Лікування слід розпочинати під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом застосування протипухлинних засобів. Приготування розчину має здійснювати лише кваліфікований медичний персонал.
Прогресуюча множинна мієлома (пацієнти, які отримали щонайменше одну лінію терапії)
Монотерапія.
Рекомендована доза бортезомібу для дорослих становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. У разі досягнення повної клінічної відповіді рекомендується проведення 2-х додаткових циклів лікування. Пацієнтам із частковою відповіддю на лікування, але неповною ремісією, рекомендується продовження терапії бортезомібом, але не більше 8 циклів. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72-х годин.
Рекомендації щодо корекції дози та відновлення застосування Бортезоміб-Віста як монотерапії.
У разі розвитку будь-якого негематологічного токсичного ефекту III ступеня або гематологічної токсичності ІV ступеня, за винятком нейропатій, лікування бортезомібом необхідно призупинити. Після зникнення симптомів токсичності лікування бортезомібом можна відновити в дозі, зниженій на 25 % (дозу 1,3 мг/м2 знизити до 1 мг/м2; дозу 1 мг/м2 знизити до 0,7 мг/м2). Якщо симптоми токсичності не зникають або проявляються знову при застосуванні зниженої дози, варто розглянути можливість відміни бортезомібу, якщо тільки переваги від його застосування не перевищують ризик.
Нейропатичний біль та/або периферична нейропатія.
При появі нейропатичного болю та/або периферичної нейропатії дозу препарату слід змінити (див. таблицю 1). Хворим із тяжкою нейропатією в анамнезі бортезоміб варто застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик.
Таблиця 1
Рекомендована* зміна дози при розвитку спричиненої бортезомібом нейропатії
Тяжкість нейропатії |
Зміна дози та частоти введення |
І ступінь (асимптоматична; згасання глибоких сухожильних рефлексів або парестезія) без болю або втрати функцій |
Доза та режим введення не потребують корекції |
І ступінь з болем або ІІ ступінь (симптоми помірної тяжкості; обмеження інструментальної повсякденної активності)** |
Знизити дозу до 1 мг/м2 або змінити режим лікування бортезоміб до 1,3 мг/м2 1 раз на тиждень |
ІІ ступінь з болем або ІІІ ступінь (тяжкі симптоми; обмеження повсякденного догляду за собою)*** |
Призупинити застосування бортезомібу до зникнення симптомів токсичності. Після цього відновити лікування, зменшивши дозу до 0,7 мг/м2 1 раз на тиждень. |
ІV ступінь (наслідки, що загрожують життю; необхідне негайне втручання) та/або тяжка вегетативна нейропатія |
Відмінити застосування бортезомібу |
* На основі змін дозувань у ІІ та ІІІ фазах досліджень множинної мієломи та у постмаркетинговому періоді.
** Інструментальна повсякденна активність включає приготування їжі, покупки, користування телефоном тощо.
*** Повсякденний догляд за собою включає купання, одягання/роздягання, прийом їжі, користування туалетом, прийом лікарських засобів, непостільний режим тощо.
Комбінована терапія з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином.
Рекомендована доза бортезомібу для дорослих становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72-х годин.
Пегільований ліпосомальний доксорубіцин застосовують у дозі 30 мг/м2 на 4-й день циклу лікування бортезомібу шляхом 1-годинної внутрішньовенної інфузії після ін’єкції бортезомібу.
Слід застосовувати до 8 циклів такої комбінованої терапії у разі, якщо захворювання не прогресує та пацієнти добре переносять лікування. Пацієнти, які досягли повної ремісії, можуть продовжувати лікування впродовж щонайменше 2 циклів після досягнення повної відповіді, навіть якщо це вимагає проведення більше 8 циклів лікування. Пацієнти, у яких рівні парапротеїну продовжують знижуватися після 8 циклів, також можуть продовжувати лікування доти, доки лікування переноситься і спостерігається відповідь на лікування.
Комбінована терапія з дексаметазоном.
Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз Бортезоміб-Вісти має проходити не менше 72-х годин.
Дексаметазон застосовують перорально у дозі 20 мг у 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й та 12-й дні циклу лікування Бортезоміб-Вістою.
Пацієнти, у яких спостерігається відповідь на лікування або стабілізація захворювання після чотирьох циклів, можуть продовжувати лікування даною комбінацією впродовж максимум чотирьох додаткових циклів. Для додаткової інформації щодо дексаметазону див. інструкцію для медичного застосування даного лікарського засобу.
Рекомендації щодо корекції доз комбінованої терапії пацієнтам з прогресуючою множинною мієломою.
Див. рекомендації щодо корекції дози бортезомібу при монотерапії, наведені вище.
Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин
Комбінована терапія з мелфаланом та преднізоном.
Бортезоміб-Вісту необхідно вводити внутрішньовенно або підшкірно у комбінації з пероральним мелфаланом та пероральним преднізоном впродовж дев’яти 6-тижневих циклів лікування (див. таблицю 2). У циклах 1-4 Бортезоміб-Вісту вводять двічі на тиждень (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й та 32-й дні). У циклах 5-9 Бортезоміб-Вісту вводять 1 раз на тиждень (1-й, 8-й, 22-й та 29-й дні). Між введеннями послідовних доз Бортезоміб-Вісти має проходити не менше 72-х годин.
