Вориконазол

Вориконазол-Віста: таріблетки, вкриті плівковою оболонкою, що містять 50 мг або 200 мг вориконазолу як діючу речовину. Допоміжні речовини включають лактозу моногідрат (64,94 мг у таблетці 50 мг та 259,76 мг у таблетці 200 мг), повідон К 29-32, натрію кроскармелозу, крохмаль прежелатинізований, магнію стеарат та воду очищену. Компоненти оболонки: лактоза моногідрат, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), триацетин і вода очищена. Таблетки по 50 мг є круглими двоопуклими білого або майже білого кольору з гравіруванням «V9CN» з одного боку та «50» з іншого; таблетки по 200 мг — овальні двоопуклі білого або майже білого кольору з гравіруванням «V9CN» з одного боку та «200» з іншого. Препарат містить натрій (7,5 мг в 1 таблетці 50 мг та 30 мг в 1 таблетці 200 мг). Упаковка містить 10 таблеток у блістері та 1 блістер у картонній пачці.

Вориконазол Ромфарм: ліофілізат для концентрату для розчину для інфузій, де кожен флакон містить 200 мг вориконазолу. Допоміжною речовиною є натрію сульфобутилбетадекс (3200 мг у кожному флаконі, що еквівалентно 160 мг/мл при відновленні у 20 мл розчинника). Основні фізико-хімічні властивості: порошок від білого до майже білого кольору. Препарат містить 221 мг натрію на флакон. Упаковка містить 1 флакон у картонній пачці.

Фармакодинаміка

Обидва препарати містять вориконазол — триазольний протигрибковий засіб, чий первинний механізм дії полягає у пригніченні реакції деметилювання 14-альфа-ланостеролу, яка опосередковується грибковим цитохромом P450 і є головною ланкою біосинтезу ергостеролу. Кумуляція 14-альфа-метил-стеролу корелює з подальшою втратою ергостеролу мембранами грибкових клітин, що зумовлює протигрибкову активність препарату, який демонструє більшу селективність до грибкових ферментів цитохрому P450 порівняно з ферментними системами ссавців.

Вориконазол має широкий спектр активності: він демонструє протигрибкову активність in vitro проти широкого спектра видів Candida (включно з резистентними до флуконазолу C. krusei, а також резистентними штамами C. glabrata та C. albicans) і фунгіцидну активність проти всіх досліджених видів Aspergillus, а також проти нових патогенних грибків, таких як Scedosporium або Fusarium, чия чутливість до наявних засобів обмежена. Клінічна ефективність була продемонстрована для різних видів Aspergillus, Candida, Scedosporium і Fusarium, а також ряду інших рідкісних грибкових інфекцій.

У клінічних дослідженнях позитивний зв’язок між концентраціями вориконазолу в плазмі крові та ефективністю не встановлювався і не демонструвався в дослідженнях профілактики, проте виявлено позитивний зв'язок між плазмовими концентраціями та відхиленнями у результатах функціональних проб печінки і порушеннями з боку органів зору.

Щодо впливу на інтервал QTc, плацебо-контрольоване перехресне дослідження із разовим застосуванням на здорових добровольцях показало, що скориговане відносно плацебо середнє максимальне подовження інтервалу QTc становило 5,1 мс, 4,8 мс та 8,2 мс після застосування 800 мг, 1200 мг та 1600 мг вориконазолу відповідно. У жодного учасника подовження інтервалу QTc не досягло показника >= 60 мс відносно початкового рівня і не перевищило потенційно клінічно значущого порога 500 мс.

Фармакокінетика

Фармакокінетика вориконазолу є нелінійною через його інтенсивний метаболізм, тому при підвищенні дози збільшення експозиції є вищим за пропорційне. Пероральний прийом характеризується швидкою та майже повною абсорбцією (абсолютна біодоступність становить 96%), а максимальна плазмова концентрація досягається за 1-2 години. При багаторазовому прийомі з їжею з високим вмістом жирів значення Cmax та AUC знижуються на 34% та 24% відповідно, тоді як зміна pH шлункового соку на абсорбцію не впливає. Об’єм розподілу в рівноважному стані оцінюється на рівні 4,6 л/кг, що свідчить про значний розподіл у тканини, а зв'язування з білками плазми крові становить приблизно 58%.

