Фармакодинаміка
Комбінований протинабряковий засіб для місцевого застосування, який містить мометазону фуроат та азеластину гідрохлорид.
Азеластину гідрохлорид – похідне фталазинону. Виявляє пролонговану антиалергічну дію. Має виражені селективні властивості антагоніста гістамінових Н1-рецепторів. Азеластин пригнічує синтез або вивільнення хімічних медіаторів, що беруть участь на ранніх і пізніх стадіях алергічних реакцій, таких як лейкотрієни, гістамін, інгібітори РАF і серотонін. Основний метаболіт азеластину – десметилазеластин, який також є антагоністом гістамінових Н1-рецепторів.
Мометазону фуроат – синтетичний кортикостероїд для місцевого застосування, який чинить виражену протизапальну дію. Точний механізм дії кортикостероїдів при алергічному риніті поки що невідомий. Кортикостероїди демонструють широкий діапазон дії на різні клітини, а саме на гепариноцити, еозинофіли, нейтрофіли, макрофаги, лімфоцити, а також на медіатори запалення (гістамін, ейкозаноїди, лейкотрієни та цитокіни). Механізм протизапальної та протиалергічної дії мометазону фуроату в основному пов’язаний з його здатністю пригнічувати вивільнення медіаторів алергічних реакцій.
Дослідження показали, що мометазону фуроат у вигляді назального спрею 50 мкг/дозу при місцевому застосуванні знижує рівень деяких медіаторів ранньої та пізньої фази алергічної реакції, зменшує (порівняно з плацебо) рівень гістаміну та еозинофільного катіонного протеїну і знижує (порівняно з базовим значенням) кількість еозинофілів, нейтрофілів та адгезивних протеїнів епітеліальних клітин.
Фармакокінетика
Окремого фармакокінетичного дослідження назального спрею із вмістом азеластину гідрохлориду та мометазону фуроату (140 мкг/50 мкг) не проводилося.
Абсорбція
Після інтраназального застосування 2 впорскувань в кожну ніздрю назального спрею азеластину (загальна доза 548 мкг) середня пікова концентрація азеластину в плазмі (Cmax) становить 200 пг/мл, середня системна експозиція (AUC) – 5122 пг × год/мл, і середній час (Tmax) для досягнення Cmax становить 3 години. Системна біодоступність азеластину гідрохлориду після інтраназального застосування становить приблизно 40 %.
Суспензія мометазону фуроату при застосуванні у вигляді назального спрею має дуже низьку біодоступність (<1 %), що продемонстрував чутливий кількісний аналіз з нижньою межею кількісного визначення (LOQ) 0,25 пг/мл.
Розподіл
При внутрішньовенному та пероральному застосуванні рівноважний об’єм розподілу азеластину становить 14,5 л/кг. Invitro зв’язування з білками плазми азеластину та його активного метаболіту дезметилазеластину становить відповідно 88 % і 97 %.
Invitro зв’язування з білками плазми мометазону фуроату знаходиться у межах від 98 % до 99 % при діапазоні концентрацій від 5 до 500 нг/мл.
Метаболізм
Азеластин метаболізується шляхом окислення ферментною системою цитохрому P450 до основного активного метаболіту – дезметилазеластину. Специфічні ізоформи P450, відповідальні за біотрансформацію азеластину, не були ідентифіковані. Після однократного інтраназального застосування назального спрею азеластину (загальна доза 548 мкг) середнє значення Cmax дезметилазеластину становить 23 пг/мл , AUC – 2131 пг × год/мл, і середній Tmax становить 24 години. Після досягнення рівноважної концентрації азеластину при інтраназальному застосуванні плазмові концентрації дезметилазеластину знаходилися у діапазоні 20–50 % від концентрацій азеластину.
Дослідження показали, що частина дози мометазону фуроату, що проковтується і всмоктується, піддається активному метаболізму. В плазмі основних метаболітів виявлено не було. Після інкубації in vitro одним з другорядних метаболітів, який утворився, був 6β-гідроксимометазону фуроат. У мікросомах печінки людини формування метаболіту регулюється цитохромом Р450 3А4 (CYP3A4).
Виведення
Після інтраназального застосування назального спрею азеластину період напіввиведення азеластину становив 22 години, дезметилазеластину – 52 години. Приблизно 75 % пероральної дози азеластину гідрохлориду, міченого радіоактивним ізотопом, виводилося з організму з калом, причому менше 10 % – у вигляді незміненого азеластину.
Після внутрішньовенного застосування період напіввиведення мометазону фуроату становить 5,8 години. Виводиться з організму у вигляді метаболітів в основному з жовчю і в обмеженій кількості – з сечею.
Фармакокінетика у окремих груп пацієнтів.
Печінкова недостатність
Після перорального застосування азеластину печінкова недостатність не впливала на фармакокінетичні параметри.
Введення одноразової інгаляційної дози 400 мкг мометазону фуроату пацієнтам з печінковою недостатністю легкого, середнього та тяжкого ступеня лише у 1 або 2 пацієнтів з кожної групи спричинило появу пікових плазмових концентрацій мометазону фуроату (від 50 до 105 пг/мл), що визначалися. Спостережувані пікові плазмові концентрації збільшуються з ростом вираженості печінкової недостатності.
Ниркова недостатність
Дослідження перорального застосування однократних доз азеластину пацієнтам з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <50 мл/хв) показали підвищення Cmax і AUC на 70–75 % порівняно зі здоровими добровольцями. Час досягнення максимальної концентрації не змінився.
Вплив ниркової недостатності на фармакокінетику мометазону фуроату не досліджувався.
Вік
Вік не впливав на фармакокінетичні параметри азеластину при його пероральному застосуванні. Фармакокінетика мометазону фуроату не досліджувалася у педіатричній популяції.
Стать
Після перорального застосування азеластину стать не впливала на його фармакокінетичні параметри. Вплив статі на фармакокінетику мометазону фуроату не досліджувався.