Мелфалан та преднізон застосовуються перорально у 1-й, 2-й, 3-й та 4-й день першого тижня кожного циклу.
Таблиця 2
Рекомендований режим дозування Бортезоміб-Вісти при комбінованому застосуванні з мелфаланом та преднізоном
Бортезоміб-Віста 2 рази на тиждень (1-4 цикли) |
Тиждень |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
Бортезоміб-Віста (1,3 мг/м2) |
1 день |
-- |
-- |
4 день |
8 день |
11 день |
Перерва |
22 день |
25 день |
29 день |
32 день |
Перерва |
M (9 мг/м2) P (60 мг/м2) |
1 день |
2 день |
3 день |
4 день |
-- |
-- |
Перерва |
-- |
-- |
-- |
-- |
Перерва |
Бортезоміб-Віста 1 раз на тиждень (5-9 цикли) |
Тиждень |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
Бортезоміб-Віста (1,3 мг/м2) |
1 день |
-- |
-- |
-- |
8 день |
Перерва |
22 день |
29 день |
Перерва |
M (9 мг/м2) P (60 мг/м2) |
1 день |
2 день |
3 день |
4 день |
-- |
Перерва |
-- |
-- |
Перерва |
M - мелфалан, P - преднізон.
Рекомендації щодо корекції дозування та відновлення комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном.
Перед початком нового циклу лікування:
- кількість тромбоцитів має бути ≥ 70×109/л та абсолютна кількість нейтрофілів має бути ≥ 1,0×109/л,
- негематологічна токсичність повернулася до І ступеня або початкового рівня.
Таблиця 3
Корекція дози під час наступних циклів терапії Бортезоміб-Віста в комбінації з мелфаланом та преднізоном
Токсичність |
Зміна дози або припинення лікування |
Гематологічна токсичність під час циклу: - якщо пролонгована нейтропенія або тромбоцитопенія IV ступеня, або тромбоцитопенія з кровотечею розвинулася у попередньому циклі |
Розглянути зменшення дози мелфалану на 25 % у наступному циклі |
- якщо кількість тромбоцитів ≤ 30×109/л або абсолютна кількість нейтрофілів ≤ 0,75×109/л у день введення бортезомібу (крім 1-го дня) |
Відкласти введення дози Бортезоміб-Вісти |
- якщо кілька доз Бортезоміб-Віста у циклі пропущені (≥ 3 доз під час введення два рази на тиждень або ≥ 2 доз під час введення 1 раз на тиждень) |
Дозу Бортезоміб-Вісти слід зменшити на 1 рівень (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2) |
Негематологічна токсичність ≥ ІІІ ступеня
|
Лікування препаратом Бортезоміб-Віста слід відкласти до полегшення симптомів до початкового рівня або до І ступеня тяжкості. Потім Бортезоміб-Вісту можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). У разі Бортезоміб-Віста-залежного невропатичного болю та/або периферичної нейропатії слід утримувати та/або змінювати дозу Бортезоміб-Вісти, як зазначено у таблиці 1. |
Для додаткової інформації стосовно мелфалану та преднізону див. інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів.
Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія)
Комбінована терапія з дексаметазоном.
Рекомендована доза Бортезоміб-Віста становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз Бортезоміб-Вісти має проходити не менше 72-х годин.
Дексаметазон застосовують перорально у дозі 40 мг у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11-й дні циклу лікування Бортезоміб-Вістою.
Застосовувати 4 цикли лікування даною комбінацією.
Комбінована терапія з дексаметазоном та талідомідом.
Рекомендована доза Бортезоміб-Вісти становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 17-денною перервою (12-28-й дні). Цей 4-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз Бортезоміб-Вісти має проходити не менше 72-х годин.
Дексаметазон застосовують перорально у дозі 40 мг у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11-й дні циклу лікування Бортезоміб-Вістою.
Талідомід застосовують перорально у дозі 50 мг на добу у 1-14-й дні циклу, при переносимості препарату дозу слід збільшити до 100 мг на добу у 15-28-й дні циклу, у подальшому дозу можна збільшити до 200 мг на добу, починаючи з другого циклу (див. таблицю 4).
Застосовувати 4 цикли лікування. Пацієнтам зі щонайменше частковою відповіддю на лікування рекомендовано отримати 2 додаткових цикли терапії.