Метаболізм вориконазолу здійснюється ізоферментами цитохрому P450 — CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4, причому CYP2C19 відіграє значну роль і має генетичний поліморфізм (зокрема, у «повільних метаболізаторів» експозиція препарату в середньому в 4 рази вища, ніж у гомозиготних «швидких метаболізаторів»). Головним метаболітом є N-оксид із мінімальною протигрибковою активністю, який не впливає на загальну ефективність. Виведення відбувається переважно шляхом печінкового метаболізму, причому менш ніж 2% дози виводиться із сечею в незміненому вигляді. Кінцевий період напіввиведення залежить від дози і становить приблизно 6 годин після перорального прийому 200 мг (через нелінійність фармакокінетики цей показник не використовується для оцінки кумуляції чи елімінації). Близька до рівноважної концентрація досягається протягом перших 24 годин при застосуванні навантажувальних доз, або на 6-ту добу при багаторазовому дворазовому застосуванні без навантажувальної дози.

Особливості фармакокінетики в окремих групах пацієнтів

Стать та вік: У здорових молодих жінок рівні Cmax та AUC були вищими порівняно з молодими чоловіками, проте у літніх осіб (від 65 років) суттєвих відмінностей між полами не спостерігалося, і коригування дози залежно від статі чи віку не вимагається.

Діти: У дітей спостерігається більша міжсуб'єктна варіабельність та вища здатність до елімінації у зв'язку з більшою масою печінки відносно маси тіла, що вимагає інших режимів дозування (при цьому пероральна біодоступність у дітей із мальабсорбцією та дуже низькою масою тіла може бути обмеженою, через що рекомендується внутрішньовенне введення).

Порушення функції нирок: Легке, помірне чи тяжке порушення функції нирок суттєво не впливає на фармакокінетику вориконазолу при пероральному застосуванні (корекція дози не потрібна), проте при внутрішньовенному введенні форм із натрію сульфобутилбетадексом у пацієнтів із помірною чи тяжкою нирковою недостатністю відбувається накопичення цього компонента, тому таким пацієнтам рекомендується пероральний прийом. Вориконазол виводиться при гемодіалізі з кліренсом 121 мл/хв, але кількість, що виводиться за 4 години, не вимагає коригування дози.

Порушення функції печінки: У пацієнтів із легким або помірним цирозом печінки (клас А та В за шкалою Чайлда-П'ю) рівень AUC збільшується, тому при збереженні звичайних навантажувальних доз підтримуючу дозу необхідно зменшувати вдвічі. Дані щодо фармакокінетики у пацієнтів із тяжким цирозом (клас С) відсутні.

Вориконазол застосовується дорослим і дітям віком від 2 років для лікування наступних станів та інфекцій:

• Інвазивний аспергільоз.
• Кандидемія, що не супроводжується нейтропенією.
• Тяжкі інвазивні інфекції, спричинені видами Candida (включно з C. krusei), які є резистентними до флуконазолу.
• Тяжкі грибкові інфекції, спричинені видами Scedosporium та Fusarium.
• Профілактика інвазивних грибкових інфекцій у реципієнтів алогенної трансплантації кісткового мозку або гемопоетичних стовбурових клітин із високим ризиком такого ускладнення.

Препарат слід застосовувати переважно пацієнтам із прогресуючими інфекціями або інфекціями, що потенційно загрожують життю, а пацієнтам із такими станами він призначається як стартова терапія.

