Оксаліплатін-Віста порошок для приготування розчину для інфузій по 5 мг/мл флакон 100 мг 1 шт

діюча речовина: оксаліплатин;

1 флакон містить оксаліплатину 50 мг або 100 мг;

1 мл розчину містить 5 мг оксаліплатину.

допоміжна речовина: лактоза, моногідрат.

Порошок для приготування розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: компактна маса або фрагменти пористої маси білого або майже білого кольору.

Антинеопластичні засоби. Сполуки платини. Оксаліплатин.

Код АТХ L01Х А03.

Фармакодинаміка

Оксаліплатин є протипухлинним препаратом, який належить до нового класу похідних платини, у якому атом платини утворює комплекс із оксалатом і 1,2-діаміноциклогексаном (DACH) та оксалатом.

Оксаліплатин є єдиним енантіомером (цис-[(1R,2R)-1,2-циклогександіамін-N,N'] оксалато(2- )-O,O'] платини.

Препарат виявляє широкий спектр цитотоксичної дії. Оксаліплатин проявляє широкий спектр як цитотоксичності in vitro, так і протипухлинної активності in vivo на різних моделях пухлин, включаючи моделі колоректального раку людини. Він також проявляє активність in vitro і in vivo на різних моделях пухлин, стійких до цисплатину. У комбінації з 5-фторурацилом спостерігалася синергічна цитотоксична дія. Дослідження механізму дії оксаліплатину, хоча він ще недостатньо вивчений, підтверджує гіпотезу про те, що біотрансформовані водні похідні оксаліплатину взаємодіють із ДНК шляхом утворення між- і внутрішньоланцюгових поперечних зв'язків і пригнічують синтез ДНК, що спричиняє цитотоксичність і протипухлинний ефект.

Ефективність оксаліплатину (85 мг/м² кожні 2 тижні) у комбінації з 5-фторурацилом/фоліновою кислотою (ФК) у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком продемонстрована у ході трьох клінічних досліджень:

− у рамках дослідження ЕFС2962 було проведено порівняльне дослідження (III фаза) терапії першого вибору, в якому 420 пацієнтів були рандомізовані на дві групи: ті, хто отримував тільки 5-фторурацил/фолінову кислоту (5-ФУ/ФК) (LV5FU2, N=210), і ті, хто отримував комбінацію оксаліплатину з 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=210);

− у рамках дослідження ЕFС4584 було проведено порівняльне дослідження (III фаза) з участю 821 пацієнта, які раніше отримували протипухлинне лікування комбінацією іринотекану (СРТ-11) і 5-ФУ/ФК та які були несприйнятливі до нього. Пацієнти були рандомізовані на три групи: тільки 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=275), тільки оксаліплатин (N=275) і комбінація оксаліплатину з 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=271);

− у рамках дослідження ЕFС2964 було проведено дослідження (II фаза) без контрольної групи з участю пацієнтів, які раніше отримували протипухлинне лікування тільки 5-ФУ/ФК та були несприйнятливі до нього, в якому вони отримували терапію комбінацією оксаліплатин і 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=57).

Два рандомізованих клінічних дослідження, EFC2962 з участю хворих, які отримували терапію першої лінії, та EFC4584, у якому брали участь пацієнти, які проходили попереднє лікування, продемонстрували значно вище процентне співвідношення терапевтичної відповіді та подовжене виживання без прогресування захворювання (PFS − progression free survival)/час до прогресування захворювання (TTP − time to progression) порівняно з монотерапією 5-ФУ/ФК.

У ході дослідження EFC4584, до якого залучались пацієнти, які проходили попереднє лікування та були несприйнятливі до нього, різниця показника середнього загального виживання (OS–overall survival) між комбінацією оксаліплатину та 5-ФУ/ФК не досягла статистично достовірного рівня.

Частота виникнення терапевтичної відповіді при застосуванні схеми FOLFOX4 порівняно зі схемою LV5FU2

Таблиця 1.

* NA: не застосовується

Медіана виживання без прогресування захворювання (ВБП) /медіана часу до прогресування (ЧДП): Схема FOLFOX4 порівняно зі схемою LV5FU2

Таблиця 2.

* NA: не застосовується

Медіана загального виживання (ЗВ): порівняння схеми FOLFOX4 зі схемою LV5FU2

Таблиця 3.

* NA: Не застосовується

Серед пацієнтів, які мали симптоми захворювання на початку дослідження та які раніше отримували протипухлинні препарати (ЕFС4584), достовірно позитивна динаміка симптомів спостерігалася більшою мірою в групі, яка отримувала оксаліплатин з 5-ФУ/ФК, ніж у групі, яка отримувала лікування тільки 5-ФУ/ФК (27,7 % порівняно з 14,6 % р=0,0033).

У пацієнтів, які не отримували попереднього лікування (EFC2962), не спостерігалося статистично значущої різниці між двома групами стосовно жодного виміру якості життя.

Проте показники якості життя, що визначають загальний стан здоров’я та наявність або відсутність болю, загалом були кращими в контрольній групі та гіршими у групі пацієнтів, які отримували оксаліплатин, через нудоту та блювання.

При призначенні ад’ювантної терапії під час порівняльного дослідження III фази MOSAIC (EFC3313) 2246 пацієнтів були рандомізовані в групи (899 пацієнтів із II стадією захворювання / Duke'’s B2 та 1347 пацієнтів із III стадією захворювання/Duke's C) для виконання повної резекції первинної пухлини колоректального раку та подальшої монотерапії 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=1123 (B2/C = 448/675) або комбінації оксаліплатину та 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=1123 (B2/C) = 451/672).

EFC3313: 3-річне виживання без рецидиву захворювання (ІТТ-аналіз)* для усієї популяції пацієнтів

Таблиця 4.

* Медіана подальшого спостереження після завершення лікування становила 44,2 місяця (за всіма пацієнтами спостерігали впродовж щонайменше 3 років після завершення лікування).

