Фармакодинаміка
Меропенем чинить бактерицидну дію шляхом інгібування синтезу стінок бактеріальних клітин у грампозитивних і грамнегативних бактерій шляхом зв’язування з білками, що зв’язують пеніцилін (PBP).
Як і у випадках з іншими бета-лактамними антибактеріальними засобами, показники часу, при яких концентрації меропенему перевищували мінімальні інгібуючі концентрації (МІС) (Т>МІС), вказували на високий ступінь кореляції з ефективністю. На доклінічних моделях меропенем продемонстрував активність при концентраціях у плазмі крові, що перевищували МІС для інфікуючих мікроорганізмів приблизно на 40 % в інтервалі дозування. Це цільове значення не було встановлено клінічно.
Бактеріальна резистентність до меропенему може виникнути у результаті: зниження проникності зовнішньої мембрани грамнегативних бактерій (у зв’язку зі зниженням продукування поринів); зниження спорідненості з цільовими PBP; підвищення експресії компонентів ефлюксного насоса; продукування бета-лактамаз, що можуть гідролізувати карбапенеми. Зареєстровано випадки інфекційних захворювань, спричинених бактеріями, стійкими до карбапенемів.
Перехресна резистентність між меропенемом і лікарськими засобами, що належать до класів хінолонів, аміноглікозидів, макролідів та тетрациклінів, з урахуванням цільових мікроорганізмів, відсутня. Однак бактерії можуть проявляти резистентність до більш ніж одного класу антибактеріальних препаратів у випадку, коли залучений до дії механізм включає непроникність мембрани клітин та/або наявність ефлюксного(-их) насоса (насосів).
Граничні значення МІС, що були визначені в процесі клінічних досліджень Європейським комітетом з визначення чутливості до протимікробних препаратів (EUCAST)
Мікроорганізм | Чутливий (S), (мг/л) | Резистентний (R), (мг/л) |
Enterobacteriaceae | ≤2 | >8 |
Pseudomonas | ≤2 | >8 |
Acinetobacter | ≤2 | >8 |
Streptococcus, групи А, В, C, G | примітка 6 | примітка 6 |
Streptococcus pneumoniae1 | ≤2 | >2 |
Інші стрептококи2 | ≤2 | >2 |
Види Enterococcus | – | – |
Види Staphylococcus2 | примітка 3 | примітка 3 |
Haemophilus influenzae1
та Моraxella catarrhalis | ≤2 | >2 |
Neisseria meningitidis2,4 | ≤0,25 | >0,25 |
Грампозитивні анаероби, крім Clostridium difficile | ≤2 | >8 |
Грамнегативні анаероби | ≤2 | >8 |
Listeria monocytogenes | ≤0,25 | >0,25 |
Граничні значення,
не пов’язані з видами мікроорганізмів5 | ≤2 | >8 |
1 Граничні значення меропенему для Streptococcus pneumoniae та Haemophilus influenzae при менінгіті становлять 0,25 мг/л (чутливі) та 1 мг/л (резистентні).
2 Штами мікроорганізмів зі значеннями МІС, вищими за граничні значення S/I, є дуже рідкісними або про них на теперішній час не повідомлялося. Аналізи щодо ідентифікації та протимікробної чутливості відносно будь-якого такого ізоляту необхідно повторити, і, якщо результат підтвердиться, ізолят направити до референсної лабораторії. До того часу, поки є дані про клінічну відповідь для верифікованих ізолятів з МІС, вищі за поточні граничні значення резистентності, ізоляти слід реєструвати як стійкі.
3 Чутливість стафілококів до карбапенемів прогнозується, виходячи з даних чутливості до цефокситину.
4 Граничні значення меропенему для Neisseria meningitidis стосуються тільки менінгіту.
5 Граничні значення, не пов’язані з видами мікроорганізмів, були визначені, в основному, виходячи з даних фармакокінетики і фармакодинаміки, і вони не залежать від розподілу МІС окремих видів. Ці значення потрібні для використання щодо видів, не зазначених у таблиці та виносках. Граничні значення, не пов’язані з видами, базуються на таких дозах: граничні значення EUCAST застосовуються до меропенему по 1000 мг 3 рази на добу внутрішньовенно протягом 30 хвилин як найнижчої дози. Розглядалися дози по 2 г 3 рази на добу при тяжких інфекціях і при проміжних/резистентних граничних значеннях.
