Циклоспорин призначає тільки лікар, який спеціалізується на трансплантації органів, дерматології, нефрології або ревматології. Спостереження за хворими слід проводити тільки в тих медичних закладах, які забезпечені адекватним лабораторним та медичним устаткуванням. Лікар, відповідальний за підтримуючу терапію, повинен отримувати повну інформацію щодо лікування хворого.
У пацієнтів із кістозним фіброзом може бути порушене поглинання інгібіторів кальциневрину.
Лімфоми та інші злоякісні пухлини.
У зв’язку з потенційним ризиком виникнення злоякісних пухлин шкіри при лікуванні циклоспорином хворих слід попереджати про необхідність уникати прямої дії сонячних променів. Рекомендується регулярний контроль шкіри, а також гістологічне дослідження підозрілих змін.
Інфекції.
Слід дотримуватися особливої обережності пацієнтам з невилікуваними гострими інфекціями.
Як і у разі застосування інших імунодепресантів, застосування циклоспорину призводить до розвитку різних бактеріальних, грибкових, паразитарних та вірусних інфекцій, часто з участю опортуністичних патогенів. У пацієнтів, які отримують циклоспорин, було виявлено активацію латентної інфекції поліомавірусу, що може призвести до виникнення нефропатії, пов’язаної з поліомавірусом (PVAN), зокрема ВК-вірусної нефропатії (BKVN) або прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, пов’язаної з JC-вірусом (PML). Ці проблеми часто вторинні відносно високої імуносупресії і їх слід розглядати у диференційній діагностиці імуносупресивних пацієнтів із погіршенням функції нирок або неврологічними симптомами. Повідомляли про серйозні та/або летальні наслідки. Потрібно використовувати ефективні профілактичні та терапевтичні стратегії, особливо пацієнтам, які потребують багаторазової довготривалої імуносупресивної терапії.
Токсичний вплив на нирки.
Циклоспорин може призвести до порушення функції нирок. Тому початкові значення креатиніну потрібно встановити до початку лікування циклоспорином. Протягом лікування циклоспорином частим та потенційно серйозним ускладненням є підвищення рівнів сироваткового креатиніну та сечовини. Ці функціональні зміни залежать від дози і мають оборотний характер, зазвичай показники повертаються до норми значень після зниження дози. Упродовж перших 3 місяців лікування рівні креатиніну і сечовини в сироватці крові потрібно перевіряти кожні 2 тижні. У деяких пацієнтів довготривале застосування циклоспорину може призвести до появи структурних змін у нирках (наприклад до інтерстиціального фіброзу), які слід відрізняти від ознак хронічного відторгнення у пацієнтів із трансплантованою ниркою. Таким чином, необхідний частий моніторинг функції нирок згідно з місцевими рекомендаціями з урахуванням конкретних показань щодо призначення лікарського засобу. У разі пересадки нирки у пацієнтів з дуже високим рівнем циклоспорину в крові з подальшим погіршенням ниркової функції і у разі відсутності реакції на відповідне зниження дози слід провести відповідні діагностичні дослідження, наприклад ниркову біопсію.
Гепатотоксичність.
Циклоспорин також може спричинити дозозалежне підвищення рівня білірубіну у сироватці крові, яке має оборотний характер, іноді – підвищення рівнів ферментів печінки. Існують запитані та спонтанні повідомлення про гепатотоксичність та ураження печінки, включаючи холестаз, жовтяницю, гепатит та печінкову недостатність, у пацієнтів, які отримували лікування циклоспорином. Більшість повідомлень стосувалися пацієнтів із суттєвими супутніми захворюваннями, основними патологічними станами та іншими одночасно діючими факторами, у тому числі інфекційними ускладненнями та супутнім медикаментозним лікуванням з потенціалом гепатотоксичності. У деяких випадках, переважно у пацієнтів із трансплантатами, повідомляли про летальні наслідки.
Потрібно проводити регулярний контроль відповідних показників функції печінки, якщо необхідно, зменшити дозу у разі відхилень цих показників від норми.
Пацієнти літнього віку (від 65 років).
Необхідно особливо ретельно контролювати функцію нирок у пацієнтів літнього віку.
