Фармакодинаміка
Механізм дії
Тафлупрост є фторовмісним аналогом простагландину F2α. Тафлупростова кислота -біологічно активний метаболіт тафлупросту – є високоактивним та селективним агоністом рецептора простаноїду FP людини. Тафлупростова кислота має у 12 разів більшу афінність до рецептора FP, ніж латанопрост. Фармакодинамічні дослідження на мавпах свідчать, що тафлупрост зменшує внутрішньоочний тиск шляхом підвищення увеосклерального відтоку водянистої вологи.
Фармакодинамічні ефекти
Тафлупрост є сполукою, що ефективно знижує внутрішньоочний тиск. У ході дослідження, в якому вивчали вплив метаболітів тафлупросту на зменшення внутрішньоочного тиску, лише тафлупростова кислота призводила до значного зменшення внутрішньоочного тиску.
Клінічна ефективність
Зменшення внутрішньоочного тиску розпочинається через 2-4 години після першого введення препарату, а максимальний ефект досягається приблизно через 12 годин після закапування. Тривалість ефекту зберігається протягом принаймні 24 годин.
Базові дослідження препарата тафлупросту, що містить консервант хлорид бензалконію, продемонстрували ефективність тафлупросту як засобу монотерапії та наявність у нього аддитивного ефекту у разі введення як додаткового засобу під час лікування тимололом.
У дослідженні тривалістю 6 місяців тафлупрост виявив значний ефект зниження внутрішньоочного тиску на 6 – 8 мм рт. ст. у разі його введення у різні моменти часу впродовж дня, порівняно із 7 – 9 мм рт. ст., які досягались при введенні латанопросту. В іншому клінічному дослідженні тривалістю 6 місяців тафлупрост зменшував внутрішньоочний тиск на 5 – 7 мм рт. ст. порівняно із 4 – 6 мм рт. ст., які досягались при застосуванні тимололу. Ефект зниження внутрішньоочного тиску, обумовлений дією тафлупросту, зберігався і під час продовження цих досліджень протягом періоду до 12 місяців. У дослідженні тривалістю 6 тижнів порівнювали ефект зниження внутрішньоочного тиску тафлупросту із його носієм в умовах одночасного застосування із тимололом. Порівняно з вихідними значеннями (виміряними після 4-тижневого початкового курсу лікування, під час якого застосовувався тимолол), додатковий ефект зниження внутрішньоочного тиску становив 5 – 6 мм рт. ст. у групі тимолол-тафлупрост та 3 – 4 мм рт. ст. у групі тимолол-носій. Рецептури тафлупросту із додаванням та без додавання консерванту мали аналогічний ефект зниження внутрішньоочного тиску понад 5 мм рт. ст. у невеликому перехресному дослідженні із 4-тижневим періодом лікування. Більше того, у дослідженні тривалістю 3 місяці, що проводилося в США з метою порівняння рецептури тафлупросту без додавання консерванту із рецептурою тимололу без додавання консерванту, ефект тафлупросту зі зниження внутрішньоочного тиску становив від 6,2 до 7,4 мм рт. ст. у різні моменти часу, тоді як ефект тимололу варіювався від 5,3 до 7,5 мм рт. ст.
Фармакокінетика
Всмоктування
Після внутрішньоочного введення однієї краплі тафлупросту, 0,0015 % очних крапель, в кожне око 1 раз на добу протягом 8 днів, концентрація тафлупростової кислоти у плазмі була низькою і мала аналогічні профілі на 1 та на 8 день. Максимальна концентрація у плазмі спостерігалась через 10 хвилин після введення та зменшувались нижче нижньої межі виявлення (10 пг/мл) ще до закінчення першої години після введення. Середні значення Cmax (максимальна концентрація у плазмі) (26,2 та 26,6 пг/мл) та AUC0-last (площа під кривою концентрація-час з моменту введення препарату до визначення останньої концентрації, що піддається кількісному вимірюванню) (394,3 та 431,9 пг*хв/мл) були аналогічними в 1 та 8 день, що свідчить про досягнення рівноважної концентрації лікарського засобу протягом першого тижня після внутрішьоочного введення. Статистично вагомі відмінності системної біодоступності між рецептурами, що містили та не містили консервант, зафіксовані не були.
У ході дослідження на кролях всмоктування тафлупросту у водянисту рідину було порівнянним після одноразового закапування в очі тафлупросту, 0,0015 % очних крапель, без додавання або із додаванням консерванта.
Розподіл
У мавп не спостерігалося особливого розподілу радіоактивно міченого тафлупросту у райдужній оболонці-циліарному тілі або судинній оболонці, враховуючи пігментний епітелій сітківки, що вказує на низьку афінність до пігменту меланіну. Під час дослідження на щурах методом авторадіографії усього тіла максимальна концентрація радіоактивності спостерігалася у порядку спадання у рогівці, повіках, склерах та райдужній оболонці. За межами ока радіоактивність розподілялась у сльозовому апараті, піднебінні, стравоході та кишково-шлунковому тракті, нирках, печінці, жовчному міхурі та сечовому міхурі.
Зв’язування тафлупростової кислоти з сироватковим альбуміном людини in vitro становило 99 % у разі застосування концентрації тафлупростової кислоти 500 нг/мл.
Біотрансформація
Основним шляхом метаболізму тафлупросту в організмі людини, який був проаналізований in vitro, є гідроліз фармакологічно активного метаболіту – тафлупростової кислоти, яка далі метаболізується шляхом глюкуронування або бета-окислення. Продукти бета-окислення ̵ 1,2-динор- та 1,2,3,4-тетранор-тафлупростової кислоти, які є фармакологічно неактивними, ̵ можуть піддаватися глюкуронуванню чи гідроксилюванню. Ферментативна система цитохрому P450 (CYP) не бере участі у метаболізмі тафлупростової кислоти. Виходячи з даних дослідження на тканинах рогівки кролів із застосуванням очищених ферментів, основною естеразою, відповідальною за гідроліз складного ефіру до тафлупростової кислоти, є карбоксилестераза. У гідролізі також може брати участь бутилхолінестераза, але не ацетилхолінестераза.
Виведення
Після введення 3H-тафлупросту 1 раз на добу (0,005 % офтальмологічний розчин; 5 мкл/око) щурам в обидва ока протягом 21 дня, приблизно 87 % загальної радіоактивної дози виводилося з організму. Частка загальної дози, яка виводилася з сечею, становила приблизно 27-38 %, і приблизно 44-58 % дози виводилося з калом.
