Вориконазол

Склад

діюча речовина: voriconazole;

1 флакон містить вориконазолу 200 мг

допоміжні речовини: гідроксіпропіл бетадексу, аргініну гідрохлорид, натрію гідроксид, соляна кислота концентрована, вода для ін'єкцій (використовується як розчинник для виготовлення лікарського засобу і віддаляється при виробництві).

Форма випуску

Порошок для приготування розчину для інфузій (по 200 мг порошку в скляних флаконах з гумовими пробками та алюмінієвими ковпачками з пропіленової дисками. По 1 флакону разом з інструкцією із застосування в картонній коробці).

Основні фізико-хімічні властивості

Білого або майже білого кольору ліофілізований порошок.

Протимікробні засоби для системного застосування. Похідні тріазолу. Воріконазол.

Код ATX J02A C03.

Фармакодинаміка

Вориконазол є тріазольних протигрибковим речовиною. Первинний механізм дії полягає в пригніченні реакції деметилювання 14α-ланостерола, опосередкованої грибкових цитохромом P450, який є головною ланкою біосинтезу ергостеролу. Кумуляції 14α-метил-стеролу корелює з подальшою втратою ергостеролу мембранами грибкових клітин і може відповідати за протигрибкову активність вориконазолу.

Зв'язок між середніми, максимальними або мінімальними плазмовими концентраціями та ефективністю не був встановлений в ході терапевтичних досліджень і в дослідженнях профілактики.

Дослідження показали позитивний зв'язок між плазмовими концентраціями та відхиленнями в результатах печінкових проб і порушеннями з боку органів зору. Коригування дози не було встановлено в дослідженнях профілактики.

Клінічна ефективність (із частковою або повною відповіддю) була продемонстрована при інфекціях, спричинених різними видами Aspergillus, у тому числі A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; різними видами Candida, у т. ч. С. albicans, С. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis та C. tropicalis; деякими штамами C. dubliniensis, C. inconspicua та С. guilliermondii, різними видами Scedosporium, у т. ч. S. apiospermum, S. prolificans, та різними видами Fusarium.

Фармакокінетика

Фармакокінетика вориконазолу визначалася у здорових добровольців, представників окремих груп пацієнтів та хворих осіб.

При пероральному застосуванні препарату в дозах 200 мг або 300 мг 2 рази на добу протягом 14 днів у пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку аспергиллеза (головним чином у пацієнтів із злоякісними новоутвореннями лімфатичних і кровотворних тканин) фармакокінетичні характеристики досліджуваних, а саме: швидкість і рівномірність абсорбції , кумуляції і нелінійний характер фармакокінетики, були аналогічні таким у здорових добровольців.

Фармакокінетика вориконазолу є нелінійною за його інтенсивний метаболізм. При підвищенні дози експозиція підвищується більше, ніж пропорційно. Підраховано, що при пероральному застосуванні збільшення дози препарату з 200 мг до 300 мг 2 рази на добу призводить до підвищення його експозиції (площа під кривою «концентрація-час» (AUC)) в середньому в 2,5 рази. Пероральна навантажувальна доза 200 мг (100 мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, відповідає 3 мг/кг при застосуванні ст. Пероральна навантажувальна доза 300 мг (або 150 мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, відповідає 4 мг/кг при застосуванні ст. При застосуванні навантажувальних доз вориконазолу всередину або внутрішньовенно його плазмові концентрації, близькі до рівноважних, досягаються протягом перших 24 годин терапії. Якщо режим навантажувальних доз не використовують, при багаторазовому застосуванні вориконазолу 2 рази на добу у більшості пацієнтів його кумуляції з досягненням рівноважної плазмової концентрації відбувається на 6-ту добу.

Абсорбція. Вориконазол швидко і майже повністю абсорбується після перорального застосування з максимальною концентрацією (C _max) через 1-2 години після застосування. Біодоступність вориконазолу після його перорального застосування становить 96%. При повторному застосуванні вориконазолу з їжею з високим вмістом жирів рівні C _max і AUC знижувалися на 34% і 24% відповідно. Зміна pH шлункового соку не впливає на абсорбцію вориконазолу.