6 Бета-лактамна чутливість стрептококових груп А, В, С і G прогнозується, виходячи з чутливості до пеніциліну.
«–» Проведення аналізу щодо визначення чутливості не рекомендується, оскільки вид є поганою мішенню для проведення лікування лікарським засобом. Ізоляти можуть бути визначені як резистентні без попереднього тестування.
Поширеність набутої резистентності може змінюватися географічно та у часі для окремих видів, тому бажано спиратися на місцеву інформацію про резистентність мікроорганізмів, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності, коли рівень поширеності резистентності мікроорганізмів на місцевому рівні є таким, що користь від застосування лікарського засобу, принаймні відносно деяких видів інфекцій, викликає сумніви, слід звернутися за консультацією до експерта.
Нижче наведено патогенні мікроорганізми, визначені на основі клінічного досвіду і терапевтичних протоколів лікування захворювань.
Зазвичай чутливі види патогенних мікроорганізмів
Грампозитивні аероби: Enterococcus faecalis7, Staphylococcus aureus (чутливий до метициліну)8, види Staphylococcus species (чутливий до метициліну), у тому числі Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae (група В), група Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus та S. intermedius), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (група А).
Грамнегативні аероби: Citrobacter freudii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitides, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.
Грампозитивні анаероби: Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, види Peptostreptococcus species (у тому числі P. micros, P. anaerobius, P. magnus).
Грамнегативні анаероби: Bacteroides caccae, група Bacteroides fragilis, Prevotella bivia, Prevotella disiens.
Види, набута резистентність яких може бути проблемою
Грампозитивні аероби: Enterococcus faecium7,9.
Грамнегативні аероби: види Acinetobacter Burkholderia cepacia, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa.
За своєю природою резистентні мікроорганізми
Грамнегативні аероби: Stenotrophomonas maltophilia, види Legionella.
Інші мікроорганізми: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae.
7 Види, які виявили природну проміжну чутливість.
8 Усі метицилінрезистентні стафілококи є резистентними до меропенему.
9 Показник резистентності >50 % в одній або кількох країнах ЄС.
Фармакокінетика
У здорових добровольців середній період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 1 годину; середній об’єм розподілу становить приблизно 0,25 л/кг (11-27 л); середній кліренс становить 287 мл/хв при застосуванні препарату в дозі 250 мг, зі зниженням кліренсу до 205 мл/хв при застосуванні препарату в дозі 2 г. При застосуванні препарату у дозах 500, 1000 і 2000 мг, що вводилися у вигляді інфузії протягом 30 хвилин, середні значення Cmax відповідно становлять приблизно 23, 49 і 115 мкг/мл; відповідні значення AUC становили 39,3, 62,3 і 153 мкг×год/мл. Після проведення інфузії протягом 5 хвилин значення Cmax становили 52 і 112 мкг/мл при введенні препарату у дозах 500 і 1000 мг відповідно. При введенні кількох доз препарату кожні 8 годин пацієнтам із нормальною функцією нирок накопичення меропенему не спостерігалося.
У процесі проведення дослідження з участю 12 пацієнтів, яким вводили меропенем у дозі 1000 мг кожні 8 годин після проведення хірургічної операції з приводу інтраабдомінальних інфекцій, показники Сmax і періоду напіввиведення відповідали таким у здорових добровольців, але об’єм розподілу (27 л) був більшим.
Розподіл
Середнє значення зв’язування меропенему з білками плазми крові становить приблизно 2 % і не залежить від концентрації препарату. Після швидкого введення препарату (5 хвилин або менше) фармакокінетика є біекспоненціальною, але це є набагато менш очевидним після 30-хвилинної інфузії. Було виявлено, що меропенем добре проникає у деякі рідини та тканини організму, включаючи легені, бронхіальний секрет, жовч, спинномозкову рідину, тканини статевих органів жінки, шкіру, фасції, м’язи і перитонеальні ексудати.
