Описані у цьому розділі побічні реакції стосуються до іринотекану. Інформація щодо впливу цетуксимабу на профіль безпеки іринотекану або про аналогічний вплив іринотекану на цетуксимаб відсутня. Додаткові побічні реакції, що були зареєстровані при одночасному застосуванні іринотекану з цетуксимабом, відповідали таким побічним реакціям, що очікувалися при застосуванні цетуксимабу (наприклад акнеподібні висипання 88 %). Для отримання додаткової інформації щодо побічних реакцій при комбінованому застосуванні іринотекану та цетуксимабу див. інструкцію для медичного застосування цетуксимабу.
Інформацію про небажані реакції на іринотекан у комбінації з бевацизумабом див. у інструкції для медичного застосування бевацизумабу.
Небажані реакції на препарат, про які повідомлялось у пацієнтів, яких лікували капецитабіном у комбінації з іринотеканом, на додачу до тих, що спостерігалися при застосуванні капецитабіну як монотерапії, або тих, що мали більш високу частоту порівняно із застосуванням капецитабіну як монотерапії, включають: дуже часто (усі ступені): тромбоз/емболія; часто (усі ступені): реакція гіперчутливості, серцева ішемія/інфаркт; часто (III та IV ступені): фебрильна нейтропенія. Повну інформацію про небажані реакції на капецитабін див. у інструкції для медичного застосування капецитабіну.
Небажані реакції на препарат III та IV ступеня, про які повідомлялось у пацієнтів, яких лікували капецитабіном у комбінації з іринотеканом та бевацизумабом, на додачу до тих, що спостерігались при застосуванні капецитабіну як монотерапії або тих, що мали більш високу частоту порівняно з застосуванням капецитабіну як монотерапії, включають: часто (III та IV ступені): нейтропенія, тромбоз/емболія, гіпертензія та серцева ішемія/інфаркт. Повну інформацію про небажані реакції на капецитабін і бевацизумаб див. у відповідній інструкції для медичного застосування капецитабіну та бевацизумабу.
Повідомлялося про такі небажані реакції, можливо або імовірно пов’язані із терапією іринотеканом, у 765 пацієнтів при застосуванні в рекомендованій дозі 350 мг/м2 як монотерапії та у 145 пацієнтів, яким іринотекан застосовували у комбінації із 5ФУ/ФА 1 раз на 2 тижні та в рекомендованій дозі 180 мг/м2.
Найчастіші дозолімітуючі небажані ефекти – відстрочена діарея (що виникає через більш ніж 24 години після введення), нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія.
Побічні ефекти приведені в таблиці нижче з урахуванням частоти:
· дуже поширені (> 1/10);
· поширені (≥ 1/100 до
· непоширені (≥ 1/1000 до
· рідкісні (≥ 1/10000 до
· дуже рідкісні (
|
Частота
|
Побічні реакції
|
|
З боку травної системи
|
|
Дуже поширені
|
• Виражена відстрочена діарея.
• Виражена нудота і блювання при монотерапії.
|
|
Поширені
|
• Виражена нудота і блювання при комбінованому лікуванні.
• Випадки зневоднення організму (пов'язані з діареєю та/або блюванням).
• Запор, пов'язаний із застосуванням іринотекану та/або лопераміду.
|
|
Не поширені
|
• Були зафіксовані випадки псевдомембранозного коліту, один з яких був задокументований як бактеріологічний (Clostridium difficile).
• Ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія або серцево-судинна недостатність як результат зневоднення, пов'язаного з діареєю та/або блюванням.
• Обструкція кишечнику, кишкова непрохідність чи шлунково-кишкова кровотеча.
|
|
Рідкісні
|
• Коліт, включаючи запалення сліпої кишки (тифліт), ішемічний і виразковий коліт.
• Перфорація кишечнику.
• Інші легкі побічні ефекти включають анорексію, біль у ділянці живота і мукозит.
• Симптоматичний або асимптоматичний панкреатит.
|
|
Невідомо
|
• Порушення з боку прямої кишки.
|
|
З боку серцево-судинної системи
|
|
Рідкісні
|
• Артеріальна гіпертензія під час або після інфузії.
|
|
Невідомо
|
• Серцево-судинні порушення (стенокардія, зупинка серця, інфаркт міокарда, ішемія міокарда, порушення периферичного кровообігу, порушення з боку судин) та тромбоемболічні захворювання (тромбоз артерій, інфаркт мозку, порушення мозкового кровообігу, тромбофлебіт глибоких вен, емболія судин нижніх кінцівок, емболія легеневої артерії, тромбофлебіт, тромбоз, раптова смерть).
|
|
З боку крові і лімфатичної системи
|
|
Дуже поширені
|
• Нейтропенія (оборотна і не кумулятивна).