Розподіл. Обсяг розподілу вориконазолу в рівноважному стані оцінюється на рівні 4,6 л/кг, що свідчить про його широкий розподіл в тканинах. Зв'язування вориконазолу з білками плазми крові оцінюється на рівні 58%. Вориконазол був виявлений у всіх зразках спинномозкової рідини.

Метаболізм. Дослідження іn vitro продемонстрували, що вориконазол метаболізується ізоферментами CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 цитохрому P450. Вориконазол характеризується високою межсуб'ектних варіабельністю фармакокінетики.

Головним метаболітом вориконазолу N-оксид, що становить 72% усієї кількості мічених радіоактивним ізотопом метаболітів, що циркулюють в плазмі крові. Цей метаболіт характеризується мінімальною активною дією проти грибка і не впливає на загальну ефективність вориконазолу.

Екскреція. Вориконазол виводиться з організму шляхом печінкового метаболізму, менше 2% дози виводиться з сечею в незміненому вигляді.

При використанні міченого радіоактивним ізотопом вориконазолу в сечі визначалося приблизно 80% радіоактивності після багаторазового внутрішньовенного застосування препарату і 83% - після багаторазового перорального застосування. Велика частина (> 94%) радіоактивних речовин виводилася з організму протягом перших 96 годин як після внутрішньовенного, так і після перорального застосування препарату.

Тривалість періоду напіввиведення вориконазолу залежить від дози та становить приблизно 6:00 після перорального застосування дози 200 мг. Через нелінійну фармакокінетику період напіввиведення не використовується для оцінки кумуляції або елімінації вориконазолу.

Фармакокінетика у окремих групах пацієнтів

Стать

У дослідженні із застосуванням багаторазових пероральних доз препарату Сmax та AUCτу здорових молодих жінок були, відповідно, на 83 % та 113 % вище, ніж у здорових молодих чоловіків (18-45 років). У тому самому дослідженні не було виявлено значної різниці у Сmax та AUCτміж здоровими чоловіками літнього віку та здоровими жінками літнього віку (≥ 65 років).

У клінічних дослідженнях не здійснювалося коригування дози залежно від статі. Профіль безпеки та концентрація препарату в плазмі крові були подібними у чоловіків та жінок. Отже, немає потреби у коригуванні дози препарату залежно від статі.

Порушення функції нирок

У пацієнтів з порушенням функції нирок середнього або тяжкого ступеня (рівень сироваткового креатиніну > 2,5 мг/дл) відбувається акумуляція гідроксипропілбетадексу.

Профілактика інвазивних грибкових інфекцій при алогенних трансплантації кісткового мозку у пацієнтів з високим ризиком такого ускладнення.

Вориконазол застосовують дорослим і дітям для лікування:

• інвазивного аспергільозу;
• кандидемії, не супроводжується нейтропенією;
• важких інвазивних інфекцій, викликаних Candida (включаючи С. krusei), резистентних до флуконазолу;
• важких грибкових інфекцій, викликаних видами Scedosporium і Fusarium.

Пацієнтам з прогресуючими інфекціями та інфекціями, потенційно загрожують життю, вориконазол застосовують як початкову терапію.

Придбати Вориконазол можна за допомогою сайту МІС Аптека 9-1-1 за найдоступнішими цінами в Україні.

• Гіперчутливість до вориконазолу або до якої допоміжної речовини препарату.
• Одночасне застосування з субстратами CYP3A4, терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом або хінідином, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів може призвести до подовження інтервалу QT _з і зрідка - до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes).
• Одночасне застосування з рифампіцином, карбамазепіном і фенобарбіталом, оскільки ці лікарські засоби здатні істотно знижувати плазмові концентрації вориконазолу.
• Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу з ефавірензом в дозі 400 мг на добу або вище, оскільки застосування ефавірензу в таких дозах значно знижує концентрацію вориконазолу в плазмі крові у здорових добровольців. Вориконазол також значно підвищує концентрацію ефавіренцу в плазмі крові (при застосуванні низьких доз см. Розділ «Особливості застосування»).
• Одночасне застосування з високими дозами ритонавіру (400 мг або вище 2 рази на добу), оскільки застосування таких доз ритонавіру призводить до істотного зменшення концентрації вориконазолу в плазмі крові у здорових добровольців (при застосуванні низьких доз ритонавіру см. Розділ «Особливості застосування»).
• Одночасне застосування з алкалоїдами ріжків (ерготамін, дигідроерготамін), які є субстратами CYP3A4, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів може призвести до Ерготизм.
• Одночасне застосування з сиролімус, оскільки вориконазол може істотно підвищувати плазмові концентрації сиролімусу.
• Одночасне застосування з препаратами звіробою.