Дослідження продемонструвало загальну значну перевагу щодо трирічного виживання без рецидиву захворювання (disease free survival) комбінованої терапії оксаліплатином та 5-ФУ/ФК (FOLFOX4) порівняно з терапією 5-ФУ/ФК (LV5FU2).

EFC3313: 3-річне виживання без рецидиву захворювання (ІТТ-аналіз)* залежно від стадії хвороби

Таблиця 5.

* Медіана подальшого спостереження після завершенні лікування становила 44,2 місяця (за всіма пацієнтами спостерігали впродовж щонайменше 3 років після завершення лікування).

Загальне виживання (ITT-аналіз). На час проведення аналізу трирічного виживання без рецидиву захворювання, який був первинною кінцевою точкою дослідження MOSAIC, 85,1 % пацієнтів залишилися живими у терапевтичній групі FOLFOX4 порівняно з 83,8 % пацієнтів у терапевтичній групі LV5FU2. Це свідчило про загальне зменшення ризику летальності на 10 % на користь FOLFOX4, що не досягало статистично значущої різниці (співвідношення ризику = 0,90).

Цифрові значення дорівнювали 92,2 % порівняно з 92,4 % у підгрупі пацієнтів із захворюванням II стадії (Duke’s B2) (співвідношення ризику = 1,01) та 80,4 % порівняно з 78,1 % у підгрупі пацієнтів із захворюванням IIІ стадії (Duke's C) (співвідношення ризику = 0,87) для режимів лікування FOLFOX4 та LV5FU2 відповідно.

Монотерапія оксаліплатином оцінювалася у дітей під час 2 досліджень І фази (69 пацієнтів) і 2 досліджень ІІ фази (166 пацієнтів). Лікування загалом отримало 235 дітей (у віці від 7 місяців до 22 років) із солідними пухлинами. Ефективність монотерапії оксаліплатином у дітей, які отримували лікування, не була встановлена. Набір в обидва дослідження ІІ фази було припинено через відсутність терапевтичної відповіді з боку пухлин.

Фармакокінетика

Фармакокінетика окремих активних метаболітів не визначена. In vivo оксаліплатин піддається активній біотрансформації і не виявляється в ультрафільтраті плазми вже до кінця двогодинного введення у дозі 130 мг/м², при цьому 15 % введеної платини фіксується в крові, а інші 85 % швидко розподіляються у тканинах або виводяться із сечею. Платина зв'язується з альбуміном плазми і виводиться з сечею протягом перших 48 годин. До п’ятої доби близько 54 % всієї дози виявляється в сечі і менше 3 % у калі. При нирковій недостатності спостерігалося значне зниження кліренсу оксаліплатину (з 17,55±2,18 л/год до 9,95±1,91 л/год). Вплив тяжкої ниркової недостатності на кліренс платини не вивчений.

Резюме результатів оцінювання фармакокінетичних параметрів платини в ультрафільтраті плазми крові після багаторазового введення оксаліплатину

в дозі 85 мг/м² кожні 2 тижні або в дозі 130 мг/м² кожні 3 тижні

Середні значення AUC0-48 та Cmax були визначені за 3 курсом (85 мг/м²) або 5 курсом (130 мг/м²).

Середні значення AUC, Vss та кліренсу були визначені за 1 курсом.

Значення Cmаx, AUC, AUC0-48, Vss та СL визначалися шляхом некомпартментного аналізу.

t1/2α, t1/2β, та t1/2Y визначалися шляхом компартментного аналізу (комбіновані 1–3 курси).

Наприкінці двогодинної інфузії 15 % введеної платини знаходиться в системному кровообігу, а решта 85 % швидко розподіляються у тканинах або виводяться із сечею.

Необоротне зв’язування з еритроцитами та білками плазми призводить до того, що напівперіод існування цих матриксів близький до природного циклу еритроцитів та альбуміну сироватки крові. Не спостерігалося кумуляції препарату в ультрафільтраті плазми крові як при застосуванні 85 мг/м² кожні 2 тижні, так і 130 мг/м² кожні 3 тижні, стан рівноваги досягався в цьому матриксі під час першого курсу лікування. Показники у різних хворих та в одного і того ж хворого загалом відрізняються несуттєво.

Біотрансформація in vitro є результатом неензиматичної деградації та не спостерігаються ознаки метаболізму діаміноциклогексанового (DACH) кільця за рахунок цитохрому P450.

Оксаліплатин підлягає значній біотрансформації та не виявляється у незміненому вигляді в ультрафільтраті плазми крові наприкінці двогодинної інфузії. Пізніше в системному кровотоці виявлялися окремі цитотоксичні метаболіти, включаючи монохлоро-, дихлоро- та діаквопохідні DACH-платини, поряд з деякими неактивними кон’югатами.

Платина виводиться переважно із сечею протягом перших 48 годин після введення. До 5-го дня приблизно 54 % усієї дози виявляється в сечі та менше 3 % – у фекаліях.

Ниркова недостатність. У пацієнтів з нирковою недостатністю спостерігалося статистично значуще зменшення кліренсу з 17,6 ± 2,18 л/год до 9,95 ± 1,91 л/год разом зі статистично значущим зменшенням об’єму розподілу з 330 ± 40,9 до 241 ± 36,1 л. Вплив тяжкої форми ниркової недостатності на кліренс платини у достатній мірі не оцінювався.

Вплив ниркової недостатності на розподіл оксаліплатину вивчали у пацієнтів із різним ступенем порушення ниркової функції. Оксаліплатин вводився в дозі 85 мг/м² пацієнтам контрольної групи з нормальною функцією нирок (CLcr> 80 мл/хв, N = 12) і пацієнтам з легким (CLcr = від 50 до 80 мл/хв, N = 13 ) та середнім ступенем (CLcr = від 30 до 49 мл/хв, N = 11) ниркової недостатності, а також у дозі 65 мг/м² пацієнтам з тяжким ступенем ниркової недостатності (CLcr 9, 4, 6 і 3 цикли відповідно, а фармакокінетичні дані під час циклу 1 були отримані у 11, 13, 10 і 4 пацієнтів, відповідно.

