Фармакодинаміка
Фамцикловір швидко перетворюється in vivo в пенцикловір, який демонструє in vitro наявність противірусної активності відносно вірусів простого герпесу (типу 1 і 2), вірусу вітряної віспи, вірусу Епштейна – Барра та цитомегаловірусу.
Антивірусний ефект перорально прийнятого фамцикловіру спостерігався на різних моделях у тварин. У клітинах, які інфіковані вірусом, пенцикловір швидко та ефективно перетворюється в трифосфат (цей процес проходить опосередковано через вірусіндуковану тимідинкіназу). Цей трифосфат міститься в інфікованих клітинах понад 12 годин та пригнічує реплікацію вірусної ДНК. Пенцикловіру трифосфат має період напіврозпаду, 10 годин у клітинах HSV-1, 20 годин у клітинах HSV-2, та 7 годин у клітинах, інфікованих VZV, вирощених у культурі.
У неінфікованих клітинах, які піддалися дії пенцикловіру, концентрація пенцикловіру-трифосфату ледь виявляється. Отже, вірогідність його токсичної дії на клітини ссавців надто низька і малоймовірне ураження неінфікованих клітин за умови терапевтичних концентрацій пенцикловіру.
Як і щодо ацикловіру, резистентність до пенцикловіру пов’язана переважно з мутаціями у гені ТК, що призводить до дефіциту або змінени субстратної специфічності цього ферменту, та значно меншою мірою з мутаціями в гені ДНК-полімерази. Більшість клінічних ізолятів HSV та VZV, які є стійкими до ацикловіру, також стійкі до пенцикловіру, проте перехресна резистентність не є універсальною.
Найпоширенішою формою резистентності до ацикловіру серед штамів вірусу простого герпесу є дефіцит синтезу ферменту тимідинкінази (ТК). У таких ТК-дефіцитних штамів спостерігається перехресна резистентність і до пенцикловіру, і до ацикловіру. Однак була показана активність пенцикловіру відносно нещодавно виділених ацикловіррезистентних штамів вірусу простого герпесу з ушкодженою ДНК-полімеразою.
У дослідженнях пригнічення рецидивів генітального герпесу, в яких пацієнтам з нормально функціонуючою імунною системою застосовували фамцикловір протягом 4 місяців, не виявлено резистентності до пенцикловіру при аналізі виділених культур у 71 пацієнта.
Результати досліджень застосування пенцикловіру та фамцикловіру пацієнтам, включаючи лікування фамцикловіром тривалістю до 12 місяців, показали низьку частоту виявлення пенцикловіррезистентних культур: 0,2 % з 913 усіх тестованих культур від імунокомпетентних пацієнтів та 2,1 % з 288 вірусних культур, виділених у хворих із порушеною імунною системою.
Резистентні культури були виявлені перед початком лікування чи у групі плацебо, але лише 2 випадки резистентності у хворих із порушеною імунною системою спостерігались під час чи після лікування фамцикловіром чи пенцикловіром.
Плацебо-контрольоване дослідження показало, що фамцикловір значно знижував тривалість постгерпетичної невралгії у пацієнтів віком понад 50 років, хворих на оперізувальний лишай, за умови застосування якомога швидше після появи висипу (протягом 72 годин).
У ході плацебо-контрольованих досліджень за участю пацієнтів з імунодефіцитом, хворих на СНІД, виявлено, що фамцикловір у дозі 500 мг 2 рази на добу значно знижував величину співвідношення кількості днів із проявами симптомів HSV-пов’язаних уражень та кількості безсимптомних днів.
У широкомасштабному клінічному дослідженні було показано ефективність та гарну переносимість фамцикловіру в лікуванні оперізувального лишаю з очною локалізацією.
Фармакокінетика
При пероральному застосуванні фамцикловір швидко та ефективно абсорбується та перетворюється на активну антивірусну сполуку пенцикловір. Біодоступність пенцикловіру після перорального застосування фамцикловіру становить 77 %. Середні величини концентрацій пенцикловіру у плазмі після перорального застосування фамцикловіру у дозах 125 мг, 250 мг та 500 мг становили відповідно 0,8 мкг/мл, 1,6 мкг/мл та 3,3 мкг/мл та відмічалися у середньому через 45 хв після прийому дози. Криві «концентрація в плазмі/час» (AUC) для пенцикловіру становить 2,2 мкг/год/мл, 4,3 мкг/год/мл, 9,3 мкг/год/мл або 14,1 год/мкг/мл. В іншому дослідженні середня пікова концентрація пенцикловіру в плазмі після призначення фамцикловіру в дозі 250 мг, 500 мг або 1000 мг становила 1,5 мкг/мл, 3,2 мкг/мл або 5,8 мкг/мл відповідно, а середня AUC пенцикловіру становила 4,0 мкг/год/мл, 8,7 мкг/год/мл або 16,9 мкг/год/мл, ці показники були ідентичні при разовому та повторному (3 рази на добу та 2 рази на добу) застосуванні.