Перед початком застосування препарату та протягом його застосування необхідно проводити моніторинг порушень електролітного балансу, таких як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, і при необхідності провести їх корекцію.

Рекомендується вводити препарат з максимальною швидкістю 3 мг/кг / год протягом 1-3 годин.

Лікування.

Дорослі. Для досягнення в перший день плазмових концентрацій, близьких до рівноважних, препарат слід починати з відповідного режиму навантажувальних доз, які застосовують всередину або внутрішньовенно. З огляду на високу біодоступність препарату при його пероральному застосуванні (96%), при наявності клінічних показань можна змінювати шлях введення препарату з внутрішньовенного на пероральний і навпаки.

Докладні рекомендації з дозування наведені в таблиці.

* У тому числі пацієнти у віці від 15 років.

Тривалість лікування. Тривалість лікування повинна бути якомога коротше, в залежності від клінічної та мікологічної відповіді пацієнта. У разі необхідності застосування препарату більше 180 днів (6 місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношення користі та ризику.

Корекція дози для дорослих.

Якщо пацієнти не здатні переносити внутрішньовенне застосування препарату в дозі 4 мг/кг 2 рази на добу, слід зменшити дозу препарату до 3 мг/кг 2 рази на добу.

Якщо у пацієнта адекватну відповідь на лікування відсутнє, підтримуючу дозу можна збільшити до 300 мг 2 рази на добу перорально. Пацієнтам з масою тіла менше 40 кг дозу можна збільшити до 150 мг 2 рази на добу перорально.

Пацієнтам з непереносимістю застосування збільшених доз препарату слід поступово зменшувати дозу на 50 мг до досягнення підтримуючої дози 200 мг 2 рази на добу перорально (або 100 мг 2 рази на добу на пацієнтам з масою тіла менше 40 кг).

У разі появи побічних реакцій, пов'язаних з лікуванням, слід розглянути можливість скасування вориконазолу і почати застосування альтернативних протигрибкових засобів.

Підбір дози при одночасному застосуванні з іншими засобами.

Одночасно з вориконазолом можна застосовувати рифабутин або фенітоїн за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 5 мг/кг 2 рази на добу.

Одночасно з вориконазолом можна застосовувати ефавіренз за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 400 мг кожні 12:00 і зниження дози ефавірензу на 50%, тобто до 300 мг 1 раз на добу. Після скасування вориконазолу слід застосовувати початкову дозу ефавірензу.

Метод застосування.

Перед застосуванням у вигляді внутрішньовенної інфузії препарат слід відновити та розвести. Препарат не призначений для болюсного введення.

Для отримання 20 мл прозорого концентрату, що містить 10 мг/мл вориконазолу, порошок слід розчинити в 19 мл води для ін'єкцій або в 19 мл розчину натрію хлориду 9 мг/мл (0,9%) для інфузій. Не слід використовувати флакон з препаратом, якщо розчинник не всмоктується у флакон під силою вакууму. Рекомендується використовувати стандартний (не автоматичне) шприц ємністю 20 мл для забезпечення внесення точного обсягу (19 мл) води для ін'єкцій або розчину натрію хлориду для ін'єкцій 9 мг/мл (0,9%).

Препарат призначений тільки для разового використання; використовувати можна тільки прозорий розчин, вільний від механічних домішок.

Для отримання розчину, придатного для інфузії, необхідний обсяг отриманого після розчинення концентрату слід додати до сумісного з препаратом рекомендованого розчину для інфузій (детальна інформація наведена нижче) для отримання розчину вориконазолу з концентрацією 0,5-5 мг/мл.