Моніторинг рівнів циклоспорину.
При застосуванні препарату пацієнтам після трансплантації важливим заходом безпеки є систематичний моніторинг концентрації циклоспорину у крові. Рівні циклоспорину у крові найкраще визначати з використанням специфічних моноклональних антитіл (визначення кількості незміненого препарату). Проте можна використовувати і високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ) (також для визначення кількості незміненого препарату). При кількісному визначенні у плазмі крові або сироватці потрібно застосовувати стандартний метод розділення (час і температура).
У реципієнтів з трансплантованою печінкою контроль рівнів у крові на початку лікування потрібно проводити або за допомогою тільки специфічних моноклональних антитіл, або за допомогою паралельних визначень з використанням специфічних і неспецифічних моноклональних антитіл для того, щоб забезпечити відповідний ступінь імуносупресії.
Слід пам'ятати, що концентрація циклоспорину в крові, плазмі або сироватці – це тільки один із багатьох чинників, які характеризують клінічний стан хворого. Концентрація циклоспорину є тільки одним із факторів, що визначають режим дозування, і розглядається у взаємозв'язку з різними клінічними і лабораторними показниками.
Артеріальна гіпертензія.
Під час лікування циклоспорином рекомендується регулярний контроль артеріального тиску. Якщо виявиться артеріальна гіпертензія, слід провести відповідне лікування для зниження артеріального тиску. Перевагу слід надавати антигіпертензивним лікарським засобам, що не впливають на фармакокінетику циклоспорину, наприклад ісрадипіну. Лікування циклоспорином слід припинити, якщо артеріальну гіпертензію не можна контролювати відповідною антигіпертензивною терапією.
Підвищення рівнів ліпідів у крові.
В окремих випадках циклоспорин спричиняє оборотне підвищення ліпідів крові, тому рекомендується визначати вміст ліпідів у крові до лікування і через місяць після початку терапії. При підвищенні вмісту ліпідів слід обмежити вживання жирів із їжею і, якщо необхідно, зменшити дози циклоспорину.
Гіперкаліємія.
При прийомі циклоспорину зростає ризик виникнення гіперкаліємії, особливо у пацієнтів із нирковою дисфункцією. З обережністю призначати циклоспорин у комбінації з калійзберігаючими препаратами (наприклад з калійзберігаючими діуретиками, інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ) або препаратами, що містять калій, або пацієнтам, які перебувають на дієті, багатій на вміст калію. У таких випадках рекомендовано контролювати рівні калію.
Гіпомагніємія.
Прийом циклоспорину підвищує екскрецію магнію, що може призвести до розвитку симптоматичної гіпомагніємії, насамперед у перитрансплантаційний період. Протягом перитрансплантаційного періоду рекомендовано проводити контроль рівня магнію у сироватці крові, особливо якщо спостерігаються неврологічні симптоми. Якщо це буде визнано за необхідне, додатково слід призначити препарати магнію.
Гіперурикемія.
Слід дотримуватися обережності пацієнтам з гіперурикемією, оскільки циклоспорин може підвищити рівень сечової кислоти.
Живі атенуйовані вакцини.
Під час лікування циклоспорином вакцинація може виявитися менш ефективною, а також необхідно уникати застосування живих атенуйованих вакцин.
Взаємодії.