Метаболізм
Меропенем метаболізується шляхом гідролізу бета-лактамного кільця, утворюючи мікробіологічно неактивний метаболіт. В умовах in vitro меропенем демонструє знижену сприйнятливість до гідролізу під дією дегідропептидази-І (ДГП-І) людини порівняно з іміпенемом, тому потреби в одночасному застосуванні інгібітора ДГП-І немає.
Виведення
Меропенем виводиться насамперед у незміненому вигляді нирками, приблизно 70 % (50-75 %) дози препарату виводиться у незміненому вигляді протягом 12 годин. Ще 28 % виділяється у вигляді мікробіологічно неактивного метаболіту. Виведення з калом становить лише приблизно 2 % від дози. Виміряний нирковий кліренс та ефект пробенециду показують, що меропенем піддається як фільтрації, так і канальцевій секреції.
Ниркова недостатність
Порушення функції нирок зумовлюють високі показники AUC у плазмі крові і триваліший період напіввиведення меропенему. Спостерігалося збільшення показників AUC у 2,4 раза у пацієнтів із помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну (КК) 33 – 74 мл/хв), у 5 разів – у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК 4 – 23 мл/хв) і в 10 разів – у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі (КК ) порівняно зі здоровими добровольцями (КК >80 мл/хв). Показники AUC мікробіологічно неактивного метаболіту з відкритим кільцем також значно підвищувалися у пацієнтів із порушеннями функції нирок.
Корекція дози препарату рекомендується для пацієнтів із помірними та тяжкими порушеннями функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Меропенем виводиться шляхом гемодіалізу з кліренсом, що був під час проведення гемодіалізу приблизно в 4 рази вищий, ніж у пацієнтів з анурією.
Печінкова недостатність
Дослідження з участю пацієнтів з алкогольним цирозом печінки показує відсутність впливу захворювання печінки на фармакокінетику меропенему після застосування повторних доз препарату.
Дорослі пацієнти
Дослідження фармакокінетики, проведені з участю пацієнтів, не виявили значних фармакокінетичних відмінностей порівняно зі здоровими добровольцями з аналогічною функцією нирок. Популяційна модель, розроблена на основі даних 79 пацієнтів з інтраабдомінальною інфекцією або пневмонією, показала залежність основного об’єму від маси тіла, кліренсу креатиніну і віку пацієнта.
Діти
Значення Cmax у немовлят і дітей з інфекцією при застосуванні препарату у дозах 10, 20 і 40 мг/кг наближаються до значень, виявлених у дорослих після застосування препарату у дозах 500, 1000 і 2000 мг відповідно. Фармакокінетичні характеристики залежно від доз препарату і періодів напіввиведення були подібні до таких, що спостерігалися у всіх дорослих, крім наймолодших пацієнтів (1/2=1,6 години). Середні значення кліренсу меропенему становили 5,8 мл/хв/кг (6-12 років), 6,2 мл/хв/кг (2-5 років), 5,3 мл/хв/кг (6-23 місяці) і 4,3 мл/хв/кг (2-5 місяців). Приблизно 60 % дози виводиться із сечею протягом 12 годин у вигляді меропенему та ще 12 % – у вигляді метаболіту. Концентрації меропенему у спинномозковій рідині у дітей з менінгітом становлять приблизно 20 % від одночасно виявлених рівнів препарату у плазмі крові, хоча має місце значна індивідуальна варіабельність показників.
Фармакокінетика меропенему у новонароджених, яким застосовували антибактеріальне лікування, продемонструвала високий кліренс у новонароджених з більшим хронологічним або гестаційним віком із загальним середнім періодом напіввиведення 2,9 години.
Пацієнти літнього віку
Дослідження фармакокінетики у здорових добровольців літнього віку (65–80 років) показали зниження кліренсу плазми крові, що корелює зі зниженням кліренсу креатиніну, пов’язаним з віком, а також незначне зниження нениркового кліренсу. Корекція дози препарату не потрібна пацієнтам літнього віку, за винятком випадків помірного і тяжкого порушення функції нирок.