Необхідні обсяги концентрату препарату (10 мг/мл)

Відновлений розчин можна розвести такими розчинами:

• 9 мг/мл (0,9%) розчином натрію хлориду для ін'єкцій
• складним розчином натрію лактату для інфузій;
• 5% розчином глюкози та лактатним розчином Рінгера для інфузій;
• 5% розчином глюкози та 0,45% розчином натрію хлориду для інфузій;
• 5% розчином глюкози для інфузій;
• 5% розчином глюкози в 20 мекв калію хлориду для внутрішньовенних інфузій;
• 0,45% розчином натрію хлориду для інфузій;
• 5% розчином глюкози та 0,9% розчином натрію хлориду для інфузій.

Сумісність вориконазолу з іншими розчинниками невідома.

Будь-які залишки невикористаного розчину слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Інформація щодо застосування препарату для профілактики приведена нижче.

Профілактика у дорослих і дітей

Профілактику потрібно почати в день трансплантації, її тривалість може становити до 100 днів. Профілактика повинна бути якомога коротше в залежності від ризику розвитку інвазивних грибкових інфекцій, визначаються за ознаками нейтропенії або імуносупресії. Продовження профілактики до 180 днів після трансплантації можливо лише в разі триваючої імуносупресії або реакції «трансплантат проти господаря».

Дозування.

Рекомендований режим дозування з метою профілактики такої ж, як при лікуванні у відповідних вікових групах (див. Таблиці 2 і 4).

Тривалість профілактики.

Безпека і ефективність застосування вориконазолу протягом більше 180 днів не були належним чином вивчені в клінічних випробуваннях.

Застосування вориконазолу з метою профілактики протягом більше 180 днів (6 місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношення користі та ризику.

Коригування дози (стосується як лікування, так і профілактики).

Коригування дози в разі недостатньої ефективності або розвитку пов'язаних з лікуванням побічних реакцій не рекомендується при застосуванні препарату з метою профілактики.

діти

Схема лікування.

Діти 2-12 років і дітей 12-14 років з масою тіла <50 кг.

Рекомендується починати терапію з внутрішньовенного застосування, а можливість застосовувати препарат перорально слід розглянути тільки після досягнення значимого клінічного поліпшення стану. Слід зазначити, що внутрішньовенна доза 8 мг/кг забезпечить експозицію вориконазолу приблизно в 2 рази більше експозицію при застосуванні дози 9 мг/кг перорально.

Дітям 12-14 років з масою тіла ≥ 50 кг і у віці 15-17 років незалежно від маси тіла слід застосовувати такі ж дози вориконазолу, як і для дорослих.

Підбір дози для дітей у віці 2 - 12 років і дітям 12-14 років з масою тіла <50 кг Якщо відповідь пацієнта на лікування недостатня, дозу препарату внутрішньовенно можна збільшувати по 1 мг/кг. Якщо пацієнт не переносить лікування, дозу препарату внутрішньовенно необхідно знижувати по 1 мг/кг.

Застосування препарату пацієнтам у віці 2-12 років з нирковою або печінковою недостатністю досліджували.

Вартість медикаменту вказана в каталозі сайту МІС Аптека 9-1-1.

Повідомлялося про 3 випадки ненавмисного передозування. Всі ці випадки спостерігалися у дітей при введенні препарату в дозах, в 5 разів перевищують рекомендовану. Єдиною побічною реакцією, про яку повідомлялося, була фотофобія тривалістю 10 хвилин. Антидот до вориконазолу невідомий.

Кліренс вориконазолу при проведенні гемодіалізу становить 121 мл/хв. Кліренс натрію β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру при проведенні гемодіалізу становить 55 мл/хв.

При передозуванні гемодіаліз може сприяти виведенню вориконазолу і натрію β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру з організму.

До найбільш поширених побічних реакцій, про які повідомлялося, належали розлади зору, пірексія, висип, блювання, нудота, діарея, головний біль, периферичні набряки, аномальні результати печінкових проб, порушення дихання і біль в животі.