Спостерігалося збільшення показників AUC платини в ультрафільтраті плазми (УФП), AUC/доза та зниження загального і ниркового кліренсу (CL) та Vss у міру збільшення ступеня ниркової недостатності, особливо у малій групі пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня: точкова оцінка (90 % ДІ) розрахункового середнього співвідношення залежно від стану ниркової функції порівняно з нормальною функцією нирок для AUC/доза становила 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) і 4,81 (3,49; 6,64) у пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності відповідно.

Виведення оксаліплатину значною мірою корелює з кліренсом креатиніну. Загальний показник кліренсу платини в УФП становив 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) і 0,21 (0,15; 0,29), а для Vss 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) і 0,27 (0,20; 0,36) для пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності. Таким чином, загальний кліренс з організму платини в УФП зменшився на 26 % при легкому, на 57 % при середньому, на 79 % при тяжкому ступенях ниркової недостатності порівняно з пацієнтами із нормальною функцією нирок.

Нирковий кліренс платини в УФП зменшився у пацієнтів з порушеннями функції нирок на 30 % при легкому, на 65 % при середньому та на 84 % при тяжкому ступені ниркової недостатності порівняно з пацієнтами із нормальною функцією нирок.

Спостерігалося збільшення бета-періоду напіввиведення платини в УФП у міру збільшення ступеня ниркової недостатності, переважно у групі пацієнтів із тяжким ступенем ниркової недостатності. Незважаючи на те, що кількість пацієнтів з тяжкою нирковою дисфункцією була невеликою, ці дані викликають занепокоєння стосовно пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня, і їх слід неодмінно брати до уваги, призначаючи оксаліплатин пацієнтам з нирковою недостатністю (дивіться розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Особливі заходи безпеки»).

У комбінації з 5-фторурацилом та фоліновою кислотою для:

- лікування метастатичного колоректального раку;

- ад’ювантної терапії колоректального раку ІІІ стадії (стадія C за класифікацією Дюка) після повного видалення первинної пухлини.

- Підвищена чутливість до оксаліплатину або до допоміжної речовин в анамнезі;

- період годування груддю;

- мієлосупресія (кількість нейтрофілів 9/л та/або тромбоцитів 9/л) до початку першого курсу лікування;

- периферична сенсорна нейропатія з функціональними порушеннями до початку першого курсу лікування;

- виражене порушення функції нирок (кліренс креатиніну (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Оксаліплатин слід застосовувати тільки у спеціалізованих онкологічних відділеннях та під наглядом досвідченого лікаря-онколога.

При приготуванні розчинів оксаліплатину необхідно дотримуватись запобіжних заходів, як і при роботі з іншими потенційно токсичними речовинами.

Робота з цією цитотоксичною речовиною вимагає від медичного персоналу дотримання всіх запобіжних заходів для гарантії захисту працівника та його оточення.

Приготування розчинів для ін'єкцій цитотоксичних речовин здійснює досвідчений спеціаліст, обізнаний з правилами застосування цих лікарських засобів, з дотриманням умов, що гарантують захист навколишнього середовища та насамперед персоналу, який працює з цими лікарськими засобами. Необхідна наявність спеціально призначеного місця для здійснення підготовчих операцій. У відведеному для цього місці заборонено палити, вживати їжу або напої.

Персонал слід забезпечити відповідними матеріалами для роботи з лікарським засобом, медичними халатами зі значно довшими рукавами, захисними масками, головними уборами, захисними окулярами, стерильними одноразовими рукавичками, захисними покриттями для робочого місця, контейнерами та пакетами для збору відходів.

Особлива обережність необхідна при контакті з екскрементами та блювотними масами хворого.

Слід попередити вагітних жінок про необхідність уникнення роботи з цитотоксичними речовинами.

З будь-якою пошкодженою упаковкою необхідно поводитись, вживаючи всіх запобіжних заходів, як із забрудненими відходами. Забруднені відходи необхідно спалювати у твердих зафіксованих контейнерах з відповідним маркуванням (див. «Утилізація»).

При потраплянні порошку оксаліплатину, відновленого розчину або розчину для інфузій на шкіру слід негайно ретельно промити водою уражену ділянку.

У хворих, які отримували разову дозу оксаліплатину 85 мг/м2 безпосередньо до призначення 5-фторурацилу, не спостерігалося зміни фармакологічної дії 5-фторурацилу.

У ході досліджень іn vitro істотної зміни зв'язування оксаліплатину з білками плазми при одночасному застосуванні з еритроміцином, саліцилатами, гранісетроном, паклітакселом і вальпроатом натрію не спостерігалося.

При взаємодії з алюмінієм можливе утворення осаду і зниження активності оксаліплатину. Оксаліплатин можна вводити тільки до введення 5-фторурацилу.

Фармацевтично не сумісний з 0,9 % розчином натрію хлориду та іншими сольовими (лужними) розчинами або розчинами, що містять хлориди.

Рекомендується застосовувати оксаліплатин з обережністю одночасно з іншими лікарськими засобами, які, як відомо, викликають пролонгацію інтервалу QT. У випадку поєднання з такими лікарськими засобами необхідно ретельно контролювати інтервал QT (див. розділ «Особливості застосування»).

Рекомендується застосовувати оксаліплатин з обережністю одночасно з іншими лікарськими засобами, які, як відомо, викликають рабдоміоліз (див. розділ «Особливості застосування»).

Оксаліплатин слід застосовувати тільки у спеціалізованих онкологічних відділеннях та під наглядом досвідченого лікаря-онколога.