• Анемія.
• Тромбоцитопенія при комбінованому лікуванні.
• Розвиток інфекції при монотерапії.
|
|
Поширені
|
• Фебрильна нейтропенія.
• Розвиток інфекції при комбінованому лікуванні.
• Розвиток інфекції, що супроводжується нейтропенією у тяжкій формі, яка призвела до смерті в трьох випадках.
• Тромбоцитопенія при монотерапії.
|
|
Дуже рідкісні
|
• Один випадок периферичної тромбоцитопенії з антитромбоцитарними антитілами.
|
|
З боку шкіри і підшкірних тканин
|
|
Дуже поширені
|
• Алопеція (оборотна).
|
|
Непоширені
|
• Незначні шкірні реакції.
|
|
Загальні розлади і реакції в місці введення
|
|
Дуже поширені
|
• Гарячка за відсутності інфекції і без супутньої вираженої нейтропенії при монотерапії.
|
|
Поширені
|
• Гарячка за відсутності інфекції і без супутньої вираженої нейтропенії у разі комбінованого лікування.
• Короткочасний гострий холінергічний синдром у тяжкій формі (основними симптомами були рання діарея та інші симптоми, такі як біль у животі, кон'юнктивіт, риніт, артеріальна гіпотензія, розширення судин, підвищена пітливість, озноб, нездужання, запаморочення, розлади зору, міоз, сльозотеча і підвищене слиновиділення).
• Астенія.
|
|
Непоширені
|
• Реакції в місці введення інфузії.
|
|
Невідомо
|
• Порушення ходи.
|
|
Лабораторні показники
|
|
Дуже поширені
|
• При комбінованому лікуванні спостерігали короткочасне підвищення рівнів (1 та 2 ступеня тяжкості) трансаміназ, лужної фосфатази або білірубіну в сироватці крові за відсутності прогресуючих метастазів печінки.
|
|
Поширені
|
• При монотерапії спостерігали короткочасне, від легкого до помірного підвищення рівнів або трансаміназ, лужної фосфатази або білірубіну в сироватці крові за відсутності прогресуючих метастазів печінки.
• При комбінованому лікуванні – короткочасне підвищення в сироватці рівня білірубіну 3 ступеня.
• Короткочасне, від легкого до помірного підвищення рівня креатиніну в сироватці крові.
|
|
Рідкісні
|
• Гіпокаліємія і гіпонатріємія.
|
|
Дуже рідкісні
|
• Підвищення рівнів амілази та/або ліпази.
|
|
Невідомо
|
• Зниження маси тіла, підвищення рівнів гама-глутамілтранспептидази.
|
|
З боку дихальної, торакальної та медіастинальної систем
|
|
Непоширені
|
• Інтерстиціальна хвороба легенів, що виявляється як легеневі інфільтрати.
• Раннім проявом є диспное.
|
|
Невідомо
|
• Гикавка.
|
|
З боку імунної системи
|
|
Непоширені
|
• Слабкі алергічні реакції.
|
|
Рідкісні
|
• Анафілактичні/анафілактоїдні реакції.
|
|
Інфекції та інвазії
|
|
Не поширені
|
• Ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія або серцева недостатність і недостатність кровообігу спостерігається у пацієнтів, у яких розвивався сепсис.
|
|
Невідомо
|
• Інфекційні захворювання сечовивідних шляхів, кандидоз травного тракту.
|
|
З боку кістково-м’язової системи і розлади сполучної тканини
|
|
Рідкісні
|
• Ранні прояви, наприклад посмикування м'язів або судоми і парестезія.
|
|
З боку нервової системи
|
|
Дуже рідкісні
|
• Короткочасні розлади мовлення.
|
|
Невідомо
|
• Сплутаність свідомості, головний біль, непритомність.
|
|
Розлади метаболізму і живлення
|
|
Дуже рідкісні
|
• Синдром лізису пухлини.
|
|
З боку репродуктивної системи та молочних залоз
|
|
Невідомо
|
• Біль у молочних залозах.
|
Розлади шлунково-кишкового тракту.
Відстрочена діарея.
Діарея, що виникає більш ніж через 24 години після застосування препарату, є проявом токсичності, що лімітує дозу препарату Іринотекан медак.
Монотерапія. Діарея тяжкого ступеня спостерігалася у 20 % пацієнтів, які дотримувались рекомендацій щодо лікування діареї. Протягом циклів лікування, що піддавались оцінці, діарея тяжкого ступеня спостерігалася у 14 % пацієнтів. Медіана розвитку першого епізоду рідких випорожнень становила 5 днів з моменту введення препарату Іринотекан медак.
