Вориконазол Алвоген порошок для розчину для інфузій по 200 мг у флаконах 1 шт

діюча речовина: voriconazole;

1 флакон містить вориконазолу 200 мг;

допоміжні речовини: гідроксипропіл-бета-декстрин, натрію хлорид, кислота хлористоводнева концентрована (для регулювання рН).

Порошок для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: від білого до майже білого кольору ліофілізований порошок.

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу.

Код АТХ J02A C03.

Фармакодинаміка

Вориконазол є триазольною протигрибковою речовиною. Первинний механізм дії полягає у пригніченні реакції деметилювання 14α-ланостеролу, опосередкованої грибковим цитохромом P450, що є головною ланкою біосинтезу ергостеролу. Кумуляція 14α-метил-стеролу корелює з подальшою втратою ергостеролу мембранами грибкових клітин та може відповідати за протигрибкову активність вориконазолу.

Зв’язок між середніми, максимальними або мінімальними плазмовими концентраціями вориконазолу та ефективністю не був встановлений у ході терапевтичних досліджень і у дослідженнях профілактики.

Дослідження показали позитивний зв’язок між плазмовими концентраціями вориконазолу та відхиленнями у результатах печінкових проб і порушеннями з боку органів зору. Коригування дози не було встановлено у дослідженнях профілактики.

Фармакокінетика

При пероральному застосуванні препарату у дозах 200 мг або 300 мг 2 рази на добу протягом 14 діб у пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку аспергільозу (головним чином у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями лімфатичних та кровотворних тканин) фармакокінетичні характеристики, що досліджувалися, а саме: швидкість та рівномірність абсорбції, кумуляція та нелінійний характер фармакокінетики, – були аналогічні таким у здорових добровольців.

Фармакокінетика вориконазолу є нелінійною через його інтенсивний метаболізм. При підвищенні дози експозиція підвищується більше, ніж пропорційно. Підраховано, що при пероральному застосуванні збільшення дози препарату з 200 мг до 300 мг 2 рази на добу призводить до підвищення його експозиції (площа під кривою «концентрація-час» (AUC)) у середньому в 2,5 раза. Пероральна навантажувальна доза 200 мг (або 100 мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, що відповідає 3 мг/кг при застосуванні внутрішньовенно. Пероральна навантажувальна доза 300 мг (або 150 мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, що відповідає 4 мг/кг при застосуванні внутрішньовенно. При застосуванні навантажувальних доз вориконазолу перорально або внутрішньовенно його плазмові концентрації, близькі до рівноважних, досягаються впродовж перших 24 годин терапії. Якщо режим навантажувальних доз не використовують, при багаторазовому застосуванні вориконазолу 2 рази на добу у більшості пацієнтів його кумуляція з досягненням рівноважної плазмової концентрації відбувається на шосту добу.

Абсорбція. Вориконазол швидко та майже повністю абсорбується після перорального застосування з максимальною концентрацією (Cmax) через 1-2 години після застосування. Абсолютна біодоступність вориконазолу після його перорального застосування становить 96 %. При багаторазовому застосуванні вориконазолу з їжею з високим вмістом жирів рівні Cmax та AUC знижувалися на 34 % та 24 % відповідно. Зміна pH шлункового соку не впливає на абсорбцію вориконазолу.

Розподіл. Об’єм розподілу вориконазолу в рівноважному стані оцінюється на рівні 4,6 л/кг, що свідчить про його значний розподіл у тканинах. Зв’язування вориконазолу з білками плазми крові оцінюється на рівні 58 %. Вориконазол був виявлений у всіх зразках спинномозкової рідини.

Метаболізм. Дослідження іn vitro продемонстрували, що вориконазол метаболізується ізоферментами CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 цитохрому P450. Вориконазол характеризується високою міжсуб’єктною варіабельністю фармакокінетики.

Дослідження іn vivo продемонстрували, що CYP2C19 відіграє значну роль у метаболізмі вориконазолу. Цей фермент характеризується генетичним поліморфізмом. Наприклад, можна очікувати, що 15-20 % пацієнтів монголоїдної раси буде властивий повільний метаболізм цього препарату. Серед представників європеоїдної та негроїдної рас кількість осіб із повільним метаболізмом становить 35 %. Дослідження, проведені з участю здорових добровольців європеоїдної раси та японців, продемонстрували, що у «повільних метаболізаторів» вориконазолу AUC препарату в середньому в 4 рази вища, ніж у групі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів» вориконазолу. Гетерозиготні «швидкі метаболізатори» вориконазолу мають у середньому в 2 рази вищу експозицію препарату, ніж у групі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів».

Головним метаболітом вориконазолу є N-оксид, що становить 72 % усієї кількості мічених радіоактивним ізотопом метаболітів, що циркулюють у плазмі крові. Цей метаболіт характеризується мінімальною протигрибковою активністю та не впливає на загальну ефективність вориконазолу.

Екскреція. Вориконазол виводиться з організму шляхом печінкового метаболізму, менш ніж 2 % застосованої дози виводиться із сечею в незміненому вигляді.

При використанні міченого радіоактивним ізотопом вориконазолу в сечі визначалося приблизно 80 % радіоактивності після багаторазового внутрішньовенного застосування препарату та 83 % – після багаторазового перорального застосування. Більша частина (> 94 %) радіоактивних речовин виводилася з організму протягом перших 96 годин як після внутрішньовенного, так і після перорального застосування препарату.

Тривалість періоду напіввиведення вориконазолу залежить від дози та становить приблизно 6 годин після перорального застосування дози 200 мг. Через нелінійну фармакокінетику період напіввиведення не використовується для оцінки кумуляції або елімінації вориконазолу.