Порушення функції нирок

За пацієнтами із порушенням функції нирок легкого та середнього ступеня тяжкості слід ретельно спостерігати з метою виявлення побічних реакцій та корегувати дозу залежно від рівня токсичності (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Реакції гіперчутливості

Необхідно забезпечити особливо ретельний нагляд за пацієнтами, в анамнезі у яких є прояви алергії на інші препарати, що містять платину. У випадку виникнення анафілактичних реакцій під час інфузії препарату слід негайно припинити та розпочати відповідне симптоматичне лікування. Повторне введення оксаліплатину таким пацієнтам протипоказане. Надходили повідомлення про випадки перехресних реакцій з усіма сполуками платини, які іноді завершувалися летально.

У випадку екстравазації препарату інфузію слід негайно припинити та призначити звичайне місцеве симптоматичне лікування.

Неврологічні симптоми

Слід ретельно контролювати прояви неврологічної токсичності оксаліплатину, особливо при застосуванні у комбінації з лікарськими засобами, що характеризуються специфічною неврологічною токсичністю. Перед початком кожного введення, а потім періодично після введення необхідно проводити неврологічне обстеження пацієнта.

Пацієнтам, у яких під час інфузії або протягом кількох годин після проведення двогодинної інфузії розвивається гостра гортанно-глоткова дизестезія (див. «Побічні реакції»), наступне введення препарату слід проводити не раніше ніж через 6 годин. Для запобігання виникненню такої дизестезії потрібно проінформувати пацієнта стосовно необхідності уникнення холоду та ковтання свіжої/холодної їжі та/або напоїв протягом декількох годин після застосування препарату.

Периферична нейропатія

Якщо виникають неврологічні симптоми (парестезія, дизестезія), корекція дози оксаліплатину має базуватися на тривалості та ступені тяжкості цих симптомів:

• якщо симптоми зберігаються більше 7 днів та супроводжуються болем, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити з 85 до 65 мг/м² (лікування метастазів) або до 75 мг/м² (ад’ювантна терапія);

• якщо парестезія без функціональних порушень зберігається до наступного циклу лікування, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити з 85 до 65 мг/м² (лікування метастазів) або до 75 мг/м² (ад’ювантна терапія);

• якщо парестезія з функціональними порушеннями зберігається до наступного циклу, лікування оксаліплатином слід припинити;

• якщо ці симптоми зникають після припинення лікування оксаліплатином, можна розглянути питання про поновлення лікування.

Необхідно проінформувати пацієнтів, що симптоми сенсорної периферичної невропатії можуть зберігатися після припинення лікування. Помірна локалізована парестезія або парестезія, що може заважати функціональній активності, можуть спостерігатися протягом більше 3 років після припинення ад’ювантної терапії.

Синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS)

Випадки виникнення синдрому оборотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS, також відомий як PRES (синдром оборотної задньої енцефалопатії)) були зареєстровані у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у складі комбінованій хіміотерапії. RPLS є рідкісним оборотним неврологічним захворюванням, що швидко розвивається, може супроводжуватися судомами, артеріальною гіпертензією, головним болем, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими зоровими та неврологічними розладами (див. розділ «Побічні реакції»). Діагноз RPLS підтверджується за допомогою методів візуалізації головного мозку, бажано МРТ (магнітно-резонансної томографії).

Нудота, блювання, діарея, дегідратація та гематологічні зміни

Шлунково-кишкова токсичність оксаліплатину, яка проявляється у вигляді нудоти та блювання, потребує застосування протиблювальних засобів з профілактичною та/або лікувальною метою (див. «Побічні реакції»).

Сильна діарея та/або блювання можуть призвести до зневоднювання організму, паралітичної кишкової непрохідності, обструкції кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та порушення функції нирок, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з 5-фторурацилом.

При застосуванні оксаліплатину повідомлялося про випадки ішемії кишечнику, в тому числі з летальним наслідком. У разі виникнення ішемії кишечнику необхідно відмінити оксаліплатин і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

У випадку розвитку гематологічної токсичності (кількість нейтрофілів 9/л або кількість тромбоцитів 9/л) початок наступного курсу відкладають до встановлення допустимих рівнів гематологічних показників. Розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули слід проводити до початку терапії оксаліплатином та перед кожним наступним курсом. Мієлосупресивні ефекти препарату можуть бути адитивними відповідним ефектам одночасно застосовуваних хіміотерапевтичних засобів. У пацієнтів з тяжкою та стійкою мієлосупресією відмічається високий ризик інфекційних захворювань. У пацієнтів, які отримували оксаліплатин, спостерігалися випадки сепсису, нейтропенічного сепсису та септичного шоку, в тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Побічні реакції»). У разі виникнення будь-якого з цих явищ оксаліплатин слід відмінити.

Пацієнтів необхідно поінформувати, що у разі розвитку діареї/блювання, мукозиту/стоматиту та нейтропенії після застосування оксаліплатину та 5-фторурацилу слід негайно звернутися до лікаря для отримання належного лікування цих симптомів.

У разі розвитку мукозиту/стоматиту, що супроводжується або не супроводжується нейтропенією, наступне призначення препарату слід відкласти до настання регресії мукозиту/стоматиту до ступеня тяжкості, що менший або дорівнює 1, та/або до встановлення кількості нейтрофілів >1,5*10⁹/л.

Якщо оксаліплатин комбінувати з 5-фторурацилом (з фоліновою кислотою або без неї), у зв’язку з токсичністю 5-фторурацилу зазвичай рекомендується корекція його дози.