• Підвищена чутливість до вориконазолу або будь-якого з допоміжних компонентів лікарського засобу.
• Одночасне застосування із субстратами ізоферменту CYP3A4, чиє підвищення концентрації в плазмі крові асоціюється з ризиком серйозних або життєво небезпечних реакцій (зокрема подовження інтервалу QTc та шлуночкова тахікардія типу «пірует»): терфенадин, астемізол, цизаприд, пімозид, хінідин, івабрадин, луразидон.
• Одночасне застосування з алкалоїдами ріжків (наприклад, ерготамін, дигідроерготамін), оскільки це може призвести до ерготизму.
• Одночасне застосування з імуносупресантами сиролімусом та воклоспорином, оскільки вориконазол суттєво підвищує їх концентрацію в плазмі крові (щодо сиролімусу протипоказання є абсолютним в обох інструкціях).
• Одночасне застосування з нестероїдними мінералокортикоїдними антагоністами фінереноном та еплереноном, а також з налоксеголом і толваптаном.
• Одночасне застосування з потужними індукторами цитохрому P450: рифампіцин, карбамазепін, барбітурати тривалої дії (фенобарбітал, мефобарбітал) та препарати звіробою.
• Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу з ефавірензом у дозі 400 мг на добу або вище, оскільки це значно знижує концентрацію вориконазолу.
• Одночасне застосування з високими дозами ритонавіру (400 мг або вище 2 рази на добу).
• Одночасне застосування з венетоклаксом на початку лікування та під час фази титрування дози венетоклаксу через ризик розвитку синдрому лізису пухлини.

Загальні правила та режими дозування вориконазолу для обох лікарських форм (таблетки та ліофілізат для інфузій) включають такі ключові особливості:

Загальні рекомендації щодо застосування:

Перед початком терапії та підійманням дози необхідно виявляти та коригувати порушення електролітного балансу (гіпокаліємію, гіпомагніємію, гіпокальціємію).

Таблетки слід приймати принаймні за 1 годину до або через 1 годину після їди.

Внутрішньовенні інфузії готуються шляхом розведення відновленого розчину в сумісних розчинниках (з концентрацією 0,5–5 мг/мл) і вводяться з максимальною швидкістю 3 мг/кг/год протягом 1–3 годин. Препарат не призначений для болюсного введення чи змішування в одній системі з іншими засобами, препаратами крові чи короткочасними інфузіями електролітів. Повне парентеральне харчування дозволено використовувати лише через окремі крапельниці чи порти.

Дозування для дорослих та підлітків (з масою тіла від 40 кг або віком від 15 років):

Терапію обов'язково починають із застосування навантажувальних доз у перші 24 години для швидкого досягнення рівноважної концентрації: внутрішньовенно вводять 6 мг/кг кожні 12 годин, або перорально призначають по 400 мг кожні 12 годин.

Через 24 години переходять на підтримувальні дози: внутрішньовенно по 4 мг/кг 2 рази на добу або перорально по 200 мг двічі на добу. За наявності клінічних показань можливий вільний перехід між внутрішньовенним та пероральним шляхом введення завдяки високій біодоступності останнього.

У разі недостатньої ефективності підтримуючу дозу перорально можна збільшити до 300 мг двічі на добу; якщо пацієнт не переносить високі дози, дозу поступово зменшують кроками по 50 мг до стандартних 200 мг двічі на добу. Якщо пацієнт не переносить внутрішньовенне введення по 4 мг/кг, дозу знижують до 3 мг/кг двічі на добу.

Дозування для пацієнтів із масою тіла менше 40 кг:

Навантажувальна доза (перорально) становить 200 мг кожні 12 годин.

Підтримуюча доза: внутрішньовенно по 3 мг/кг 2 рази на добу (або перорально по 100 мг двічі на добу). При необхідності дозу можна збільшити до 150 мг двічі на добу перорально.

Дозування для дітей (від 2 до 12 років) та підлітків із низькою масою тіла (12–14 років із масою тіла менше 50 кг):

Навантажувальна доза: внутрішньовенно по 9 мг/кг кожні 12 годин (навантажувальні дози для перорального прийому у цій віковій категорії не рекомендуються).

Підтримуюча доза: внутрішньовенно по 8 мг/кг двічі на добу або перорально по 9 мг/кг двічі на добу (з максимальним обмеженням до 350 мг двічі на добу).

Терапію для дітей рекомендовано починати з внутрішньовенного введення, розглядаючи пероральний перехід лише після значного клінічного покращення. Оскільки біодоступність таблеток у дітей із мальабсорбцією та дуже низькою масою тіла може бути обмеженою через короткий час проходження шлунково-кишковим трактом, для малечі віком 2–12 років перевагу радять віддавати пероральній суспензії (якщо вона доступна) або внутрішньовенним формам. У разі недостатньої ефективності чи поганої переносимості дозу для дітей коригують кроками по 1 мг/кг.

