили до чутливого профілю гострої переносимості.

У разі підозри на передозування важливо виміряти концентрацію еверолімусу в крові. У всіх випадках передозування слід почати загальні підтримуючі заходи.

• Додатково пацієнти з ангіоміоліпома нирки, пов'язаної з ТСК, пацієнти з СЕГА, пов'язаної з ТСК

Вважається, що еверолімус не піддається діалізу в якийсь істотного рівня (протягом 6:00 гемодіалізу було виведено менше 10% прийнятої дози препарату).

педіатрична популяція

Обмежена кількість педіатричних пацієнтів зазнали впливу доз, що перевищують 10 мг / м ² / добу. Ніяких ознак гострої токсичності в цих випадках зареєстровано не було.

Пацієнти з НКК, НЕП і гормон-рецептор-позитивним на рак молочної залози

Профіль безпеки встановлено по об'єднаними даними про 2470 пацієнтів, що приймали Афінітор за показаннями НКК, НЕП і гормон-рецептор-позитивний рак молочної залози, в 9 клінічних дослідженнях, 4 з яких були рандомізовані, подвійні сліпі плацебо-контрольовані дослідження фази ІІІ, а 5 - відкриті дослідження фази I і фази II ст.

Згідно об'єднаними даними з безпеки, найбільш поширеними побічними ефектами (частота виникнення ≥1 / 10) були (у порядку убування): стоматит, висип, втома, діарея, інфекції, нудота, зниження апетиту, анемія, порушення смакових відчуттів, пневмоніт, гіперглікемія, зниження маси тіла, свербіж, астенія, периферичні набряки, гіперхолестеринемія, носова кровотеча і головний біль.

Найбільш поширеними побічними ефектами 3-4 ступеня тяжкості (частота ≥1 / 100 і <1/10) були стоматит, анемія, гіперглікемія, втома, інфекції, пневмоніт, діарея, астенія, тромбоцитопенія, нейтропенія, задишка, лімфопенія, протеїнурія, кровотеча, гипофосфатемия, висип, артеріальна гіпертензія, підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) і пневмонія. Ступеня тяжкості вказані за CTCAE версії 3.0.

Пацієнти з ангіоміоліпома нирки, пов'язаної з ТСК, пацієнти з СЕГА, пов'язаної з ТСК

Таблиця побічних реакцій містить дані, які охоплюють побічні реакції, зареєстровані з високою частотою в ході клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували еверолімус по 10 мг/добу в порівнянні з групою пацієнтів, які отримували плацебо. Таблиця 5 містить дані, які охоплюють побічні реакції за кількістю випадків на основі об'єднаних даних пацієнтів, що приймали еверолімус в рамках трьох досліджень ТСК (включаючи обидва подвійних сліпих і відкрито додаткове дослідження). Побічні реакції в таблицях 4 і 5 наведені відповідно до класифікації систем і органів MedDRA і по частоті виникнення. Категорія частоти визначається наступним чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1 000 до <1/100); рідко (≥ 1/10 000 до <1/1 000) дуже рідко (<1/10 000) частота невідома (неможливо встановити за наявними даними). В рамках кожної групи за частотою побічні реакції представлені в порядку убування серйозності.

педіатрична популяція

У II фазі базового дослідження 22 з 28 досліджених пацієнтів з СЕГА були в віці до 18 років, а в базовому дослідженні фази ІІІ 101 з 117 пацієнтів з СЕГА були в віці до 18 років. У дослідженні фази ІІІ частота, тип і тяжкість небажаних реакцій у дітей і підлітків в цілому відповідали таким у дорослих, за винятком інфекцій, які спостерігалися з більшою частотою, особливо у дітей до 3 років.

Повідомлення про підозрюваних небажані реакції

Повідомлення про підозрюваних небажані реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дозволяє в подальшому контролювати співвідношення користь / ризик застосування лікарського засобу. Працівників сфери охорони здоров'я просять повідомляти про всі підозрюваних небажані реакції через національну систему повідомлень.

Застосування в період вагітності та годування груддю

контрацепція

Жінки репродуктивного віку під час застосування еверолімусу і до 8 тижнів після закінчення лікування повинні використовувати високоефективний метод контрацепції (наприклад, пероральний, ін'єкційний або імплантації гормональний, без вмісту естрогенів, метод контролю народжуваності, контрацептиви на основі прогестерону, гістеректомію, перев'язки маткових труб, повне утримання від статевих зв'язків, бар'єрні методи, внутрішньоматкові засоби або жіночу / чоловічу стерилізацію).

вагітність

Дані щодо застосування еверолімусу вагітним жінкам відсутні або обмежені. Досліди на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність, включаючи ембріотоксичність і фетотоксичність. Потенційний ризик для людини невідомий. Афінітор не призначають під час вагітності, якщо потенційна користь для жінки не перевищує потенційний ризик для плоду.

Еверолімус не рекомендується жінкам репродуктивного віку, які не використовують засобів контрацепції.

У пацієнтів чоловічої статі немає перешкод для планування батьківства.