При діареї 4-го ступеня (за класифікацією ВООЗ), нейтропенії 3-4-го ступеня (кількість нейтрофілів 9/л) фебрильній нейтропенії (підвищення температури тіла з невідомої причини без клінічно або мікробіологічно документованої інфекції при абсолютному числі нейтрофілів 38,3 °C або стійкому підвищенні температури тіла > 38 °C протягом більш ніж 1 години, тромбоцитопенії 3-4-го ступеня (кількість тромбоцитів 9/л) при зниженні дози 5-фторурацилу також необхідно знизити дозу оксаліплатину від 85 до 65 мг/м² (лікування метастазів) або до 75 мг/м² (ад’ювантна терапія).

Легеневі прояви

У разі виникнення респіраторних симптомів неясної етіології, таких як непродуктивний кашель, диспное, крепітація або легеневі інфільтрати на рентгенограмі, необхідно припинити лікування оксаліплатином до виключення інтерстиціального пневмоніту або фіброзу легень шляхом проведення додаткових обстежень легенів (див. «Побічні реакції»).

Розлади крові

Гемолітично-уремічний синдром (HUS) є небезпечним для життя побічним ефектом (частота невідома). Оксаліплатин слід припинити після перших будь-яких ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії (таких як швидке зниження гемоглобіну з супутньою тромбоцитопенією, підвищення рівнів білірубіну, креатиніну в сироватці крові, азоту сечовини або ЛДГ). Ниркова недостатність може бути необоротною після відміни препарату та потребує проведення діалізу.

У зв’язку з лікуванням оксаліплатином відмічалися випадки дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові (ДВЗ-синдром), в тому числі летальною. У разі виникнення ДВЗ-синдрому необхідно відмінити оксаліплатин і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»). За пацієнтами зі станами, які асоціюються з розвитком ДВЗ-синдрому, такими як інфекції, сепсис тощо, необхідно здійснювати особливо ретельний нагляд.

Подовження інтервалу QT

Продовження інтервалу QT може призвести до підвищеного ризику розвитку шлуночкових аритмій, включаючи Torsade de Pointes, що може бути летальним (див. «Побічні реакції»). Інтервал QT слід ретельно контролювати до і після введення оксаліплатину. Слід проявляти обережність пацієнтам з випаками або схильністю для продовження QT, пацієнтам, які приймають лікарські засоби, що продовжують QT інтервал, або порушують електролітний баланс (спричиняють гіпокаліємію, гіпокальціємію або гіпомагніємію). У разі продовження інтервалу QT лікування оксаліплатином слід припинити (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Побічні реакції»).

Рабдоміоліз

Рабдоміоліз, включаючи летальні наслідки, відзначався у пацієнтів, які отримували оксаліплатин. У випадку болю у м’язах і припухлості, у поєднанні зі слабкістю, підвищенням температури та затемненою сечею, лікування оксаліплатином слід припинити. У разі підтвердження рабдоміолізу, слід вжити відповідні заходи. У разі одночасного застосуванні з оксаліплатином лікарських засобів, які асоціюються з виникненням рабдоміолізу, показаний особливо ретельний нагляд за пацієнтом (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).

Виразка шлунково-кишкового тракту/виразка шлунково-кишкового тракту та перфорація

Лікування оксаліплатином може спричинятити виразку шлунково-кишкового тракту та можливі ускладнення, наприклад, шлунково-кишкові кровотечі та перфорація, які можуть бути летальними. У випадку виразки шлунково-кишкового тракту лікування оксаліплатином слід припинити і вжиті відповідні заходи (див. «Побічні реакції»).

Печінкові прояви

У випадку порушення функції печінки за даними аналізів або портальної гіпертензії, не зумовлених метастазами у печінці, слід зважати на можливість виникнення поодиноких випадків судинних порушень у печінці, спричинених дією препарату.

Вагітність

Див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю».

Фертильність

Були виявлені генотоксичні ефекти оксаліплатину. Чоловікам рекомендується застосовувати протизаплідні засоби протягом усього періоду прийому оксаліплатину і 6 місяців після припинення терапії, а також проконсультуватися про можливість консервації сперми до початку терапії, оскільки оксаліплатин може спричинятити необоротну безплідність.

Жінкам слід уникати вагітності під час прийому препарату та застосовувати надійний засіб контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Інші застереження. У разі введення оксаліплатину інтраперитонеальним шляхом (що не є шляхом введення, рекомендованим інструкцією для застосування препарату) може виникнути перитонеальна кровотеча.

Вагітність.

Немає даних стосовно безпеки застосування оксаліплатину для лікування вагітних жінок.

При випробуваннях на тваринах спостерігалася токсичність стосовно репродуктивної системи.

Таким чином, оксаліплатин не рекомендується призначати у період вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацептиви.

Питання про призначення оксаліплатину для лікування вагітної жінки може розглядатися лише після інформування пацієнтки про ризик для плода та отримання її згоди.

Під час прийому препарату пацієнтам слід застосовувати належні заходи контрацепції. Необхідно продовжувати їх застосування після закінчення лікування: жінкам – протягом 4 місяців, чоловікам – протягом 6 місяців.

Фертильність. Оксаліплатин може мати негативний вплив на фертильність. У зв’язку з потенційним генотоксичним ефектом оксаліплатину слід застосовувати належні контрацептивні заходи під час лікування цим препаратом та протягом 4 місяців (у жінок) або 6 місяців (у чоловіків) після закінчення цього лікування.

Період годування груддю.

Проникнення оксаліплатину у грудне молоко не вивчали. Під час лікування оксаліплатином годування груддю протипоказане.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або з іншими механізмами

Вплив на здатність керувати автомобілем не вивчалася. Проте, оскільки прийом оксаліплатину спричиняє підвищений ризик виникнення запаморочення, нудоти, блювання та інших неврологічних симптомів, що впливають на ходу і рівновагу, лікування може мати незначний або помірний вплив на здатність керувати автомобілем.

На здатність пацієнтів керувати транспортними засобами і працювати з механізмами можуть впливати порушення зору, зокрема тимчасова втрата зору (проходить після припинення терапії). Таким чином, пацієнтів необхідно попереджати про можливий вплив цих проявів на здатність керувати транспортними засобами і працювати з механізмами.