Порушення функції нирок. У пацієнтів із нирковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня (рівень креатиніну у сироватці крові β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру.

Порушення функції печінки. Після разового перорального застосування препарату (200 мг) у пацієнтів із легким або помірним цирозом печінки (клас А та В за класифікацією Чайлда-П’ю) рівень AUC був на 233 % вищим порівняно з таким у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Порушення функції печінки не впливає на зв’язування вориконазолу з білками крові.

У ході дослідження багаторазового застосування препарату перорально рівень AUC був подібним у пацієнтів з помірним цирозом печінки (клас В за класифікацією Чайлда-П’ю), які застосовували підтримувальну дозу 100 мг 2 рази на добу, та у пацієнтів з нормальною функцією печінки, які застосовували по 200 мг препарату 2 рази на добу. Дані щодо фармакокінетики препарату у пацієнтів із тяжким цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю) відсутні.

Профілактика інвазивних грибкових інфекцій при алогенній трансплантації кісткового мозку у пацієнтів з високим ризиком такого ускладнення.

Вориконазол застосовувати дорослим і дітям віком від 2 років для лікування:

– інвазивного аспергільозу;

– кандидемії, що не супроводжується нейтропенією;

– тяжких інвазивних інфекцій, спричинених Candida (включаючи С. krusei), резистентних до флуконазолу;

– тяжких грибкових інфекцій, спричинених видами Scedosporium і Fusarium.

Пацієнтам із прогресуючими інфекціями та інфекціями, що потенційно загрожують життю, вориконазол застосовувати як стартову терапію.

– Гіперчутливість до вориконазолу або до будь-якої допоміжної речовини препарату.

– Одночасне застосування разом із субстратами CYP3A4, терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом або хінідином, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів може призвести до подовження інтервалу QTс та зрідка – до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes).

– Одночасне застосування з рифампіцином, карбамазепіном та фенобарбіталом, оскільки ці лікарські засоби здатні суттєво знижувати плазмові концентрації вориконазолу.

– Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу з ефавірензом у дозі 400 мг на добу або вище, оскільки застосування ефавірензу у таких дозах значно знижує концентрації вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців. Вориконазол також значно підвищує концентрації ефавірензу у плазмі крові (при застосуванні нижчих доз див. розділ «Особливості застосування»).

– Одночасне застосування з високими дозами ритонавіру (400 мг або вище 2 рази на добу), оскільки застосування таких доз ритонавіру призводить до суттєвого зниження концентрації вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців (при застосуванні нижчих доз ритонавіру див. розділ «Особливості застосування»).

– Одночасне застосування з алкалоїдами ріжків (ерготамін, дигідроерготамін), які є субстратами CYP3A4, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів може призвести до ерготизму.

– Одночасне застосування із сиролімусом, оскільки вориконазол може суттєво підвищувати плазмові концентрації сиролімусу.

– Одночасне застосування із препаратами звіробою.

– Одночасне застосування із венетоклаксом на початку та під час фази титрування дози венетоклаксу, оскільки вориконазол, ймовірно, суттєво підвищує плазмові концентрації венетоклаксу та збільшує ризик синдрому лізису пухлини (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вориконазол пригнічує активність та метаболізується ізоферментами цитохрому P450: CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферментів здатні відповідно підвищувати або знижувати плазмові концентрації вориконазолу, а вориконазол має потенціал підвищувати плазмові концентрації субстанцій, які метаболізуються цими ізоферментами цитохрому P450.

Дослідження лікарської взаємодії проводили з участю здорових добровольців чоловічої статі, які застосовували вориконазол 200 мг 2 рази на добу перорально та багаторазово до досягнення рівноважного стану. Отримані результати також застосовні до інших груп пацієнтів та способів застосування.

Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які одночасно приймають інші лікарські засоби, що пролонгують інтервал QTс. У випадках, коли вориконазол також має потенціал підвищувати плазмові концентрації субстанцій, що метаболізуються ізоферментами CYP3A4 (деякі антигістамінні засоби, хінідин, цизаприд, пімозид), їх одночасне застосування протипоказано.

Інформацію щодо взаємодії вориконазолу та інших лікарських засобів наведено у таблиці 1. Направлення стрілок для кожного параметра фармакокінетики базується на довірчому інтервалі 90 % геометричного середнього коефіцієнта.

Символи та скорочення, використані в таблиці, та їх значення: ↔ – знаходиться у межах 80-125 %; ↑ – вище 80-125 %; ↓ – нижче 80-125 %; * – двобічні взаємодії; AUCτ – площа під кривою над дозовим інтервалом; AUCt – площа під кривою від часу «0» до часу із показником, що визначається; AUC0-∞ – площа під кривою від часу «0» до нескінченності; н/з – не застосовно.

Взаємодії в таблиці наведено у такому порядку: одночасне застосування протипоказано, одночасне застосування вимагає підбору дози та ретельного клінічного та біологічного спостереження, одночасне застосування не має значущих фармакокінетичних взаємодій.

Таблиця 1

Гіперчутливість. Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із гіперчутливістю до інших азолів.

Тривалість застосування. Не слід застосовувати вориконазол внутрішньовенно довше ніж 6 місяців.

Серцево-судинна система. Вориконазол асоціюється з подовженням інтервалу QTс. При застосуванні вориконазолу рідко спостерігалися випадки шлуночкової тахікардії типу «пірует» у пацієнтів із такими чинниками ризику як кардіотоксична хіміотерапія в анамнезі, кардіоміопатія, гіпокаліємія та одночасна терапія лікарськими засобами, що можуть сприяти розвитку зазначеного вище стану. Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із потенційно проаритмічними станами, такими як:

– вроджене або набуте подовження інтервалу QTс;

– кардіоміопатія, особливо при наявності серцевої недостатності;

– синусова брадикардія;

– наявність симптомних аритмій;

– одночасне застосування лікарських засобів, які можуть подовжувати інтервал QTс.