Комбінована терапія. Діарея тяжкого ступеня спостерігалася у 13,1 % пацієнтів, які дотримувались рекомендацій щодо лікування діареї. Протягом циклів лікування, що піддавались оцінці, діарея тяжкого ступеня спостерігалася у 3,9 % пацієнтів.
Були описані нечасті випадки розвитку псевдомембранозного коліту, 1 з них отримав бактеріологічне підтвердження (Clostridium difficile).
Нудота та блювання.
Монотерапія. Нудота та блювання тяжкого ступеня спостерігалися приблизно у 10 % пацієнтів, які отримували антиблювотні засоби.
Комбінована терапія. Спостерігалася нижча частота розвитку нудоти та блювання тяжкого ступеня (2,1 % та 2,8 % пацієнтів відповідно).
Зневоднення.
Описано випадки зневоднення, що зазвичай було пов’язане з діареєю та/або блюванням. У пацієнтів зі зневодненням, що асоціювалося з діареєю та/або блюванням, відзначалися нечасті випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу та серцевої діяльності.
Інші розлади з боку шлунково-кишкового тракту.
Випадки розвитку запорів, пов’язаних із застосуванням препарату Іринотекан медак та/або лопераміду, спостерігалися з такою частотою:
• монотерапія: менш ніж у 10 % пацієнтів;
• комбінована терапія: 3,4 % пацієнтів.
Повідомлялося про нечасті випадки обструкції кишкового тракту, кишкової непрохідності або шлунково-кишкової кровотечі, а також про рідкісні випадки коліту (у тому числі тифліту), ішемічного та виразкового коліту. Повідомлялося про рідкісні випадки перфорації кишечнику. Інші реакції легкого ступеня тяжкості включали анорексію, біль у животі та мукозит. Із терапією іринотеканом асоціювалися рідкісні випадки симптоматичного та безсимптомного панкреатиту.
Розлади з боку системи крові.
Нейтропенія є проявом токсичності, що лімітує дозу. Нейтропенія мала оборотний та некумулятивний характер. Медіана досягнення мінімального рівня нейтрофілів становила 8 днів як при монотерапії, так і при комбінованій терапії.
Монотерапія. Нейтропенія спостерігалася у 78,7 % пацієнтів; при цьому у 22,6 % від зазначеної кількості пацієнтів нейтропенія була тяжкого ступеня (рівень нейтрофілів 3). Протягом циклів лікування, що піддавались оцінці, у 18 % пацієнтів число нейтрофілів знижувалось нижче рівня 1000 клітин/мм3, а у 7,6 % – нижче рівня 500 клітин/мм3.
Зазвичай повне одужання наступало до 22-го дня.
Про розвиток гарячки з тяжкою нейтропенією повідомлялося у 6,2 % пацієнтів в 1,7 % циклів лікування.
Інфекційні захворювання розвивались приблизно у 10,3 % пацієнтів (2,5 % циклів лікування).
Приблизно у 5,3 % пацієнтів (1,1 % циклів лікування) інфекційні захворювання були пов’язані з тяжкою нейтропенією та у 2 випадках призвели до летального наслідку.
Приблизно для 58,7 % пацієнтів повідомлялося про анемію (у 8 % рівень гемоглобіну був менше ніж 8 г/дл, а у 0,9 % – менше ніж 6,5 г/дл).
У 7,4 % пацієнтів (1,8 % циклів) спостерігалася тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів 3); у 0,9 % пацієнтів (0,2 % циклів) кількість тромбоцитів знижувалась до ≤ 50000/мм3. Майже у всіх пацієнтів одужання наставало до 22 дня.
Комбінована терапія. Нейтропенія спостерігалася у 82,5 % пацієнтів, при цьому у 9,8 % із зазначеної кількості пацієнтів нейтропенія була тяжкого ступеня (рівень нейтрофілів 3).
Протягом циклів лікування, що піддавались оцінці, у 67,3 % пацієнтів число нейтрофілів знижувалось нижче рівня 1000 клітин/мм3, а у 2,7 % – нижче рівня 500 клітин/мм3. Зазвичай повне одужання наставало до 7‑8 дня.
У 3,4 % пацієнтів та у 0,9 % циклів лікування виникала гарячка з тяжкою нейтропенією. Інфекційні захворювання розвивалися приблизно у 2 % пацієнтів (0,5 % циклів лікування); приблизно у 2,1 % пацієнтів (0,5 % циклів лікування) інфекційні захворювання були пов’язані з тяжкою нейтропенією та у одному випадку призвели до летального наслідку.
У 97,2 % пацієнтів повідомлялося про анемію (у 2,1 % рівень гемоглобіну був меншим за 8 г/дл). Тромбоцитопенія (3) спостерігалася у 32,6 % пацієнтів та у 21,8 % циклах лікування. Випадків тяжкої тромбоцитопенії (рівень тромбоцитів 3) не спостерігалося.