Слід з обережністю призначати циклоспорин одночасно з лікарськими засобами, що значно підвищують або знижують концентрацію циклоспорину у плазмі крові через інгібування або індукцію CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Необхідно проводити моніторинг щодо нефротоксичності при призначенні циклоспорину разом з активними речовинами, що підвищують концентрацію циклоспорину або проявляють синергізм у розвитку нефротоксичного ефекту (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Циклоспорин є інгібітором CYP3A4, мультилікарським ефлюксним переносником Р-глікопротеїну та органічних аніонів транспортних білків (ОАТБ) і може підвищувати плазмові концентрації одночасно призначених лікарських засобів, що є субстратами даного ферменту та/або переносника. Слід бути обережним при одночасному застосуванні циклоспорину з даними лікарськими засобами або уникати такого сумісного призначення (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Циклоспорин посилює експозицію інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів). При одночасному застосуванні з циклоспорином дозу статинів слід зменшувати; сумісного застосування з деякими статинами слід уникати згідно з рекомендаціями, зазначеними в інструкціях для медичного застосування даних лікарських засобів. Терапію статинами необхідно тимчасово або остаточно припинити для пацієнтів з ознаками та симптомами міопатії або наявністю факторів ризику розвитку тяжкого ураження нирок, включаючи ниркову недостатність на тлі рабдоміолізу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Після сумісного призначення циклоспорину та лерканідипіну значення AUC останнього збільшувалося у 3 рази, а значення AUC циклоспорину підвищувалося на 21 %. Тому слід уникати одночасного застосування циклоспорину з лерканідипіном. Прийом циклоспорину через 3 години після лерканідипіну не призводив до змін AUC останнього, але значення AUC циклоспорину підвищувалося на 27 %. Тому дану комбінацію слід застосовувати з обережністю, з інтервалом між прийомом лікарських засобів щонайменше 3 години.
Циклоспорин не слід призначати у поєднанні з іншими інгібіторами кальциневрину, такими як такролімус, оскільки це може призвести до збільшення ризику появи побічних ефектів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами і інші види взаємодій») без поліпшення ефективності.
Грейпфрутовий сік підвищує рівень циклоспорину в крові, взаємодіючи із системою цитохрому P450. Зміни рівня циклоспорину в крові відрізняються в окремих випадках і не є передбачуваними. Тому рекомендується уникати одночасного прийому циклоспорину та грейпфрутового соку.
Застосування лікарських засобів, які можуть спричинити гіперплазію ясен (наприклад ніфедипіну), слід уникати пацієнтам, у яких розвивається проліферація ясен при прийомі циклоспорину (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендується регулярний контроль за станом зубів (наприклад, кожні 3 місяці). Для того, щоб виключити або зменшити гіперплазію ясен, рекомендується проводити професійне чищення зубів і дотримуватися гігієни порожнини рота.
Циклоспорин може збільшити ризик розвитку доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії. Пацієнти з ознаками підвищеного внутрішньочерепного тиску повинні пройти обстеження, а якщо діагностовано доброякісну внутрішньочерепну гіпертензію, циклоспорин слід відмінити через можливий ризик необоротної втрати зору.
Особливі допоміжні речовини.
Препарат містить олію рицинову поліетоксильовану, гідрогенізовану, що може спричинити розлад шлунка і діарею.
Препарат містить етанол:
Циклоспорин Алкалоїд, м'яка капсула 25 мг, містить 25 мг чистого етанолу; м'яка капсула
50 мг містить 50 мг чистого етанолу; м'яка капсула 100 мг містить 100 мг чистого етанолу.
Препарат містить 12,7 % етанолу (алкоголю), тобто до 525 мг у дозі, що у перерахуванні становить 13 мл пива або 6 мл вина. Є шкідливим для пацієнтів, які страждають на алкоголізм. Слід дотримуватися обережності при його призначенні вагітним, дітям і хворим із груп високого ризику – пацієнтам із захворюванням печінки або хворим на епілепсію.
Додаткові запобіжні заходи при не пов’язаних з трансплантатами показаннях.
Пацієнтам із порушенням функції нирок (за винятком пацієнтів із нефротичним синдромом із прийнятним ступенем ниркової недостатності), неконтрольованою артеріальною гіпертензією, неконтрольованими інфекціями або злоякісними пухлинами будь-якого типу не слід приймати циклоспорин.
До початку лікування слід провести достовірну оцінку початкової функції нирок шляхом щонайменше двох вимірювань розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ). Часте проведення оцінки функції нирок під час терапії необхідне для правильного корегування доз.
Додаткові запобіжні заходи при ендогенному увеїті.
Циклоспорин слід з обережністю призначати пацієнтам із синдромом Бехчета при наявності неврологічних проявів. Слід проводити ретельний моніторинг неврологічного статусу таких осіб.
Додаткові запобіжні заходи при нефротичному синдромі.