Слід здійснювати моніторинг таких електролітних порушень як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, а у разі необхідності проводити їх корекцію перед початком застосування вориконазолу та впродовж лікування. З участю здорових добровольців було проведено дослідження впливу на інтервал QTс разового застосування вориконазолу в дозах, що до

4 разів перевищували звичайну добову дозу. У жодного учасника дослідження цей інтервал не перевищував потенційно клінічно значущий поріг у 500 мс.

Реакції, пов’язані із введенням препарату шляхом інфузії.

При введенні препарату шляхом інфузії спостерігалися реакції, що пов’язують із введенням препарату шляхом інфузії, головним чином припливи та нудота. Залежно від тяжкості симптомів слід розглянути можливість припинення терапії.

Гепатотоксичність. У ході досліджень при застосуванні вориконазолу нечасто спостерігалися серйозні реакції з боку печінки (включаючи клінічно виражений гепатит, холестаз та фульмінантну печінкову недостатність, у тому числі з летальним наслідком). Реакції з боку печінки спостерігалися у першу чергу у пацієнтів із тяжкими супутніми захворюваннями (особливо при злоякісних захворюваннях крові). Транзиторні реакції з боку печінки, включаючи гепатит та жовтяницю, спостерігалися у пацієнтів у разі відсутності інших ідентифікованих чинників ризику. Порушення функції печінки були оборотними та зазвичай зникали після відміни терапії.

Моніторинг функцій печінки. Пацієнтів, які застосовують вориконазол, слід регулярно оглядати щодо гепатотоксичності. Спостереження за пацієнтами повинно включати лабораторну оцінку функцій печінки (зокрема аспартатамінотрансфераза (АТС) та аланінамінотрансфераза (АЛТ)) на початку застосування препарату та щонайменше 1 раз на тиждень протягом першого місяця лікування. Тривалість лікування має бути настільки короткою, наскільки це можливо, однак, якщо з огляду на оцінку співвідношення ризик/користь лікування продовжується, частота обстеження може бути зменшеною до

1 разу на місяць за умови відсутності змін результатів печінкових проб.

Якщо результати печінкових проб демонструють значуще підвищення, застосування препарату слід припинити, за винятком випадків, коли після медичної оцінки співвідношення ризик-користь доцільно продовжити застосування препарату.

Моніторинг функціонального стану печінки слід проводити як у дітей, так і в дорослих.

Побічні реакції з боку органів зору. Повідомляли про тривалі побічні реакції з боку органів зору, включаючи нечіткість зору, неврит зорового нерва і набряк диска зорового нерва.

Побічні реакції з боку нирок. Повідомляли про розвиток гострої ниркової недостатності при застосуванні препарату пацієнтам із тяжкими захворюваннями. У пацієнтів, які застосовують вориконазол, можливе зниження функції нирок при одночасному застосуванні нефротоксичних лікарських засобів та/або при супутніх станах.

Моніторинг функції нирок. Слід проводити моніторинг стану пацієнтів щодо можливого порушення функції нирок. Моніторинг повинен включати оцінку лабораторних показників, особливо рівня креатиніну в сироватці крові.

Моніторинг функції підшлункової залози. При застосуванні препарату слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів, особливо дитячого віку, з такими факторами ризику розвитку гострого панкреатиту як нещодавно проведена хіміотерапія, трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин. Може бути необхідним спостереження за рівнем амілази або ліпази в сироватці крові.

Серйозні побічні реакції з боку шкіри.

§ Фототоксичність. Застосування вориконазолу додатково пов’язували з появою таких реакцій фототоксичності як веснянки, лентиго, актинічний кератоз та псевдопорфірія. Усім пацієнтам, включаючи дітей, під час застосування вориконазолу рекомендується уникати впливу прямих сонячних променів, носити захисний одяг та користуватися сонцезахисним засобом з високим фактором захисту (SPF).

§ Плоскоклітинна карцинома шкіри. Серед пацієнтів, у яких було зафіксовано плоскоклітинну карциному шкіри, були пацієнти, які раніше мали прояви реакцій фототоксичності. У випадку появи реакцій фототоксичності необхідно провести міждисциплінарні консультації лікарів, припинити застосування вориконазолу, а також розглянути можливість застосування інших протигрибкових засобів і направити пацієнта до дерматолога. Якщо лікування вориконазолом продовжується, лікар-дерматолог має систематично та регулярно оглядати пацієнта з метою раннього виявлення та лікування можливих передракових уражень. У разі виявлення передракових уражень шкіри або плоскоклітинної карциноми застосування вориконазолу необхідно припинити (див. розділ «Довготривале лікування» нижче).

§ Ексфоліативні реакції з боку шкіри. При застосуванні вориконазолу повідомляли про випадки тяжких побічних реакцій з боку шкіри, таких як синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS), що можуть бути небезпечними для життя або летальними. За станом пацієнтів з проявами висипу необхідно ретельно спостерігати і припинити застосування вориконазолу у випадку наявності ознак прогресу захворювання.

Довготривале лікування. У разі необхідності застосування препарату (лікування або профілактика) понад 180 днів (6 місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношення користі та ризику; лікарям слід розглянути можливість обмежити експозицію препарату.

Про розвиток нижчезазначених тяжких побічних реакцій повідомляли у зв’язку з тривалим застосуванням препарату.

Були повідомлення про випадки плоскоклітинної карциноми шкіри, пов’язані з довготривалим застосуванням вориконазолу.