Для підлітків віком 12–14 років і масою тіла від 50 кг, а також підлітків 15–17 років незалежно від ваги, застосовуються стандартні дорослі дози.

Режим профілактики (для дорослих і дітей):

Профілактику інвазивних грибкових інфекцій (наприклад, після алогенної трансплантації) починають у день трансплантації за тими ж схемами дозування, що й для лікування.

Стандартна тривалість становить до 100 днів (і може продовжуватися до 180 днів у разі триваючої імуносупресії або реакції «трансплантат проти хазяїна»). Корекція дози при профілактиці не рекомендується; при появі побічних реакцій розглядають відміну препарату.

Коригування доз за наявності супутніх патологій та взаємодій:

Порушення функції нирок: Пероральні форми не вимагають зміни доз при нирковій недостатності. Проте для ін'єкційних форм (які містять натрію сульфобутилбетадекс) при помірній чи тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну нижче 50 мл/хв) через ризик накопичення компонента слід надавати перевагу пероральному прийому, окрім випадків, коли внутрішньовенне введення є критично необхідним (тоді проводять ретельний моніторинг рівня креатиніну і за потреби переводять пацієнта на таблетки). Гемодіаліз ефективно виводить вориконазол, але додаткова корекція дози після сеансу не потрібна.

Порушення функції печінки: При легкого та помірного ступеня цирозу печінки (клас А або В за шкалою Чайлда-П'ю) навантажувальні дози залишаються стандартними, проте підтримуючу дозу зменшують вдвічі. Дані щодо застосування при тяжкому цирозі (клас С) відсутні, тому препарат призначають лише тоді, коли користь переважає ризики, під суворим наглядом.

Одночасний прийом з іншими препаратами:

При комбінації з фенітоїном або рифабутином підтримуючу дозу вориконазолу збільшують до 5 мг/кг двічі на добу внутрішньовенно або до 400 мг (для рифабутину — до 350 мг) двічі на добу перорально (для пацієнтів до 40 кг — з 100 мг до 200 мг двічі на добу).

При комбінації з ефавірензом підтримуючу дозу вориконазолу збільшують до 400 мг кожні 12 годин, а дозу ефавірензу знижують на 50% (до 300 мг 1 раз на добу).

Дані щодо передозування вориконазолу обмежені і переважно базуються на поодиноких випадках випадкового передозування у дітей, які отримували внутрішньовенні дози препарату, що приблизно в п'ять разів перевищували рекомендовані.

Симптоми

У зафіксованих випадках єдиним проявом передозування була світлобоязнь (фотофобія), яка тривала близько 10 хвилин.

Лікування

Специфічного антидоту до вориконазолу не існує, тому терапія є симптоматичною та підтримуючою.

Оскільки вориконазол підлягає гемодіалізу з кліренсом 121 мл/хв, а допоміжний компонент ін'єкційної форми (натрію сульфобутилбетадекс) також виводиться за допомогою діалізу (з кліренсом 55 мл/хв), проведення гемодіалізу може ефективно сприяти виведенню цих речовин з організму в разі значного передозування.

Профіль безпеки вориконазолу є різноманітним, а більшість побічних реакцій за ступенем тяжкості зазвичай оцінюються як легкі або помірні. Вони частіше виникають у пацієнтів із тяжкими фоновими захворюваннями (зокрема зі злоякісними захворюваннями системи крові) та на тлі прийому супутніх лікарських засобів.

Найчастішими побічними реакціями, про які повідомлялося найчастіше, є порушення зору, пірексія (гарячка), висипання, нудота, блювання, діарея, головний біль, периферичні набряки, відхилення від норми результатів функціональних проб печінки, респіраторний дистрес-синдром та біль у животі.