Загалом побічні реакції були легкого та середнього ступеня тяжкості.

Інфекції та інвазії: гастроентерит, синусит, гінгівіт, псевдомембранозний коліт, лімфангіт, перитоніт.

Доброякісні, злоякісні та невстановлені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): плоскоклеточная карцинома.

З боку крові: агранулоцитоз, панцитопенія, тромбоцитопенія, анемія, синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, недостатність кісткового мозку, лейкопенія, лімфаденопатія, еозинофілія.

З боку імунної системи: гіперчутливість, анафілактоїдні реакції.

З боку ендокринної системи: недостатність надниркових залоз, гіпотиреоз, гіпертиреоз.

З боку метаболізму: периферичні набряки, гіпоглікемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія.

З боку психіки: депресія, галюцинації, тривожні стани, безсоння, збудження, сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: головний біль, судоми, тремор, парестезії, гіпертонус, сонливість, непритомність, запаморочення, набряк головного мозку, енцефалопатія, екстрапірамідні симптоми, периферична невропатія, атаксія, гіпестезія, дисгевзія, ністагм, печінкова енцефалопатія, синдром Гієна-Барре.

З боку органу зору: погіршення зору (включаючи нечіткість зору, хроматопсія і фотофобія), крововиливи в сітківку, окулогірний криз, розлади з боку зорового нерва (включаючи неврит зорового нерва), набряк диска зорового нерва, склерит, блефарит, диплопія, атрофія зорового нерва , помутніння рогівки.

З боку органів слуху: зниження слуху, вертиго, шум у вухах.

З боку серцево-судинної системи: наджелудочковая аритмія, тахікардія, брадикардія, фібриляція шлуночків, шлуночкова екстрасистолія, надшлуночкова тахікардія, шлуночкова тахікардія, шлуночкова тахікардія типу «пірует», повна блокада, блокада ніжки пучка Гіса, вузловий ритм, артеріальна гіпотензія, флебіт, тромбофлебіт .

З боку дихальної системи: порушення дихання, гострий респіраторний дистрес-синдром, набряк легенів.

Шлунково-кишковий тракт: біль у животі, нудота, блювота, діарея, диспепсія, запор, хейліт, панкреатит, дуоденіт, глосит, набряк мови.

З боку травної системи: аномальні результати печінкових проб (включаючи АСТ, АЛТ, ЛФ, гамма-глутамілтранспептидази, лактатдегідрогенази, білірубін), жовтяниця, холестатична жовтяниця, гепатит, печінкова недостатність, гепатомегалія, холецистит, жовчнокам'яна хвороба.

З боку шкіри та підшкірної тканини: висип, ексфоліативний дерматит, свербіж, алопеція, еритема, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, ангіоневротичний набряк, псоріаз, кропив'янка, алергічний дерматит, фототоксічность, макульозно висипання, папульозні висипання, пурпура, екзема, псевдопорфірія, стійка лікарська еритема, дискоїдний червоний вовчак.

З боку кістково-м'язової системи: біль у спині, артрит, періостит.

З боку сечовидільної системи: гостра ниркова недостатність, гематурія, гострий некроз канальців, протеїнурія, альбумінурія, нефрит.

Загальні порушення і реакції в місці введення: пірексія, біль в грудях, набряк обличчя, астенія, грипоподібні захворювання, озноб, реакції в місці введення.

Лабораторні показники: підвищення рівня креатиніну в крові, подовження інтервалу QT _з на ЕКГ, підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня холестерину в крові.

З боку органів зору. В ході досліджень дуже часто спостерігалося погіршення зору, пов'язане із застосуванням вориконазолу. Як при короткостроковій, так і при довгостроковій терапії у пацієнтів спостерігалося змінено / посилене зорове сприйняття, нечіткість зору, порушення сприйняття кольорів або фотофобія. Такі розлади зору мали оборотний характер і в більшості випадків спонтанно зникали протягом 60 хвилин клінічно значущих довгострокових реакцій з боку зору не спостерігалося. Після багаторазового застосування вориконазолу повідомлялося про ослаблення симптоматики. Розлади зору в цілому були легкими, рідко приводили до скасування препарату але не асоціювалися з тривалими залишковими реакціями. Розлади зору можуть бути пов'язані з високими плазмовими концентраціями та / або дозами препарату.