У пацієнтів, які перенесли операції з трансплантації, спостерігався неінфекційний періостит з підвищеними рівнями фтору і лужної фосфатази. Якщо у пацієнта розвивається скелетний біль, а рентгенологічні ознаки вказують на наявність періоститу, слід провести міждисциплінарні консультації лікарів та розглянути необхідність припинення застосування вориконазолу.

Повідомлення про реакції з боку наднирників

Були повідомлення про недостатність надниркових залоз у пацієнтів, які отримували інші азоли (наприклад, кетоконазол), а також про оборотну недостатність надниркових залоз у пацієнтів, які отримували вориконазол.

Пацієнтам, які приймають вориконазол і кортикостероїди (включаючи інгаляційні кортикостероїди, такі як будесонід та інтраназальні кортикостероїди) тривалий час, необхідно контролювати стан надниркових залоз як під час лікування, так і після відміни вориконазолу.

Випадки неінфекційного періоститу з підвищенням рівнів фторидів і лужної фосфатази спостерігалися у пацієнтів після трансплантації. У разі появи болю в кістках і рентгенографічної картини, характерної для періоститу, після консультації з відповідними фахівцями слід розглянути можливість припинення застосування препарату.

Діти. Безпека та ефективність застосування препарату дітям віком до 2 років не встановлені. Вориконазол рекомендовано застосовувати дітям віком від 2 років. Як дорослим, так і дітям необхідний моніторинг функції печінки. У пацієнтів віком 2-12 років пероральна біодоступність препарату може бути обмеженою у зв’язку з мальабсорбцією та дуже низькою масою тіла. Таким пацієнтам рекомендовано застосовувати препарат внутрішньовенно.

§ Серйозні побічні реакції з боку шкіри (включаючи плоскоклітинну карциному шкіри). У дітей частота виникнення реакцій фототоксичності є вищою. Якщо у пацієнтів цієї групи спостерігається прогресування уражень у бік плоскоклітинної карциноми шкіри, необхідно вжити посилених заходів для захисту від сонячних променів. Дітям, які мають ознаки фотостаріння, наприклад, веснянки або лентиго, рекомендується спостереження лікаря-дерматолога та уникнення впливу сонячних променів навіть після припинення застосування препарату.

Профілактика. У разі виникнення пов’язаних з лікуванням побічних реакцій (гепатотоксичності, тяжких шкірних реакцій, включаючи фототоксичність і плоскоклітинну карциному, тяжких або тривалих розладів зору та періоститу) слід розглянути можливість припинення використання вориконазолу та застосування альтернативних протигрибкових препаратів.

Фенітоїн (субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450). При одночасному застосуванні фенітоїну та вориконазолу рекомендовано проводити ретельний контроль рівня фенітоїну. Одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик.

Ефавіренз (індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4). При одночасному застосуванні вориконазолу та ефавірензу дозу вориконазолу слід підвищити до 400 мг кожні 12 годин, а дозу ефавірензу – зменшити до 300 мг кожні 24 години.

Рифабутин (потужний індуктор CYP450). При одночасному застосуванні вориконазолу та рифабутину необхідний ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій, які може спричинити рифабутин (таких як увеїт). Одночасного застосування вориконазолу та рифабутину слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик.

Ритонавір (потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4). Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та низьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази на добу), якщо тільки користь для пацієнта від застосування вориконазолу не переважає ризик.

Еверолімус (субстрат CYP3A4, субстрат р-глікопротеїну). Одночасне застосування еверолімусу та вориконазолу не рекомендується, оскільки передбачається, що вориконазол спричиняє значне підвищення концентрації еверолімусу. На цей час інформації щодо дозового режиму недостатньо.

Налоксегол (субстрат CYP3A4)

Не рекомендується одночасне застосування вориконазолу та налоксеголу, оскільки очікується, що вориконазол значно збільшить концентрацію налоксеголу в плазмі. В даний час даних недостатньо, щоб дозволити рекомендації щодо дозування налоксеголу в цій ситуації (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Метадон (субстрат CYP3A4). При одночасному застосуванні метадону та вориконазолу рекомендовано проводити ретельне обстеження щодо розвитку побічних реакцій та проявів токсичності, які може спричинити метадон (включаючи подовження інтервалу QTс), оскільки рівні метадону підвищуються при одночасному застосуванні вориконазолу. Може виникнути необхідність у зниженні дози метадону.

Опіати короткої дії (субстрати CYP3A4). При одночасному застосуванні опіатів короткої дії та вориконазолу слід розглянути можливість зниження дози альфентанілу, фентанілу та інших опіатів короткої дії, що подібні за структурою до альфентанілу та метаболізуються CYP3A4 (таких як суфентаніл). Може бути необхідним моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів (включаючи довшу тривалість моніторингу дихальних функцій), оскільки при одночасному застосуванні опіатів короткої дії з вориконазолом період напіввиведення альфентанілу подовжується в 4 рази, а відповідно до опублікованих даних одного дослідження одночасне застосування фентанілу та вориконазолу призвело до підвищення середнього рівня AUC0-∞ фентанілу.

Опіати тривалої дії (субстрати CYP3A4). При одночасному застосуванні опіатів тривалої дії та вориконазолу слід розглянути можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад гідрокодону). Може бути необхідним моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів.

Флуконазол (інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4). Одночасне пероральне застосування вориконазолу та флуконазолу призводить до значущого підвищення Сmax та AUCτ вориконазолу у здорових добровольців. Невідомо, яке зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу та флуконазолу могло забезпечити зникнення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазолу рекомендований моніторинг побічних реакцій, асоційованих із вориконазолом.