Основні побічні реакції за системними класами

З боку органів зору (дуже часто): тимчасові та повністю оборотні порушення зору (нечіткість зору, фотофобія, зміна кольоросприйняття, світлобоязнь, яскравість, плями або райдужні кола в полі зору), які зазвичай проходять спонтанно протягом 60 хвилин і рідко вимагають відміни препарату. Рідше та після виходу на ринок повідомлялося про тривалі розлади, такі як неврит зорового нерва, набряк диска зорового нерва, атрофія та помутніння рогівки.

З боку гепатобіліарної системи: відхилення від норм результатів функціональних проб печінки (підвищення трансаміназ спостерігається приблизно у 18% дорослих та 25,8% дітей), жовтяниця, гепатит та нечасті, але серйозні випадки реакцій з боку печінки (включаючи холестатичну жовтяницю, фульмінантну печінкову недостатність і летальні наслідки, переважно у пацієнтів із тяжкими фоновими недугами).

З боку шкіри та підшкірної клітковини: висипання, еритема, свербіж, алопеція та реакції фототоксичності (поява веснянок, лентиго, актинічного кератозу, псевдопорфірії), які частіше зустрічаються у дітей. У разі тривалого застосування фіксувалися випадки плоскоклітинної карциноми шкіри. Також можливі тяжкі ексфоліативні шкірні реакції, що загрожують життю: синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та DRESS-синдром (медикаментозна реакція з еозинофілією і системними симптомами).

З боку системи крові та лімфатичної системи: анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, агранулоцитоз та панцитопенія.

З боку нервової системи та психіки: головний біль, запаморочення, тремор, парестезії, судоми, тривожність, депресія, безсоння, галюцинації та сплутаність свідомості.

З боку серцево-судинної системи: тахікардія, брадикардія, артеріальна гіпотензія, аритмії, а також подовження інтервалу QT на електрокардіограмі та рідкісні випадки шлуночкової тахікардії типу «пірует».

З боку травного тракту: біль у животі, нудота, блювання, діарея, диспепсія, запор, а також нечасті випадки панкреатиту (що вимагає контролю рівня амілази та ліпази, особливо у дітей із факторами ризику) та коліту.

З боку сечовидільної системи: гостра ниркова недостатність, гематурія та нефрит.

Інші реакції: периферичні набряки, біль у грудях, астенія, озноб, порушення з боку надниркових залоз (оборотна надниркова недостатність), а у пацієнтів після трансплантації — неінфекційний періостит (супроводжується болем у кістках і підвищенням рівнів фторидів та лужної фосфатази). При внутрішньовенному введенні ліофілізату також можливі інфузійні реакції (переважно припливи та нудота).

Особливості у дітей

У педіатричній практиці профіль безпеки загалом подібний до дорослого, проте підвищення рівня печінкових ферментів (трансаміназ) та частота реакцій фоточутливості й еритем з боку шкіри у дітей спостерігаються частіше.

Гіперчутливість та реакції шкіри: Препарати слід з обережністю призначати пацієнтам із підвищеною чутливістю до інших азолів. Терапія пов'язана з ризиком фототоксичності (поява веснянок, лентиго, актинічного кератозу), тому пацієнтам (особливо дітям) рекомендується уникати прямих сонячних променів, носити захисний одяг та використовувати сонцезахисні креми з високим SPF. У разі довготривалого застосування зафіксовані випадки розвитку плоскоклітинної карциноми шкіри, що вимагає регулярних дерматологічних оглядів і негайного припинення прийому препарату при появі передракових уражень чи пухлин. Також можливі тяжкі ексфоліативні шкірні реакції, що загрожують життю (синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, DRESS-синдром), при появі висипу пацієнти мають перебувати під ретельним наглядом.

Гепатотоксичність та моніторинг печінки: Зафіксовані випадки серйозних реакцій з боку печінки (включаючи клінічний гепатит, холестаз та фульмінантну печінкову недостатність із летальним наслідком), переважно у пацієнтів із тяжкими фоновими недугами. Необхідно проводити лабораторну оцінку функції печінки (АсАТ, АлАТ) на початку лікування та щонайменше один раз на тиждень протягом першого місяця терапії. При значному підвищенні показників прийом препарату припиняють, якщо користь не перевищує ризики.