Механізм виникнення розладів зору невідомий, хоча, швидше за все, препарат впливає на сітківку. Застосування вориконазолу викликало зменшення амплітуди хвиль на електроретинограмі під час клінічного дослідження впливу вориконазолу на функцію сітківки за участю здорових добровольців. Зміни на електроретинограмі НЕ прогресу протягом 29 днів терапії і повністю зникали після відміни вориконазолу.

Після виходу препарату на ринок повідомлялося про тривалих побічні реакції з боку органів зору.

З боку шкіри. У пацієнтів, які отримували вориконазол в ході досліджень, часто спостерігалися реакції з боку шкіри, але такі пацієнти одночасно застосовували багато інших лікарських засобів для лікування основного важкого захворювання. Більшість висипань були легкими або помірними за ступенем тяжкості. Шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз і полиморфную еритему, протягом застосування вориконазолу спостерігалися рідко.

При розвитку висипань слід ретельно спостерігати за станом пацієнта, в разі прогресування уражень застосування препарату слід припинити.

Зафіксовані поодинокі випадки розвитку серйозних реакцій фоточутливості, особливо протягом тривалого застосування препарату.

Повідомлялося про випадки плоскоклітинної карциноми у пацієнтів, які отримували вориконазол протягом тривалого часу; механізм цього не встановлено.

Функціональні проби печінки. Відхилення від норми показників функції печінки може бути пов'язано з високими плазмовими концентраціями та / або дозами препарату. Більшість відхилень від норми показників функції печінки зникали під час подальшого застосування препарату без корекції його дози або після корекції дози, включаючи скасування препарату.

У пацієнтів з іншими важкими основними захворюваннями застосування вориконазолу іноді було пов'язане з випадками серйозних гепатотоксичних реакцій. Такі реакції включали жовтяницю, рідко - гепатит і печінкову недостатність з летальним результатом.

Реакції, пов'язані з введенням препарату шляхом інфузії.

Повідомлялося про розвиток реакцій анафілактоїдного типу, включаючи припливи, лихоманку, підвищене потовиділення, тахікардія, відчуття стиснення за грудиною, задишка, непритомність, нудоту, свербіж і висипання. Симптоми виникали відразу після початку інфузії.

Діти. Безпека вориконазолу вивчали у дітей 2-12 років при застосуванні вориконазолу уфармакокінетичних дослідженнях і в рамках благодійно-дослідних програм. Профіль побічних реакцій у дітей був аналогічний такому у дорослих. Повідомлялося, що у дітей частота розвитку побічних реакцій з боку шкіри (особливо еритема) може бути трохи вище в порівнянні з дорослими. У пацієнтів у віці до 2 років при застосуванні вориконазолу в рамках благодійно-дослідницької програми спостерігалися такі побічні реакції, причинно-наслідковий зв'язок яких з вориконазолом не може бути виключений: фотосенсибілізація, аритмія, панкреатит, підвищення рівня білірубіну в крові, підвищення рівня печінкових ферментів, висип і набряк диска зорового нерва. Також зафіксовано про розвиток панкреатиту у дітей при застосуванні вориконазолу.

Звіт про підозрюваних побічні реакції. Звіт про підозрюваних побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дозволяє проводити безперервний моніторинг співвідношення між користю і ризиками, пов'язаними із застосуванням цього препарату. Лікарям слід звітувати про будь-яких підозрювані побічні реакції відповідно до вимог законодавства.

Середні та підвищені дози кортикостероїдів можуть спричинити підвищення АТ, затримку рідини та натрію в тканинах та збільшення виведення калію з організму (що може виявлятися набряками, порушеннями в роботі серця). Рекомендується дієта з обмеженням солі та додатковий прийом препаратів, що містять калій.

Чи ефективне застосування препарату Вориконазол при молочниці запитуйте у лікаря.