Препарат призначений тільки для лікування дорослих пацієнтів.

Рекомендована доза оксаліплатину при призначенні ад’ювантної терапії становить 85 мг/м² внутрішньовенно, цю ж саму дозу вводити повторно кожні два тижні протягом 12 циклів

(6 місяців).

Рекомендована доза оксаліплатину при лікуванні метастатичного колоректального раку становить 85 мг/м² внутрішньовенно, яку слід вводити повторно кожні 2 тижні до припинення прогресування захворювання або до появи ознак непереносимої токсичності.

Дозу потрібно коригувати відповідно до індивідуальної переносимості пацієнтом (див. розділ «Особливості застосування»).

Оксаліплатин слід завжди вводити раніше, ніж фторопіримідини, наприклад перед введенням 5-фторурацилу.

Оксаліплатин вводити у вигляді 2–6 -годинної внутрішньовенної інфузії, розведеним у 250-500 мл 5 % розчину глюкози (50 мг/мл), для отримання концентрації від 0,2 до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл відповідає найвищій концентрації, що застосовується у клінічній практиці при дозі оксаліплатину 85 мг/м².

Оксаліплатин переважно вводять у комбінації з безперервною інфузією 5-фторурацилу.

Для схеми лікування, що повторюється кожні два тижні, рекомендується режим дозування у вигляді болюсного введення 5-фторурацилу та безперервної інфузії 5-фторурацилу.

Пацієнти групи ризику.

Пацієнти з порушеною функцією нирок. Оксаліплатин забороняється застосовувати пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнтам з легкою та середньої тяжкості нирковою недостатністю рекомендована доза оксаліплатину становить 85 мг/м² (див. розділи «Особливості застосування»).

Пацієнти з порушеною функцією печінки. У фазі I дослідження з участю пацієнтів із печінковою недостатністю різного ступеня частота та тяжкість гепатобіліарних розладів була пов’язана із прогресуванням захворювання та існуючими відхиленнями у функції печінки.

У ході клінічних досліджень не проводили спеціальну корекцію доз для хворих із порушенням функції печінки.

Особи літнього віку. Не спостерігалося збільшення токсичності оксаліплатину при його застосуванні як монотерапії або комбінованої терапії з 5-фторурацилом у пацієнтів віком від 65 років. Таким чином, немає необхідності у спеціальній корекції доз для осіб літнього віку.

Оксаліплатин застосовувати у вигляді внутрішньовенної інфузії. Застосування препарату не потребує гіпергідратації.

Оксаліплатин, розведений у 250-500 мл 5 % розчину глюкози (50 мг/мл), для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл вводити у центральну або периферичну вену протягом 2-6 годин.

Інфузію оксаліплатину слід завжди вводити раніше, ніж інфузію 5-фторурацилу.

При екстравазації введення препарату потрібно негайно припинити.

Перед застосуванням слід розчинити порошок оксаліплатину, а потім розвести. Для розчинення та розведення порошку для приготування розчину для інфузії слід використовувати тільки 5 % розчин глюкози (50 мг/мл).

Спеціальні застереження щодо введення.

• Ніколи не застосовувати препарат у нерозведеному вигляді.

• Оксаліплатин можна застосовувати одночасно з фоліновою кислотою за допомогою Y-подібної інфузійної системи, з розвилкою безпосередньо перед місцем введення ін'єкції (внутрішньовенну інфузію оксаліплатину 85 мг/м² у 250-500 мл 5 % розчину глюкози (50 мг/мл), застосовувати одночасно з внутрішньовенною інфузією фолінової кислоти у 5 % розчині глюкози (50 мг/мл) протягом 2-6 годин). Оксаліплатин і фолінову кислоту не слід поєднувати в одному і тому ж флаконі для інфузій. Фолінова кислота не повинна містити трометамол як допоміжну речовину. Фолінову кислоту необхідно розводити ізотонічними розчинами для інфузій, такими як 5 % розчин глюкози, але ніколи не розводити фізіологічними або лужними розчинами.

Після введення оксаліплатину систему для вливання слід промити, і тільки після цього вводити 5-фторурацил.

- Оксаліплатин завжди слід призначати перед фторопіримідинами (наприклад 5-фторурацилом). Після введення оксаліплатину систему для вливання слід промити.

- Використовувати лише рекомендовані розчинники (див. нижче).

Для отримання додаткової інформації стосовно препаратів, які можна комбінувати з оксаліплатином, слід звертатися до загальної характеристики лікарського засобу відповідного виробника.

Не можна вводити будь-яку кількість відновленого розчину з ознаками випадання осаду, такий розчин слід знищити відповідно до регуляторних вимог щодо знищення токсичних відходів.

Розчинення препарату.

Для розчинення препарату застосовувати тільки воду для ін'єкцій або 5 % розчин глюкози

(50 мг/мл).

Для флакона 50 мг: 10 мл розчинника додати у флакон для отримання розчину оксаліплатину з концентрацією 5 мг/мл.

Для флакона 100 мг: 20 мл розчинника додати у флакон для отримання розчину оксаліплатину з концентрацією 5 мг/мл.

З мікробіологічної та хімічної точки зору, приготований розчин порошку в оригінальному флаконі необхідно негайно розвести 5 % розчином глюкози (50 мг/мл).

Перед застосуванням провести візуальний контроль. Можна застосовувати тільки прозорий розчин без видимих частинок.

Препарат призначений для одноразового застосування. Незастосований розчин підлягає знищенню.

Розведення перед внутрішньовенною інфузією.

Набирати необхідну кількість розчину порошку з флакона та розвести 250-500 мл 5 % (50 мг/мл) розчину глюкози до отримання концентрації оксаліплатину від 0,2 до 0,7 мг/мл. Діапазон концентрації, для якого підтверджено фізико-хімічну стабільність оксаліплатину, становить від 0,2 до 2,0 мл/мг. Вводити шляхом внутрішньовенної інфузії.