Період годування грудьми

Невідомо, чи проникає еверолімус в грудне молоко. Однак дослідження дії еверолімусу і / або його метаболітів на тваринах виявили, що ці речовини потрапляють в молоко лактуючих щурів. Тому жінки, які застосовують еверолімус, не повинні годувати дитину грудьми.

фертильність

Невідомо, чи може еверолімус приводити до безпліддя, проте у пацієнтів жіночої статі під впливом препарату спостерігалася аменорея (вторинна аменорея і інші порушення менструального циклу) і асоційований з нею дисбаланс лютеїнізуючого гормону (ЛГ) / фолікулостимулюючого гормону (ФСГ). На основі даних доклінічних досліджень встановлено, що існує ризик порушення фертильності у чоловіків і жінок, які застосовують Афінітор.

Діти

Пацієнти з НКК, НЕП і гормон-рецептор-позитивним на рак молочної залози

Безпека і ефективність застосування препарату Афінітор дітям (віком до 18 років) не встановлено. На сьогодні даних немає.

Пацієнти з ангіоміоліпома нирки, пов'язаної з ТСК, пацієнти з СЕГА, пов'язаної з ТСК

Безпека і ефективність застосування препарату Афінітор дітям (віком до 18 років) з ангіоміоліпома нирки, пов'язаної з ТСК, за відсутності СЕГА не встановлені. Ніяких даних немає.

Безпека і ефективність застосування препарату Афінітор дітям у віці до 1 року з СЕГА, пов'язаної з ТСК, не встановлені. Ніяких даних немає.

Рекомендовані дози для дітей з СЕГА відповідають рекомендованим дозам для дорослих пацієнтів з СЕГА, за винятком пацієнтів з порушенням функції печінки.

Дані про вплив препарату на затримку росту / розвитку при тривалому лікуванні пацієнтів цієї вікової категорії відсутні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дослідження впливу на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами не проводилися. Афінітор може надати незначне або помірне вплив на здатність керувати автотранспортом і роботі з механізмами. Якщо під час лікування Афінітором пацієнти відчувають втому, то вони повинні утримуватися від керування автомобілем або роботи з механізмами.

Еверолімус є субстратом CYP3A4, а також субстратом і помірним інгібітором PgP. Отже, на абсорбцію і подальшу елімінацію еверолімусу можуть впливати речовини, що діють на CYP3A4 і / або PgP. In vitro еверолімус є конкурентним інгібітором CYP3A4 і змішаним інгібітором CYP2D6.

Препарати на плазмову концентрацію яких може вплинути еверолімус

З огляду на результати in vitro, малоймовірно, що системні концентрації, отримані після щоденного перорального застосування препарату в дозі 10 мг, приведуть до придушення PgP, CYP3A4 і CYP2D6. Однак не виключається пригнічення CYP3A4 і PgP в кишечнику. Дослідження взаємодії у здорових добровольців показало, що одночасне застосування перорального мідазоламу, чутливого субстратного зонда CYP3A, з еверолімусом призводило до зростання C _max мідазоламу на 25%, AUC _(0-inf) - на 30%. Це вплив, ймовірно, пов'язаний з пригніченням кишкового CYP3A4 під дією еверолімусу. Отже, еверолімус може впливати на біодоступність при одночасному застосуванні з препаратами, які є субстратами CYP3A4 і / або PgP.

Однак клінічно значимого впливу на експозицію субстратів CYP3A4, що застосовуються системно, не очікується.

• Пацієнти з НКК, НЕП і гормон-рецептор-позитивним на рак молочної залози

Одночасне застосування еверолімусу і депо октреотида збільшило C _min октреотида із середнім геометричним співвідношенням (еверолімус / плацебо) 1,47. Клінічно значущого впливу на ефективність відповіді на еверолімус у пацієнтів з прогресуючими нейроендокринними пухлинами встановити не вдалося.

Одночасне застосування еверолімусу і екземестану збільшувало C _min і C2h екземестану на 45% і 64% відповідно. Однак відповідні рівні естрадіолу в рівноважному стані (4 тижні) не відрізнялися в двох групах лікування. Збільшення частоти небажаних ефектів, пов'язаних із застосуванням екземестану, не спостерігалося серед пацієнток з гормон-рецептор-позитивним прогресуючим раком молочної залози, які отримували комбінацію препаратів. Збільшення рівнів екземестану навряд чи вплине на ефективність або безпеку.

Одночасне застосування інгібіторів АПФ (АПФ)

Пацієнти, попутно застосовують інгібітор АПФ (наприклад рамиприл), мають підвищений ризик виникнення ангіоневротичного набряку.

вакцинація

Імунна відповідь на вакцини може змінюватися, тому під час лікування Афінітором ефективність вакцинації може знизитися. Під час лікування Афінітором слід уникати щеплення живими вакцинами. Приклади живих вакцин: интраназальная вакцина проти грипу, вакцина проти кору, паротиту, краснухи, пероральна вакцина проти поліомієліту, БЦЖ (бацила Кальметта-Герена), вакцина проти жовтої лихоманки, вітряної віспи та тифозні вакцини TY21a.

Зберігати при температурі не вище 30 °C в захищеному від впливу світла і вологи місці. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 3 роки.