Флуконазол (інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4)

При одночасному пероральному застосуванні вориконазолу та флуконазолу значно підвищується Cmax та AUCτ вориконазолу у здорових добровольців досліджень. Не встановлено, яке зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу та флуконазолу необхідне для уникнення цього ефекту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазолу рекомендується проводити моніторинг небажаних реакцій, пов’язаних з вориконазолом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гепатотоксичність

У ході клінічних досліджень при застосуванні вориконазолу нечасто повідомлялося про випадки тяжких реакцій з боку печінки (включаючи клінічно виражений гепатит, холестаз та фульмінантну печінкову недостатність, у тому числі летальні випадки). Реакції з боку печінки виникали передусім у пацієнтів з тяжкими основними захворюваннями (переважно злоякісними захворюваннями крові). Транзиторні реакції з боку печінки, включаючи гепатит та жовтяницю, спостерігалися у пацієнтів з відсутністю інших ідентифікованих факторів ризику. Дисфункція печінки зазвичай була оборотною та нормалізувалася після припинення лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Реакції, пов’язані з інфузією

При внутрішньовенному введенні вориконазолу здоровим добровольцям виникали реакції анафілактоїдного типу, у тому числі гіперемія, гарячка, посилене потовиділення, тахікардія, почуття стискання у грудях, задишка, запаморочення, нудота, свербіж та висипання. Симптоми з’являлися одразу після початку інфузії.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Вагітність. Не існує достатньо даних щодо застосування вориконазолу вагітним жінкам.

Потенційний ризик при застосуванні препарату для людини невідомий.

Вориконазол не слід застосовувати в період вагітності, за винятком випадків, коли користь для матері перевищує потенційний ризик для плоду.

Жінкам репродуктивного віку, можуть завагітніти під час застосування препарату слід застосовувати ефективні протизаплідні засоби.

Період годування груддю. Екскреція вориконазолу в грудне молоко не досліджувалася, тому годування груддю слід припинити на період терапії препаратом.

Діти

Препарат застосовують дітям віком від 2 років. Безпека і ефективність застосування вориконазолу дітям до 2 років не встановлені.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Вориконазол має помірний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Застосування препарату може викликати оборотні порушення зору, включаючи нечіткість зору, змінене / посилене зорове сприйняття і / або фотофобія. При виникненні таких симптомів пацієнтам слід уникати потенційно небезпечної діяльності, наприклад, керування транспортними засобами та роботи з іншими механізмами.

Вориконазол пригнічує активність і метаболізується ізоферментами цитохрому P450: CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферментів здатні відповідно підвищувати або знижувати плазмові концентрації вориконазолу, а вориконазол має потенціал підвищувати плазмові концентрації субстанцій, які метаболізуються цими ізоферментами цитохрому P450.

Дослідження лікарської взаємодії проводили за участю здорових добровольців чоловічої статі, які отримували вориконазол 200 мг 2 рази на добу перорально і багаторазово до досягнення рівноважного стану. Отримані результати також застосовують по відношенню до інших груп пацієнтів і при виборі інших способів застосування.

Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які приймають його у поєднанні з іншими лікарськими засобами, що пролонгують інтервал QTс. У випадках, коли вориконазол також має потенціал підвищувати плазмові концентрації субстанцій, які метаболізуються ізоферментами CYP3A4 (деякі антигістамінні засоби, хінідин, цизаприд, пімозид), їх одночасне застосування протипоказане.

Комбінації вориконазолу та рифабутину слід у разі можливості уникати. 

На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують циклоспорин, рекомендується зниження дози циклоспорину у 2 рази та ретельне спостереження за його рівнем.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Зберігати при температурі не вище 30°C, в захищеному від світла місці в оригінальній упаковці.

Термін придатності - 2 роки.

Хімічна і фізична стабільність відновленого і розчиненого продукту була продемонстрована протягом 72 годин при кімнатній температурі та при температурі 2-8 °C.

З мікробіологічної точки зору (після розведення і розчинення) продукт необхідно використовувати негайно. Якщо розчин не використаний відразу, зазвичай термін зберігання не повинен перевищувати 24 год при 2-8 °C (у холодильнику), якщо відновлення і розведення не проводилося в контрольованих і валідованих асептичних умовах