Вміст натрію. Кожен флакон препарату містить 88,74 мг натрію, що слід враховувати при застосуванні препарату пацієнтам, яким необхідно контролювати споживання натрію.

Циклодекстрини. Порошок для розчину для інфузій містить циклодекстрини (3200 мг циклодекстринів у кожному флаконі, що еквівалентно 160 мг/мл при відновленні у 20 мл), що може вплинути на властивості (наприклад, токсичність) активної речовини та інших лікарських засобів.

Оскільки циклодекстрини виводяться нирками, у пацієнтів із порушеннями функції нирок середнього та тяжкого ступеня може виникнути накопичення циклодекстрину.

Вагітність. Не існує достатньо даних щодо застосування вориконазолу вагітним жінкам.

Потенційний ризик при застосуванні препарату для людини невідомий.

Вориконазол не слід застосовувати у період вагітності, за винятком випадків, коли користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Жінкам репродуктивного віку, які можуть завагітніти, у період застосування препарату слід застосовувати ефективні протизаплідні засоби.

Період годування груддю. Екскрецію вориконазолу у грудне молоко не досліджували, тому годування груддю слід припинити на період терапії препаратом.

Вориконазол має помірний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Застосування препарату може спричиняти оборотні порушення зору, включаючи нечіткість зору, змінене/посилене зорове сприйняття та/або фотофобію. При виникненні таких симптомів пацієнтам слід уникати потенційно небезпечної діяльності, наприклад керування транспортними засобами та роботи з іншими механізмами.

Перед початком застосування препарату та протягом його застосування необхідно проводити моніторинг порушень електролітного балансу, таких як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, та при необхідності провести їх корекцію.

Рекомендовано вводити препарат із максимальною швидкістю 3 мг/кг/год протягом

1-3 годин.

Лікування.

Дорослі. Для досягнення в перший день плазмових концентрацій, близьких до рівноважних, терапію препаратом слід розпочинати з відповідного режиму навантажувальних доз, які застосовують перорально або внутрішньовенно. З огляду на високу біодоступність препарату при його пероральному застосуванні (96 %), при наявності клінічних показань можна змінювати шлях введення препарату з внутрішньовенного на пероральний і навпаки.

Детальні рекомендації щодо дозування наведені в таблиці 2.

Таблиця 2

* У тому числі пацієнти віком від 15 років.

Тривалість лікування. Тривалість лікування має бути якомога коротшою, залежно від клінічної та мікологічної відповіді пацієнта. У разі необхідності застосування препарату понад 180 днів (6 місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношення користі та ризику.

Корекція дози для дорослих.

Якщо пацієнти не здатні переносити внутрішньовенне застосування препарату в дозі 4 мг/кг 2 рази на добу, слід зменшити дозу препарату до 3 мг/кг 2 рази на добу.

Якщо у пацієнта адекватна відповідь на лікування відсутня, підтримувальну дозу можна збільшити до 300 мг 2 рази на добу перорально. Пацієнтам із масою тіла менше 40 кг дозу препарату можна збільшити до 150 мг 2 рази на добу перорально.

Пацієнтам із непереносимістю застосування збільшених доз препарату слід поступово зменшувати дозу на 50 мг до досягнення підтримувальної дози 200 мг 2 рази на добу перорально (чи 100 мг 2 рази на добу перорально пацієнтам із масою тіла менше ніж 40 кг).

У разі появи побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням, слід розглянути можливість припинити застосування вориконазолу та розпочати застосування альтернативних протигрибкових засобів.

Підбір дози при одночасному застосуванні з іншими засобами.

Одночасно з вориконазолом можна застосовувати рифабутин або фенітоїн за умови підвищення підтримувальної дози вориконазолу до 5 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно.

Одночасно з вориконазолом можна застосовувати ефавіренз за умови підвищення підтримувальної дози вориконазолу до 400 мг кожні 12 годин та зниження дози ефавірензу на 50 %, тобто до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазолу слід застосовувати початкову дозу ефавірензу.

Пацієнти літнього віку. Немає необхідності в корекції дози пацієнтам літнього віку.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

У пацієнтів із нирковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня (кліренс креатиніну.

Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. Кількість вориконазолу, що виводиться протягом сеансу гемодіалізу тривалістю 4 години, незначна, тому немає необхідності в корекції дози препарату.

Кліренс натрію β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру при гемодіалізі становить 55 мл/хв.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Пацієнтам із цирозом печінки легкого та помірного ступеня тяжкості (клас А або В за класифікацією Чайлда-П’ю) рекомендовано застосовувати звичайні режими навантажувальних доз, при цьому підтримувальну дозу необхідно зменшити вдвічі.

Дослідження застосування вориконазолу пацієнтам із тяжким хронічним цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю) не проводили.

Інформація щодо безпеки вориконазолу при застосуванні пацієнтам із відхиленнями у результатах печінкових проб (АСТ, АЛТ, лужна фосфатаза та загальний білірубін більше ніж у 5 разів перевищують верхню межу норми) обмежена.

Застосування препарату асоціювалося з підвищенням рівня показників функцій печінки та клінічними ознаками ураження печінки, такими як жовтяниця, тому застосовувати препарат пацієнтам із порушенням функцій печінки тяжкого ступеня слід лише тоді, коли користь переважає потенційний ризик. Слід здійснювати ретельний нагляд за пацієнтами з порушенням функції печінки щодо розвитку токсичних ефектів препарату.

Метод застосування.

Перед застосуванням у вигляді внутрішньовенної інфузії препарат слід відновити та розвести. Препарат не призначений для болюсного введення.