У постмаркетинговому періоді застосування було отримано повідомлення про 1 випадок розвитку периферичної тромбоцитопенії з утворенням антитіл до тромбоцитів.
Інфекції та інвазії.
У пацієнтів із сепсисом були нечасті випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу та серцевої діяльності.
Системні розлади та реакції у місці інфузії.
Гострий холінергічний синдром.
Тимчасовий гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня спостерігався у 9 % пацієнтів при монотерапії та у 1,4 % пацієнтів при комбінованій терапії. Основними симптомами цього синдрому були рання діарея та інші симптоми, такі як біль у животі, кон’юнктивіт, риніт, артеріальна гіпотензія, розширення судин, підвищена пітливість, озноб, нездужання, запаморочення, порушення зору, міоз, посилене сльозо- та слиновиділення, що виникали під час інфузії чи протягом 24 годин після інфузії препарату Іринотекан медак. Ці симптоми зникали після введення атропіну.
Астенія тяжкого ступеня спостерігалася у 10 % пацієнтів при монотерапії та у 6,2 % пацієнтів при комбінованій терапії. Чітко встановленого причинного взаємозв’язку із застосуванням препарату Іринотекан медак не було. Гарячка за відсутності інфекційного захворювання та супутньої нейтропенії тяжкого ступеня була зареєстрована у 12 % пацієнтів при монотерапії, та у 6,2 % пацієнтів при комбінованій терапії. Реакції в місці інфузії виникали нечасто та були легкого ступеня.
Розлади з боку серця.
Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку артеріальної гіпертензії під час інфузії чи після її завершення.
Після застосування іринотекану спостерігалися випадки розвитку ішемії міокарда, переважно у пацієнтів з наявними захворюваннями серця, іншими відомими факторами ризику розвитку захворювань серця та у пацієнтів, які раніше отримували цитотоксичну хіміотерапію.
Розлади з боку дихальної системи.
При застосуванні іринотекану випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів, що проявляється у вигляді утворення інфільтратів у легенях, зустрічалися нечасто. Повідомлялося про розвиток такого раннього ефекту, як задишка.
Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин.
Оборотна алопеція виникала дуже часто. Нечасто повідомлялося про розвиток шкірних реакцій легкого ступеня.
Розлади з боку імунної системи.
Повідомлялося про розвиток алергічних реакцій легкого ступеня та про рідкісні випадки анафілактичних/анафілактоїдних реакцій.
Розлади з боку кістково-м’язової системи.
Повідомлялося про такі ранні ефекти, як м’язові скорочення або судоми та парестезія.
Результати лабораторних досліджень.
При монотерапії за відсутності прогресуючих метастазів у печінку спостерігалося підвищення рівнів трансаміназ (9,2 % пацієнтів), лужної фосфатази (8,1 % пацієнтів) або білірубіну (1,8 % пацієнтів) у сироватці крові. Таке підвищення було легкого або помірного ступеня тяжкості та мало тимчасовий характер.
У 7,3 % пацієнтів спостерігалося тимчасове підвищення рівня креатиніну в сироватці крові (легкого або помірного ступеня тяжкості).
При комбінованій терапії за відсутності прогресуючих метастазів у печінку спостерігалося підвищення рівнів АЛТ (15 % пацієнтів), АСТ (11 % пацієнтів), лужної фосфатази (11 % пацієнтів) або білірубіну (10 % пацієнтів) у сироватці крові. Таке підвищення характеризувалося 1 або 2 ступенем тяжкості та мало тимчасовий характер. Тимчасове підвищення 3 ступеня спостерігалося, відповідно, у 0 %, 0 %, 0 % та 1 % пацієнтів. Випадків підвищення 4 ступеня для будь-якого показника не спостерігалося. Дуже рідко повідомлялося про випадки підвищення активності амілази та/або ліпази.
Повідомлялося про рідкісні випадки гіпокаліємії та гіпонатріємії, що переважно були пов’язані з діареєю та блюванням.
Розлади нервової системи.
У постмаркетинговий період були отримані дуже рідкісні повідомлення про тимчасові розлади мовлення, пов’язані із застосуванням препарату Іринотекан медак. В деяких випадках явище було пов’язане з холінергічним синдромом, що спостерігався під час або невдовзі після інфузії іринотекану.
Звітування про очікувані побічні реакції.
Звітування про очікувані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу дуже важливе. Це дає змогу продовжувати моніторинг балансу користі/ризику лікарського засобу. Просимо медичних працівників повідомляти про будь які передбачувані побічні реакції через державні системи звітності.