Підтверджено фізико-хімічну стабільність після розведення 5 % розчином глюкози (50 мг/мл) протягом 24 годин при зберіганні при температурі від +2 °C до +8 °C.

З мікробіологічної точки зору розчин для інфузій необхідно застосувати негайно.

Якщо препарат не введений одразу після приготування, відповідальність за умови та час зберігання несе спеціаліст, який його застосовує. Якщо розведення проведено з дотриманням правил асептики в контрольованих і стандартизованих умовах, термін зберігання не має перевищувати 24 години при температурі від +2 °C до +8 °C.

Перед застосуванням проводити візуальний контроль. Можна застосовувати тільки прозорий розчин без видимих частинок.

Препарат призначений для одноразового застосування. Незастосований розчин підлягає знищенню.

Ніколи не використовувати розчини, що містять хлориди або розчин хлориду натрію для відновлення та розведення.

Сумісність розчину оксаліплатину для інфузії перевіряли за допомогою стандартних систем для введення з ПВХ.

Інфузія.

Застосування оксаліплатину не потребує прегідратації.

Оксаліплатин, розведений у 250-500 мл 5 % розчину глюкози (50 мг/мл) для отримання концентрації більше 0,2 мг/мл, слід вводити у периферичну або у центральну вену протягом 2-6 годин. При застосуванні оксаліплатину у комбінації з 5-фторурацилом інфузія оксаліплатину має передувати введенню 5-фторурацилу.

Утилізація.

Залишки препарату та всі предмети, що використовували для розчинення, розведення та введення оксаліплатину, необхідно знищити відповідно до стандартної процедури утилізації цитотоксичних відходів, враховуючи діючі нормативні акти стосовно знищення токсичних відходів.

Діти. Безпека та ефективність застосування препарату дітям не встановлені.

У випадку передозування можна чекати більш вираженого прояву побічних ефектів.

Варто встановити ретельний контроль за пацієнтом, зокрема гематологічний контроль.

Якщо буде потреба, слід призначати симптоматичну терапію. Антидот до оксаліплатину невідомий.

При комбінованій терапії оксаліплатином та 5-фторурацилом/фоліновою кислотою (5-ФУ/ФК) найчастіше спостерігалися гастроінтестинальні побічні ефекти (діарея, нудота, блювання та мукозит), гематологічні розлади (нейтропенія, тромбоцитопенія) та неврологічні синдроми (гостра та дозозалежна сенсорна периферична нейропатія). Ці побічні ефекти загалом частіше спостерігалися та характеризувалися більш тяжким перебігом при комбінації оксаліплатину з 5-ФУ/ФК, ніж при терапії тільки 5-ФУ/ФК.

Побічні ефекти, зазначені у нижченаведеній таблиці, спостерігалися в ході клінічних досліджень з вивчення лікування метастазів та ад’ювантної терапії (до досліджень було залучено 416 та 1108 пацієнтів відповідно у групі, що отримувала оксаліплатин + 5-ФУ/ФК) та в постмаркетинговий період.

Частота побічних ефектів, зазначених у таблиці, визначалась за такими критеріями: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, >1/1000, >1/10000, >1/10000), невідомо (не може бути визначена при наявних даних).

* Див. докладну інформацію у розділі, наведеному нижче.

** Див. розділ «Особливості застосування».

⁺ Часто спостерігається септична нейтропенія, в тому числі з летальним наслідком.

^{+ +}Дуже часті алергії/алергічні реакції, що виникали переважно під час проведення інфузії та іноді завершувалися летально. До частих алергічних реакцій належать шкірний висип (зокрема кропив’янка), кон’юнктивіт та риніт. Анафілактичні реакції, включаючи бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, артеріальна гіпотензія, відчуття болю у грудній клітці та анафілактичний шок або анафілактоїдні реакції. Повідомлялося про реакції гіперчутливості сповільненого типу, які виникали через кілька годин або навіть днів після інфузії.

⁺⁺⁺ Дуже часто спостерігається підвищення температури тіла, озноб (дрижання) або пов’язане із інфекцією (з фебрильною нейтропенією або без неї), або ізольоване підвищення температури за імунологічним механізмом розвитку.

⁺⁺⁺⁺ Спостерігалися реакції у місці ін’єкції, в тому числі локалізований біль, почервоніння, набряк та тромбоз. Екстравазація також може спричинити місцевий біль і запалення, які можуть бути тяжкими та призвести до ускладнень, у тому числі й некрозу, особливо при інфузійному введенні оксаліплатину у периферичну вену (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Гепатобіліарні розлади.

Дуже рідко (≤ 1/10000): синдром обструкції синусоїдів печінки, відомий також як венооклюзійний печінковий синдром, або патологічні відхилення, пов’язані з ним, які включають пеліоз печінки, вузлову регенеративну дисплазію та перисинусоїдальний фіброз. Клінічними проявами можуть бути портальна гіпертензія та/або підвищення рівня трансаміназ.

З боку нирок та сечовидільної системи.

Дуже рідко (≤ 1/10000): гострий тубулярний некроз, гострий інтерстиційний нефрит і гостра ниркова недостатність.

Гематологічні розлади.

Частота у пацієнтів (%), за ступенями.

Рідко (>1/10000, дисеміноване внутрішньосудинне зсідання крові (ДВЗ-синдром), включаючи летальні наслідки (див. розділ «Особливості застосування»).

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення:

гемолітичний уремічний синдром;

аутоімунна панцитопенія;

панцитопенія;

вторинна лейкемія.

Інфекції та інвазії.

Частота розвитку побічних реакцій у пацієнтів (%), за ступенями

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення:

Септичний шок, включаючи летальні випадки.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення:

Рабдоміоліз, включаючи летальні випадки (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення:

Лейкоцитокластичний васкуліт.