Для отримання 20 мл прозорого концентрату, що містить 10 мг/мл вориконазолу, порошок слід розчинити у 19 мл води для ін’єкцій або у 19 мл розчину натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для інфузій. Не слід використовувати флакон із препаратом, якщо розчинник не всмоктується у флакон під силою вакууму. Рекомендується використовувати стандартний (не автоматичний) шприц місткістю 20 мл для забезпечення внесення точного об’єму (19 мл) води для ін’єкцій або розчину натрію хлориду для інфузій 9 мг/мл (0,9 %).

Препарат призначений лише для разового використання; використовувати можна тільки прозорий розчин, вільний від механічних домішок.

Для одержання розчину, придатного для інфузії, необхідний об’єм одержаного після розчинення концентрату слід додати до сумісного з препаратом рекомендованого розчину для інфузій (детальна інформація наведена нижче) для одержання розчину вориконазолу із концентрацією 0,5-5 мг/мл.

Необхідні об’єми концентрату препарату (10 мг/мл).

Таблиця 3

Відновлений розчин можна розвести такими розчинами:

– 9 мг/мл (0,9 %) розчином натрію хлориду для ін’єкцій;

– складним розчином натрію лактату для внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози та лактатним розчином Рінгера для внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози та 0,45 % розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози для внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози у 20 мЕкв калію хлориду для внутрішньовенних інфузій;

– 0,45 % розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози та 0,9 % розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій.

Сумісність вориконазолу з іншими розчинниками невідома.

Будь-які залишки невикористаного розчину слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Інформація щодо застосування препарату для профілактики наведена нижче.

Профілактика у дорослих і дітей

Профілактику потрібно почати в день трансплантації; її тривалість може становити до 100 днів. Профілактика повинна бути якомога коротшою залежно від ризику розвитку інвазивних грибкових інфекцій, які визначаються за ознаками нейтропенії або імуносупресії. Продовження профілактики до 180 днів після трансплантації можливо лише у разі триваючої імуносупресії або реакції «трансплантат проти хазяїна».

Дозування.

Рекомендований режим дозування з метою профілактики такий самий, як при лікуванні у відповідних вікових групах. Див. таблиці 2 і 4.

Тривалість профілактики.

Безпека та ефективність застосування вориконазолу протягом більше ніж 180 днів не були належним чином вивчені у клінічних випробуваннях.

Застосування вориконазолу як профілактика протягом більше 180 днів (6 місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношення користі і ризику.

Коригування дози (стосується як лікування, так і профілактики).

Коригування дози у разі недостатньої ефективності або розвитку пов’язаних з лікуванням побічних реакцій не рекомендується при використанні препарату з метою профілактики.

Діти.

Препарат застосовувати дітям віком від 2 років. Безпека та ефективність застосування вориконазолу дітям віком до 2 років не встановлені.

Інформація щодо застосування препарату для профілактики дітям наведена вище.

Діти віком 2-12 років та діти віком 12-14 років із масою тіла Рекомендується така схема лікування.

Таблиця 4

Рекомендується розпочинати терапію із внутрішньовенного застосування, а можливість застосовувати препарат перорально слід розглянути лише після досягнення значущого клінічного покращення стану. Слід відзначити, що внутрішньовенна доза 8 мг/кг забезпечить експозицію вориконазолу приблизно у 2 рази більшу за експозицію при застосуванні дози 9 мг/кг перорально. Не для болюсної ін’єкції.

Дітям віком 12-14 років з масою тіла ≥ 50 кг та віком 15-17 років незалежно від маси тіла слід застосовувати такі ж самі дози вориконазолу, як і для дорослих.

Підбір дози для дітей віком 2-12 років та дітям віком 12-14 років з масою тіла . Якщо відповідь пацієнта на лікування недостатня, дозу препарату внутрішньовенно можна збільшувати по 1 мг/кг. Якщо пацієнт не переносить лікування, дозу препарату внутрішньовенно необхідно знижувати по 1 мг/кг.

Застосування препарату пацієнтам віком 2-12 років із нирковою або печінковою недостатністю не досліджували.

Повідомлялося про три випадки ненавмисного передозування. Усі три випадки спостерігалися у дітей при внутрішньовенному застосуванні препарату в дозах, які до 5 разів перевищували рекомендовану. Єдиною побічною реакцією, про яку повідомлялося, була фотофобія тривалістю 10 хвилин. Антидот до вориконазолу невідомий.

Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. Кліренс натрію β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру при гемодіалізі становить 55 мл/хв.

При передозуванні гемодіаліз може сприяти виведенню вориконазолу та натрію β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру з організму.

До найпоширеніших побічних реакцій, про які повідомляли, належали розлади зору, пірексія, висипання, блювання, нудота, діарея, головний біль, периферичні набряки, аномальні результати печінкових проб, порушення дихання та біль у животі.

Загалом побічні реакції були від легкого до помірного ступеня тяжкості. Аналіз даних з безпеки не продемонстрував жодних клінічно значущих відмінностей залежно від віку, раси або статі.

Побічні реакції наведені за системами і класами органів та за частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та

Інфекції та інвазії: часто - синусит; нечасто - псевдомембранозний коліт.

Доброякісні, злоякісні та невстановлені новоутворення (включаючи кісту та поліпи): частота невідома - плоскоклітинна карцинома*.

З боку системи крові: часто – агранулоцитоз¹, панцитопенія, тромбоцитопенія², лейкопенія, анемія; нечасто - недостатність кісткового мозку, лімфаденопатія, еозинофілія; рідко - синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові.

З боку імунної системи: нечасто – гіперчутливість; рідко - анафілактоїдні реакції.