Серцево-судинна система та інтервал QT: Вориконазол подовжує інтервал QTc, тому його з обережністю застосовують пацієнтам із вродженим або набутим подовженням інтервалу QTc, кардіоміопатією, синусовою брадикардією, симптомними аритміями або при супутньому прийомі проаритмічних препаратів. Перед початком і під час лікування обов'язково виявляють та коригують електролітні порушення (гіпокаліємію, гіпомагніємію, гіпокальціємію).

Порушення з боку нирок та підшлункової залози: Оскільки у тяжкохворих пацієнтів на тлі супутньої нефротоксичної терапії можливий розвиток гострої ниркової недостатності, слід контролювати рівень креатиніну в сироватці крові. Пацієнтів із факторами ризику гострого панкреатиту (наприклад, після хіміотерапії чи трансплантації) ретельно контролюють, за потреби перевіряючи рівні амілази або ліпази.

Ендокринні порушення (надниркові залози): Повідомлялося про оборотні випадки надниркової недостатності та синдрому Кушинга на тлі прийому вориконазолу (зокрема при одночасному застосуванні з кортикостероїдами, включаючи інгаляційні чи інтраназальні форми). За такими пацієнтами слід уважно спостерігати під час лікування та після його завершення.

Довготривале лікування та специфічні стани: Лікування або профілактика тривалістю понад 180 днів (6 місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношення користі і ризику та розгляду питання про зменшення дози. У пацієнтів після трансплантації відзначався неінфекційний періостит із підвищеними рівнями фторидів і лужної фосфатази (при появі болю в кістках розглядають відміну препарату). Крім того, при внутрішньовенному введенні ліофілізату можливі інфузійні реакції (переважно припливи та нудота), які вимагають сповільнення або припинення інфузії.

Особливості для дітей: У педіатричній практиці частіше спостерігається підвищення рівня печінкових ферментів та вища частота реакцій фоточутливості й еритем, що вимагає суворих заходів захисту від сонця та регулярного огляду дерматолога (навіть після завершення курсу). Безпека та ефективність для дітей віком до 2 років не встановлені.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Вагітність

Дані щодо застосування вориконазолу вагітним жінкам відсутні або недостатні. Дослідження на тваринах продемонстрували наявність репродуктивної токсичності, проте потенційний ризик для людини залишається невідомим. Препарат не слід застосовувати під час вагітності, за винятком випадків, коли очікувана користь для матері очевидно переважає потенційний ризик для плода. Жінкам репродуктивного віку під час лікування обов'язково слід користуватися ефективними засобами контрацепції.

Годування груддю

Питання проникнення вориконазолу в грудне молоко не досліджувалося. Через це на період терапії лікарським засобом годування груддю слід обов'язково припинити.

Фертильність

Дослідження на тваринах не виявили погіршення репродуктивної функції або фертильності у самців та самок.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Обидва препарати мають помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Вориконазол здатний спричиняти тимчасові та оборотні порушення зору, серед яких розмитість/затуманення зору, змінене або посилене зорове сприйняття (зокрема фотофобія та світлобоязнь). При появі таких симптомів пацієнтам слід обов'язково уникати потенційно небезпечних видів діяльності, таких як керування автотранспортом чи робота зі складними механізмами.

Вориконазол активно метаболізується та водночас пригнічує діяльність ізоферментів цитохрому P450 — CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Через це інгібітори чи індуктори цих ізоферментів здатні змінювати концентрацію вориконазолу в плазмі крові, а сам вориконазол може значно підвищувати плазмові рівні інших речовин, що метаболізуються цими ферментами (особливо через потужне інгібування CYP3A4).

Протипоказані комбінації

Одночасне застосування із субстратами CYP3A4, підвищення концентрації яких загрожує серйозними чи життєво небезпечними реакціями, подовженням інтервалу QTc та шлуночковою тахікардією типу «пірует»: терфенадин, астемізол, цизаприд, пімозид, хінідин, івабрадин, луразидон.

Одночасне застосування з потужними індукторами цитохрому P450, що суттєво знижують концентрацію вориконазолу: рифампіцин, карбамазепін, барбітурати тривалої дії (фенобарбітал, мефобарбітал) та препарати звіробою.

Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу з ефавірензом у дозі 400 мг на добу або вище, а також з високими дозами ритонавіру (400 мг і більше 2 рази на добу).

Одночасне застосування з алкалоїдами ріжків (ерготамін, дигідроерготамін) через ризик розвитку ерготизму.

Одночасне застосування з імуносупресантами сиролімусом і воклоспорином, а також з налоксеголом, толваптаном, фінереноном та еплереноном.

Одночасне застосування з венетоклаксом на початку лікування та під час фази титрування його дози через ризик синдрому лізису пухлини (при стабільному щоденному прийомі дозу венетоклаксу зменшують згідно з його інструкцією та проводять ретельний моніторинг).

Комбінації, що вимагають корекції доз та ретельного моніторингу

Ефавіренз і ритонавір (у низьких дозах): При одночасному прийомі з ефавірензом підтримуючу дозу вориконазолу збільшують до 400 мг двічі на добу, а дозу ефавірензу зменшують до 300 мг 1 раз на добу (після відміни вориконазолу повертаються до початкової дози ефавірензу). Сумісного застосування вориконазолу та ритонавіру в низькій дозі (100 мг двічі на добу) слід уникати, якщо користь не перевищує ризики.

Фенітоїн і рифабутин: Слід уникати комбінації з фенітоїном або рифабутином, якщо користь не виправдовує ризики. Якщо застосування необхідне, підтримуючу дозу вориконазолу збільшують до 5 мг/кг двічі на добу внутрішньовенно або до 400 мг (для рифабутину — до 350 мг) двічі на добу перорально (для пацієнтів з масою тіла до 40 кг — з 100 мг до 200 мг двічі на добу). При цьому за рівнем фенітоїну або показниками крові й побічними реакціями рифабутину (увеїт) встановлюють ретельний контроль.

Імуносупресанти (циклоспорин і такролімус): На початку терапії вориконазолом дозу циклоспорину слід зменшити вдвічі, а дозу такролімусу — знизити до третини від початкової, забезпечивши ретельний моніторинг їх рівнів у крові через ризик нефротоксичності.

Антикоагулянти (варфарин та інші кумарини): Вориконазол здатний збільшувати протромбіновий час приблизно вдвічі, тому необхідний ретельний моніторинг показників згортання крові та коригування дози антикоагулянтів.

Бензодіазепіни, опіати, метадон та інші субстрати CYP3A4: Через ризик посилення або подовження ефектів (тривала седація, пригнічення дихання, подовження інтервалу QT) при одночасному прийомі бензодіазепінів (мідазолам, триазолам, алпразолам), опіатів (оксикодон, фентаніл, альфентаніл тощо), метадону, інгібіторів тирозинкінази, статинів, івакафтору, сульфонілсечовини, алкалоїдів барвінку, третиноїну чи НПЗЗ (ібупрофен, диклофенак) слід розглянути можливість зниження їх доз та забезпечити частий клінічний моніторинг.

Омепразол та інші інгібітори протонної помпи: Вориконазол підвищує концентрацію омепразолу, тому пацієнтам, які вже приймають омепразол у дозі 40 мг або вище, на початку терапії вориконазолом рекомендується зменшити дозу омепразолу вдвічі.

Комбінації без суттєвої фармакокінетичної взаємодії (корекція дози не потрібна)

Циметидин, ранітидин, дигоксин, індинавір, макролідні антибіотики (еритроміцин, азитроміцин), мікофенолова кислота та преднізолон не потребують корекції доз. Проте при тривалому спільному прийомі вориконазолу та кортикостероїдів (включаючи інгаляційні та інтраназальні форми на кшталт будесоніду) рекомендується спостерігати за пацієнтами щодо можливої дисфункції кори надниркових залоз.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла при температурі не вище 25 °С. 

Термін придатності становить 3 роки.

Вартість на Вориконазол вказана в каталозі сайту МІС Аптека 9-1-1, де його можна купити за найвигіднішими цінами в Україні.

• Державний реєстр лікарських засобів України / drlz.com.ua;
• Voriconazole (oral route) / mayoclinic.org;
• Voriconazole Tablets / clevelandclinic.org.