Оскільки циклоспорин може спричинити порушення функції нирок, необхідно регулярно її контролювати. Якщо рівень креатиніну сироватки крові залишається підвищеним більш ніж на 30 % від початкових значень і більш ніж в одному визначенні, то потрібне зниження дози на 25-50 %. Для хворих із порушеною початковою функцією нирок початкова доза повинна становити 2,5 мг/кг/добу. Необхідно забезпечити ретельний контроль стану цих хворих.
Слід зазначити, що у деяких хворих нефротичний синдром може призвести до порушення функції нирок. Ці структурні зміни у нирках спостерігалися при лікуванні циклоспорином без підвищення креатиніну сироватки крові. Пацієнтам, які отримували терапію циклоспорином більше, 1 року, рекомендується біопсія нирки для визначення прогресування хвороби і ступеня змін структури нирок, спричинених циклоспорином.
У хворих із нефротичним синдромом, які лікувалися імуносупресантами (у т. ч. циклоспорином), відзначалася поява злоякісних новоутворень (включаючи лімфому Ходжкіна).
Додаткові застережні заходи при ревматоїдному артриті.
Оскільки циклоспорин може порушувати функцію нирок, то потрібно встановити достовірний початковий рівень креатиніну сироватки шляхом як мінімум 2 визначень, передуючих лікуванню. Потім рівень креатиніну слід контролювати 1 раз на тиждень протягом місяця. Також креатинін сироватки крові слід контролювати з двотижневими інтервалами протягом перших 3 місяців терапії і надалі – щомісячно.
Частіший контроль при підвищенні дози циклоспорину потрібний при призначенні супутньої терапії НПЗП або при підвищенні їх дози.
Якщо рівень креатиніну в сироватці залишається підвищеним більш ніж на 30 % від початкових значень, то необхідно зменшити дозу. Якщо рівень креатиніну в сироватці крові зростає більш ніж на 50 %, то необхідно зменшити дозу на 50 %. Цих рекомендацій слід дотримуватися, навіть якщо значення концентрації креатиніну продовжують залишатися у межах лабораторної норми. Якщо зменшення дози не призводить до зниження рівня креатиніну протягом 1 місяця, то слід припинити лікування циклоспорином.
Припинення лікування потрібне і в тому випадку, коли під час лікування циклоспорином виникає неконтрольоване підвищення артеріального тиску.
При тривалому імуносупресивному лікуванні існує ризик виникнення лімфопроліферативних порушень. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні циклоспорину і метотрексату.
При лікуванні ревматоїдного артриту необхідно проводити контрольні визначення таких показників:
– гематологічний профіль (кількість еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів): до початку лікування та кожні 4 тижні;
– печінкові показники: до початку лікування та кожні 4 тижні;
– аналіз сечі: до початку лікування та кожні 4 тижні;
– артеріальний тиск: до початку лікування і кожні 2 тижні впродовж 3 місяців; у далі – кожні 4 тижні;
– рівень калію, ліпідів у крові: до початку лікування та кожні 4 тижні.
Якщо через 3 місяці лікування відчутного ефекту не спостерігається, терапію циклоспорином слід припинити.
Додаткові застережні заходи при псоріазі.
Оскільки циклоспорин може порушувати функцію нирок, то потрібно встановити достовірний початковий рівень креатиніну сироватки шляхом як мінімум 2 визначень, передуючих лікуванню. Рівень креатиніну слід контролювати з двотижневими інтервалами протягом перших 3 місяців терапії і надалі (якщо рівень креатиніну залишається стабільним) – щомісячно. Якщо креатинін сироватки підвищується і залишається підвищеним більш ніж на 30 % від початкових значень більше ніж в одному визначенні, то необхідно зменшити дозу циклоспорину на 25-50 %. Якщо концентрація креатиніну сироватки зростає більш ніж на 50 %, то необхідно зменшити дозу на 50 %. Цих рекомендацій слід дотримуватися, навіть якщо значення концентрації креатиніну продовжують залишатися у межах лабораторної норми. Якщо зменшення дози не призводить до зниження рівня креатиніну впродовж 1 місяця, то лікування циклоспорином потрібно припинити.