З боку ендокринної системи: нечасто - недостатність надниркових залоз, гіпотиреоз; рідко - гіпертиреоз.

З боку метаболізму: дуже часто - периферичний набряк; часто - гіпоглікемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія.

З боку психіки: часто - депресія, галюцинації, тривожні стани, безсоння, ажитація, сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: дуже часто - головний біль; часто - судоми, тремор, парестезія, гіпертонус³, сонливість, синкопе, запаморочення; нечасто - набряк головного мозку, енцефалопатія⁴, екстрапірамідні симптоми⁵, периферична нейропатія, атаксія, гіпестезія, дисгевзія; рідко - ністагм, печінкова енцефалопатія, синдром Гійєна-Барре.

З боку органів зору: дуже часто - погіршання зору⁶ (включаючи нечіткість зору, хроматопсію та фотофобію); часто - крововиливи в сітківку; нечасто - окулогірний криз, розлади з боку зорового нерва⁷ (включаючи неврит зорового нерва), набряк диска зорового нерва⁸, склерит, блефарит, диплопія; рідко - атрофія зорового нерва, помутніння рогівки.

З боку органів слуху: нечасто - зниження слуху, вертиго, шум у вухах.

З боку серцево-судинної системи: часто - надшлуночкова аритмія, тахікардія, брадикардія, фібриляція шлуночків, артеріальна гіпотензія, флебіт; нечасто - шлуночкова екстрасистолія, надшлуночкова тахікардія, шлуночкова тахікардія, тромбофлебіт, лімфангіт; рідко - шлуночкова тахікардія типу «пірует», повна атріовентрикулярна блокада, блокада ніжки пучка Гіса, вузловий ритм, тромбофлебіт.

З боку дихальної системи: дуже часто - порушення дихання⁹; часто - гострий респіраторний дистрес-синдром, набряк легенів.

З боку травного тракту: дуже часто - біль у животі, нудота, блювання, діарея; часто - диспепсія, запор, хейліт, гінгівіт; нечасто - панкреатит, дуоденіт, глосит, набряк язика, гастроентерит, перитоніт.

З боку гепатобіліарної системи: дуже часто – відхилення від норми результатів печінкових проб (включаючи АСТ, АЛТ, лужну фосфатазу, гамма-глутамілтранспептидазу, лактатдегідрогеназу, білірубін); часто - жовтяниця, холестатична жовтяниця, гепатит¹⁰; нечасто - печінкова недостатність, гепатомегалія, холецистит, жовчокам’яна хвороба.

З боку шкіри та підшкірної тканини: дуже часто – висипання; часто - ексфоліативний дерматит, макулопапульозні висипи, свербіж, алопеція, еритема; нечасто - синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, ангіоневротичний набряк, псоріаз, кропив’янка, алергічний дерматит, фототоксичність, макульозні висипи, папульозні висипи, пурпура, екзема; рідко - токсичний епідермальний некроліз, медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS), ангіоневротичний набряк, актинічний кератоз*, псевдопорфірія, мультиформна еритема, псоріаз, токсидермія; частота невідома - шкірний червоний вовчак*, веснянки*, лентиго*.

З боку кістково-м’язової системи: часто - біль у спині; нечасто – артрит; частота невідома - періостит*.

З боку сечовидільної системи: часто - гостра ниркова недостатність, гематурія; нечасто -гострий некроз канальців, протеїнурія, альбумінурія, нефрит.

Загальні розлади та реакції у місці введення: дуже часто – пірексія; часто - біль у грудях, набряк обличчя¹¹, астенія, озноб; нечасто - грипоподібні захворювання, реакції у місці введення.

Лабораторні показники: часто - підвищення рівня креатиніну в крові; нечасто - подовження інтервалу QTс на електрокардіограмі, підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня холестерину в крові.

* Побічні реакції, виявлені після виходу препарату на ринок.

¹ Включаючи фебрильну нейтропенію та нейтропенію.

² Включаючи імунну тромбоцитопенічну пурпуру.

³ Включаючи ригідність потиличних м’язів і тетанію.

⁴ Включаючи гіпоксично-ішемічну енцефалопатію та метаболічну енцефалопатію.

⁵ Включаючи акатизію та паркінсонізм.

⁶ Див. пункт «Погіршання зору» в розділі «Побічні реакції».

⁷ Після виходу препарату на ринок повідомляли про тривалий неврит зорового нерва (див. розділ «Особливості застосування»).

⁸ Див. розділ «Особливості застосування».

⁹ Включаючи задишку та задишку при фізичному навантаженні.

¹⁰ Включаючи медикаментозне ураження печінки, токсичний гепатит, ураження клітин печінки та гепатотоксичність.

¹¹ Включаючи набряк навколо очей, набряк губ і набряк ротової порожнини.

Опис окремих побічних реакцій

З боку органів зору. У ході досліджень дуже часто спостерігалося погіршення зору, пов’язане із застосуванням вориконазолу. Як при короткостроковій, так і при довгостроковій терапії у пацієнтів спостерігалося змінене/посилене зорове сприйняття, нечіткість зору, порушення сприйняття кольорів або фотофобія. Такі розлади зору мали оборотний характер і в більшості випадків спонтанно зникали протягом 60 хвилин; клінічно значущих довготривалих реакцій з боку зору не спостерігалося. Після багаторазового застосування вориконазолу повідомляли про послаблення симптоматики. Розлади зору в цілому були легкими, рідко призводили до відміни препарату та не асоціювалися з тривалими залишковими реакціями. Розлади зору можуть бути пов’язані з високими плазмовими концентраціями та/або дозами препарату.