Гастроінтестинальні розлади.

Частота у пацієнтів (%), за ступенями.

Показане лікування або профілактичний прийом потужних протиблювальних засобів.

Тяжка діарея/блювання можуть призвести до зневоднення, паралітичної непрохідності кишечнику, обструкції кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та ниркової недостатності, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з 5-фторурацилом.

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення:

Ішемія кишківника, включаючи смертельні наслідки (див. розділ «Особливості застосування»), езофагіт.

Шлунково-кишкові виразки та перфорація, які можуть бути фатальними (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку нервової системи. Неврологічна токсичність оксаліплатину залежить від дози. Вона головним чином проявляється у вигляді сенсорних периферичних нейропатій, для яких характерна дизестезія та/або парестезія кінцівок, що супроводжуються або не супроводжуються судомами, часто спричиненими холодом. Ці симптоми спостерігаються приблизно у 95 % хворих, які отримують лікування. Тривалість цих симптомів, регресія яких зазвичай настає між курсами лікування, зростає при збільшенні кількості курсів лікування.

Залежно від тривалості прояву симптомів, таких як біль та/або функціональні порушення (див. «Особливості застосування»), необхідна корекція дози або навіть відміна лікування.

Таке функціональне порушення як важкість виконання точних рухів, є можливим наслідком порушення сенсорних функцій. Ризик виникнення стійких симптомів для кумулятивної дози близько 850 мг/м² (тобто 10 курсів) становить приблизно 10 %, для кумулятивної дози 1020 мг/м² (тобто 12 курсів) – приблизно 20 %.

У більшості випадків спостерігається позитивна динаміка неврологічної симптоматики або повне зникнення симптомів на момент припинення лікування.

Через 6 місяців після припинення ад’ювантної терапії колоректального раку у 87 % пацієнтів симптоми не спостерігались або проявлялись у легкій формі. Через 3 роки і більше у близько 3 % пацієнтів була виявлена або стійка локалізована парестезія помірного ступеня тяжкості (2,3 %), або парестезія, яка може заважати функціональній активності (0,5 %).

Повідомляли про гострі нейросенсорні порушення. Ці симптоми проявляються протягом кількох годин після введення препарату та часто виникають у результаті дії холоду. Вони характеризуються минущою парестезією, дизестезією та гіпестезією або ж проявляються у вигляді гострого синдрому гортанно-глоткової дизестезії. Цей гострий синдром, частота прояву якого за оціночними даними становить від 1 % до 2 %, характеризується суб’єктивним відчуттям дисфагії або диспное без жодних об’єктивних ознак респіраторного дистрес-синдрому (не супроводжується ціанозом або гіпоксією); ларингоспазмом, або бронхоспазмом (без стридору або свистячого дихання); спазмом щелепи, порушенням чутливості язика, дизартрією та відчуттям здавленості у груднині.

Хоча у таких випадках призначали антигістамінні препарати та бронходилататори, ці симптоми швидко минають, навіть при відсутності лікування. Продовження часу інфузії протягом наступних курсів сприяє зменшенню частоти проявів цього синдрому (див. «Особливості застосування»).

Спостерігалися й інші симптоми: спазми щелеп, м’язовий спазм, мимовільні скорочення м’язів, міоклонуси, розлади координації рухів, порушення ходи, атаксія, порушення рівноваги, стискання глотки або грудної клітки, пригніченість, дискомфорт та біль. Більше того, одночасно або окремо може виникати пошкодження краніальних нервів у вигляді птозу повік, диплопії, афонії, дисфонії, хрипоти, що іноді називають паралічем голосових зв’язок, дизестезії язика або дизартрії, яку іноді називають афазією, невралгії трійчастого нерва, біль в обличчі або очах, зниження гостроти зору, розладів поля зору.

Інші неврологічні симптоми, такі як дизартрія, втрата сухожильних рефлексів та симптом Лермітта, спостерігалися під час лікування оксаліплатином. Також були поодинокі випадки невриту зорового нерва.

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення: конвульсії, ларингоспазм.

Кардіологічні розлади.

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення:

QT пролонгація, яка може призвести до шлуночкових аритмій, включаючи Torsade de Pointes, що може бути фатальним (див. розділ «Особливості застосування»), гострий коронарний синдром, включаючи інфаркт міокарда, коронарний артеріоспазм і стенокардія у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у поєднанні з 5-FU абл бевацизумабом.

З боку дихальної системи, грудної клітки та медіастинальні розлади.

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення:

Ларингоспазм

Пневмонія та бронхопневмонія, включаючи летальні наслідки.

З боку імунної системи.

Частота у пацієнтів (%), за ступенями.

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення:

Реакції гіперчутливості сповільненого типу.

3 роки.

Зберігати при температурі не вище 25 ^оС в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Ніколи не змішувати в одному флаконі або системі для інфузій розведений препарат з іншими лікарськими засобами, не вказаними в інструкції для медичного застосування.

• Не застосовувати одночасно з лужними лікарськими засобами або середовищами (особливо з 5-фторурацилом, лужними розчинами, трометамолом та лікарськими засобами, що містять фолінову кислоту та трометамол як допоміжні речовини).

Лужні розчини та препарати негативно впливають на стабільність оксаліплатину.

• Не розводити сольовими розчинами, що містять хлориди (включаючи хлориди Са, К, та Na).

• Не змішувати з іншими лікарськими засобами в одному і тому ж флаконі для інфузії або системі для внутрішньовенного вливання (див. нижче).

• Не використовувати ін’єкційні засоби, що містять алюміній.

По 50 мг або 100 мг у флаконі, по 1 флакону у картонній коробці.

За рецептом.

Актавіс Італія С. п. А.

Віа Пастер, 10 - 20014 Нервіано (Мілан), Італія.