Припинення лікування потрібне і в тому випадку, коли під час лікування циклоспорином виникає неконтрольована артеріальна гіпертензія.
Призначення циклоспорину хворим літнього віку можливе тільки у випадках інвалідизуючого псоріазу, при цьому потрібний ретельний контроль функції нирок.
Тривалість лікування становить, як правило, 12 тижнів. При виникненні неконтрольованої артеріальної гіпертензії необхідно припинити лікування циклоспорином.
У хворих на псоріаз, які отримують лікування циклоспорином, як і при іншому загальноприйнятому імуносупресивному лікуванні, повідомляли про виникнення злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Слід провести огляд усіх форм уже наявних пухлин, у тому числі шкіри і шийки матки. При наявності уражень шкіри, не типових для псоріазу, і при підозрі на їх злоякісність або передраковий стан слід провести біопсію до початку лікування циклоспорином.
Лікування циклоспорином хворих зі злоякісними або передраковими ураженнями можливе тільки після відповідного лікування цих уражень і при відсутності альтернативної ефективної терапії.
У деяких хворих на псоріаз, які отримували лікування циклоспорином, відзначалися лімфопроліферативні захворювання, які були оборотними після негайної відміни препарату. Пацієнти, які знаходяться на лікуванні циклоспорином, не повинні одночасно отримувати ультрафіолетове випромінювання типу B або ПУВА-терапію. Також слід уникати прямої дії сонячних променів.
Додаткові застережні заходи при атопічному дерматиті.
Оскільки циклоспорин може порушувати функцію нирок, то необхідно встановити достовірний початковий рівень креатиніну сироватки шляхом як мінімум 2 визначень, що передують лікуванню. Рівень креатиніну слід контролювати з двотижневими інтервалами протягом перших 3 місяців терапії. Надалі, якщо рівень креатиніну залишається стабільним, визначення слід проводити щомісячно.
Якщо рівень креатиніну сироватки підвищується і залишається підвищеним більш ніж на 30 % від початкових значень більш ніж в одному визначенні, то необхідно знизити дозу на 25-50 %. Цих рекомендацій слід дотримуватися, навіть якщо значення концентрації креатиніну продовжує залишатися у межах лабораторної норми. Якщо концентрація креатиніну не знижуються впродовж одного місяця, то лікування циклоспорином потрібно припинити.
Припинення лікування необхідне і в тому випадку, коли під час лікування циклоспорином виникає неконтрольована артеріальна гіпертензія.
Призначення циклоспорину хворим літнього віку можливе тільки у випадках інвалідизуючого перебігу захворювання, при цьому потрібний ретельний контроль функції нирок.
Доброякісна лімфаденопатія зазвичай пов'язана з раптовими загостреннями атопічного дерматиту. Вона проходить або самостійно, або на тлі загального поліпшення перебігу захворювання. Лімфаденопатію, що з'явилася на тлі лікування циклоспорином, слід регулярно контролювати. У разі лімфаденопатії, яка зберігається, незважаючи на зменшення активності захворювання, потрібно провести біопсію для виключення наявності лімфоми.
Випадок простого герпесу активного перебігу слід вилікувати перед початком лікування циклоспорином; поява простого герпесу не є причиною для відміни препарату, якщо лікування вже розпочате, за винятком тяжких випадків.
Шкірні інфекційні захворювання, спричинені Staphylococcus aureus, не є абсолютним протипоказанням для терапії циклоспорином, але їх слід контролювати шляхом застосування відповідних антибактеріальних препаратів.
Слід уникати прийому еритроміцину внутрішньо, оскільки він має здатність підвищувати концентрацію циклоспорину в крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо через відсутність відсутності альтернативної терапії призначено еритроміцин, рекомендується ретельно контролювати концентрацію циклоспорину в крові, функцію нирок і наявність побічних ефектів циклоспорину.
Застосування препарату у педіатрії при не пов’язаних з трансплантацією показаннях.
Через відсутність даних застосування циклоспорину пацієнтам віком до 16 років не може бути рекомендоване при показаннях, не пов'язаних із трансплантацією, за винятком нефротичного синдрому.