Механізм виникнення розладів зору невідомий, хоча, найвірогідніше, препарат впливає на сітківку. Застосування вориконазолу спричиняло зниження амплітуди хвиль на електроретинограмі під час клінічного дослідження впливу вориконазолу на функцію сітківки з участю здорових добровольців. Зміни на електроретинограмі не прогресували протягом 29 днів терапії та повністю зникали після відміни вориконазолу.

Повідомляли про тривалі побічні реакції з боку органів зору.

З боку шкіри. У пацієнтів, які застосовували вориконазол у ході досліджень, часто спостерігалися реакції з боку шкіри, але такі пацієнти одночасно застосовували багато інших лікарських засобів для лікування основного тяжкого захворювання. Більшість висипань були легкими або помірними за ступенем тяжкості. Під час застосування вориконазолу виникали тяжкі шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса–Джонсона (нечасто), токсичний епідермальний некроліз (рідко), медикаментозну реакцію з еозинофілією і системними проявами (DRESS) (рідко) та мультиформну еритему (рідко) (див. розділ «Особливості застосування»).

При розвитку висипань слід ретельно спостерігати за станом пацієнта, у разі прогресування уражень застосування препарату слід припинити.

Повідомляли про рідкісні випадки розвитку серйозних реакцій фоточутливості, особливо протягом тривалого застосування препарату.

Повідомляли про випадки плоскоклітинної карциноми у пацієнтів, які застосовували вориконазол упродовж тривалого часу; механізм цього не встановлений.

Функціональні проби печінки. Відхилення від норми показників функції печінки може бути пов’язано з високими плазмовими концентраціями та/або дозами препарату. Більшість відхилень від норми показників функції печінки зникали під час подальшого застосування препарату без корекції його дози або після корекції дози, включаючи відміну препарату.

У пацієнтів з іншими тяжкими основними захворюваннями застосування вориконазолу іноді було пов’язане з випадками серйозних гепатотоксичних реакцій. Такі реакції включали жовтяницю, рідко – гепатит і печінкову недостатність із летальним наслідком.

Реакції, пов’язані із введенням препарату шляхом інфузії.

Повідомляли про розвиток реакцій анафілактоїдного типу, включаючи припливи, пропасницю, підвищене потовиділення, тахікардію, відчуття стиснення за грудниною, диспное, непритомність, нудоту, свербіж та висипання. Симптоми виникали одразу після початку інфузії.

Діти. Безпеку вориконазолу вивчали у дітей віком 2-12 років при застосуванні вориконазолу у фармакокінетичних дослідженнях та в рамках благодійно-дослідницьких програм. Профіль побічних реакцій у дітей був аналогічним такому у дорослих. Повідомляли, що у дітей частота розвитку побічних реакцій з боку шкіри (особливо еритема) може бути дещо вищою порівняно з дорослими. У пацієнтів віком до 2 років при застосуванні вориконазолу в рамках благодійно-дослідницької програми спостерігалися такі побічні реакції, причинно-наслідковий зв’язок яких із вориконазолом не може бути виключений: реакції фоточутливості, аритмія, панкреатит, підвищення рівня білірубіну в крові, підвищення рівня печінкових ферментів, висипання та набряк диска зорового нерва. Також повідомляли про розвиток панкреатиту у дітей при застосуванні вориконазолу.

Звітування про підозрювані побічні реакції. Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити безперервний моніторинг співвідношення між користю і ризиками, пов’язаними із застосуванням цього лікарського засобу. Лікарям слід звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог законодавства.

3 роки.

Не потребує спеціальних вимог зберігання.

Хімічна і фізична стабільність відновленого та розчиненого продукту була продемонстрована протягом 72 годин при кімнатній температурі і при температурі 2-8 °C.

З мікробіологічної точки зору (після розведення і розчинення) продукт повинен бути використати негайно. Якщо розчин не використаний одразу, зазвичай терміни зберігання не повинні перевищувати 24 години при 2 °C - 8 °C (у холодильнику), якщо відновлення і розведення не проводилося у контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Інфузію препарату не можна здійснювати одночасно з іншими засобами для внутрішньовенного введення, використовуючи спільну крапельницю або канюлю. Після закінчення інфузії препарату крапельницю можна використати для внутрішньовенного введення інших лікарських засобів.

Препарати крові та короткочасні інфузії концентрованих розчинів електролітів: електролітні розлади, такі як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, слід скоректувати до початку терапії вориконазолом. Вориконазол не слід застосовувати одночасно з будь-яким препаратом крові або будь-якою короткочасною інфузією концентрованих розчинів електролітів, навіть якщо інфузія обох розчинів здійснюється через окремі крапельниці.

Повне парентеральне харчування (ППХ): повне парентеральне харчування не слід припиняти при застосуванні препарату, але слід здійснювати через окремі крапельниці. При інфузії через багатоканальний катетер ППХ слід здійснювати через окремий порт, а не через порт, через який здійснюється інфузія препарату. Препарат не можна розводити 4,2 % розчином натрію бікарбонату для інфузій. Сумісність із цим розчином у інших концентраціях невідома.

Цей препарат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, крім тих, що зазначені в розділі «Спосіб застосування та дози».

По 200 мг порошку у скляному флаконі тип I, об’ємом 25 мл, закупореному сірою гумовою пробкою і алюмінієвим ковпачком та пластиковим ковпачком червоного кольору. По 1 скляному флакону у картонній пачці.

За рецептом.

Анфарм Еллас С. А.

ФАРМАТЕН С. А.

Місцезнаходження виробників та адреса місця провадження їх діяльності

61 км НАТ. РД. АФІНИ-ЛАМІЯ, Схіматарі Віотіас, 32009, Греція.

6, Дервенакіон, Палліні Аттікі, 15351, Греція.