Прийом їжі знижує Cmax і Tmax пенцикловіру, але на біодоступність пенцикловіру не впливає.
Кінцевий період напіврозпаду пенцикловіру після прийому як разової, так і повторних доз фамцикловіру становить близько 2 годин. Не відмічається кумуляції пенцикловіру після повторних доз фамцикловіру. Пенцикловір та його 6-діокси попередник слабко (< 20 %) зв’язуються з білками плазми.
Об’єм розподілу (Vd) пенцикловіру становить приблизно 1 л/кг.
Відсутні суттєві відмінності в характеристиках розподілу та елімінації пенцикловіру після перорального або парентерального прийому фармцикловіру у імунокомпетентних пацієнтів або у хворих із порушеною імунною системою.
Фамцикловір виділяється головним чином у вигляді пенцикловіру та його 6-діокси попередника, які екскретуються із сечею, при цьому незмінений фамцикловір у сечі не виявляється. Канальцева секреція сприяє нирковій елімінації сполуки.
Термінальний період напіввиведення пенцикловіру становить приблизно 2 години. Нирковий кліренс становить 80% загального кліренсу пенцикловіру.
Пацієнти з інфекцією оперізувального лишаю
Неускладнена інфекція оперізувального лишаю не впливає суттєво на фармакокінетику пенцикловіру, змінену після перорального застосування фамцикловіру. Кінцевий період напіврозпаду пенцикловіру у пацієнтів з інфекцією оперізувального лишаю становив 2,8 години та 2,7 години відповідно після прийому разової і повторних доз фамцикловіру.
Пацієнти з нирковою недостатністю
Видимий плазмовий кліренс, нирковий кліренс, константа швидкості елімінації пенцикловіру зменшувались лінійно зі зменшенням ниркової функції як після разової, так і після повторних доз. Корекція дозування потрібна для пацієнтів з нирковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Пацієнти з печінковою недостатністю
Хронічне захворювання печінки у стадії компенсації не впливало на ступінь системної біодоступності пенцикловіру після перорального застосування фамцикловіру. Пацієнтам із захворюваннями печінки у стадії компенсації корекція дозування не потрібна (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Фармакокінетика пенцикловіру не досліджувалась у пацієнтів з тяжкими декомпенсованими захворюваннями печінки.
Пацієнти літнього віку
За даними порівняльного перехресного дослідження, середня AUC пенцикловіру була приблизно на 40 % вища, а нирковий кліренс пенцикловіру приблизно на 20 % нижчий після перорального прийому фамцикловіру у добровольців літнього віку (65 – 79 років) порівняно з молодшими добровольцями. Ця різниця може бути спричинена відмінностями у нирковій функції між двома віковими групами. Корекція дозування залежно від віку не потрібна, якщо немає порушень функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Стать
Спостерігались незначні відмінності у нирковому кліренсі пенцикловіру між жінками та чоловіками, що було пов’язано зі статевими відмінностями у нирковій функції. Корекція дозування залежно від статі не потрібна.
Етнічна приналежність
У фармакокінетиці пенцикловіру між темношкірими добровольцями та добровольцями кавказької національності не було ніяких відмінностей.
Доклінічні дані з безпеки.
Канцерогенність
У 2-річних дослідженнях не спостерігалось жодних змін при дозуванні 200 мг/кг/добу. При максимально допустимій дозі 600 мг/кг/добу у самок щурів спостерігався підвищений коефіцієнт захворювання на аденокарциному молочної залози, типову пухлину для цього різновиду щурів. Не було виявлено впливу на коефіцієнт захворювання на неоплазію у самців щурів у дозах до 240 мг/кг/добу чи мишей обох статей при застосуванні у дозах до 600 мг/кг/добу.
Генотоксичність
Фамцикловір не виявив генотоксичності у in vivo та in vitro тестах, призначених для вияву генної мутації, хромосомних пошкоджень та пошкоджень ДНК. Пенцикловір, як і інші ліки цього класу, може спричиняти хромосомні пошкодження, але не спричиняв генні мутації в системах бактеріальних клітин чи клітин ссавців, також не було даних щодо підвищення репарації ДНК in vitro.
Репродуктивна токсичність
Фамцикловір добре переноситься лабораторними тваринами. Як і при застосуванні інших ліків цього класу, спостерігались дегенеративні зміни в тестикулярному епітелії.
Було виявлено, що фамцикловір не виявляє значного впливу на кількість, морфологію чи рухливість сперматозоїдів у чоловіків. Порушення фертильності спостерігалось у самців щурів при 500 мг/кг/добу. Не спостерігалось впливу на фертильність у самок щурів, у яких застосовували фамцикловір у дозах до 1000 мг/кг/добу.