Таблиця 4
Рекомендований режим дозування Бортезоміб-Вісти при комбінованому застосуванні з дексаметазоном та талідомідом пацієнтам з нелікованою множинною мієломою, які є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин
Бортезоміб-Віста +Dx |
Цикли 1-4 |
Тиждень |
1 |
2 |
3 |
Бортезоміб-Віста (1,3 мг/м2) |
День 1, 4 |
День 8, 11 |
Перерва |
Dx (40 мг) |
День 1, 2, 3, 4 |
День 8, 9, 10, 11 |
- |
Бортезоміб-Віста + Dx+Т |
Цикл 1 |
Тиждень |
1 |
2 |
3 |
4 |
Бортезоміб-Віста (1,3 мг/м2) |
День 1, 4 |
День 8, 11 |
Перерва |
Перерва |
Т (50 мг) |
Щоденно |
Щоденно |
- |
- |
Т (100 мг)а |
- |
- |
Щоденно |
Щоденно |
Dx (40 мг) |
День 1, 2, 3, 4 |
День 8, 9, 10, 11 |
- |
- |
Цикли 2-4b |
Бортезоміб-Віста (1,3 мг/м2) |
День 1,4 |
День 8, 11 |
Перерва |
Перерва |
Т (200 мг)а |
Щоденно |
Щоденно |
Щоденно |
Щоденно |
Dx (40 мг) |
День 1, 2, 3, 4 |
День 8, 9, 10, 11 |
- |
- |
Dx - дексаметазон; Т - талідомід.
а Дозу талідоміду підвищити до 100 мг з 3-го тижня 1-го циклу, якщо переноситься доза 50 мг, та до 200 мг, якщо переноситься доза 100 мг.
b Пацієнтам, у яких спостерігається часткова відповідь після 4 циклів лікування, можна провести щонайбільше 6 циклів лікування.
Рекомендації щодо корекції дози пацієнтам, які є кандидатами для проведення трансплантації.
Для корекції дози при виникненні нейропатій див. таблицю 1.
За необхідності застосовування Бортезоміб-Вісти з іншими хіміотерапевтичними засобами, інформацію щодо корекції дози цих лікарських засобів при виникненні токсичності див. в інструкціях для застосування цих лікарських засобів.
Нелікована мантійноклітинна лімфома
Комбінована терапія з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (схема лікування VcR-CAP)
Рекомендована доза Бортезоміб-Вісти становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12-21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз Бортезоміб-Вісти має проходити не менше 72-х годин. Застосовувати 6 циклів лікування. Пацієнтам, у яких відповідь на лікування була вперше продемонстрована протягом 6-го циклу лікування, рекомендовано отримати 2 додаткових цикли терапії.
Лікарські засоби, які застосовують шляхом внутрішньовенних інфузій у 1-ий день кожного 3-тижневого циклу лікування Бортезоміб-Вістою: ритуксимаб у дозі 375 мг/м2, циклофосфамід – 750 мг/м2, доксорубіцин – 50 мг/м2.
Преднізон застосовують перорально у дозі 100 мг/м2 у 1, 2, 3, 4 та 5 дні кожного циклу лікування Бортезоміб-Вістою.
Рекомендації щодо корекції дозування для пацієнтів з нелікованою мантійноклітинною лімфомою
Перед початком нового циклу лікування:
- кількість тромбоцитів має бути ≥ 100000 кл/мкл та абсолютна кількість нейтрофілів має бути ≥ 1500 кл/мкл,
- кількість тромбоцитів має бути ≥ 75000 кл/мкл у пацієнтів з інфільтрацією кісткового мозку або секвестрацією селезінки,
- рівень гемоглобіну ≥ 8 г/дл,
- негематологічна токсичність повернулася до І ступеня або початкового рівня.
Слід призупинити лікування Бортезоміб-Вістою при появі будь-якої негематологічної токсичності ≥ ІІІ ступеня тяжкості (за винятком нейропатії), пов’язаної із застосуванням Бортезоміб-Вісти, або гематологічної токсичності ≥ ІІІ ступеня тяжкості. Рекомендації щодо корекції доз див. у таблиці 5.
Для лікування гематологічної токсичності можна застосовувати колонієстимулюючі фактори гранулоцитів. Якщо початок нового циклу лікування був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість профілактичного застосування колонієстимулюючого фактора гранулоцитів. Слід оцінити необхідність переливання тромбоцитарної маси для лікування тромбоцитопенії.
Таблиця 5
Корекція дози під час терапії для пацієнтів з нелікованою мантійноклітинною лімфомою
Токсичність
|
Зміна дози або призупинення лікування
|
Гематологічна токсичність
|
Нейтропенія ≥ ІІІ ступеня, що супроводжується гарячкою, нейтропенія IV ступеня, що триває більше 7 днів, кількість тромбоцитів ˂ 10000 кл/мкл.
|
Слід призупинити лікування Бортезоміб-Вістою на термін до 2-х тижнів, доки абсолютна кількість нейтрофілів не відновиться до ≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів до ≥ 25000 кл/мкл.
Якщо після цього токсичність не зменшується (показники крові не відновлюються до вказаних вище значень), слід відмінити застосування Бортезоміб-Вісти.
Якщо токсичність зменшується (абсолютна кількість нейтрофілів відновлюється до ≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів до ≥ 25000 кл/мкл), лікування Бортезоміб-Вістою можна відновити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2).
|
Якщо кількість тромбоцитів становить ˂ 25000 кл/мкл або абсолютна кількість нейтрофілів становить ˂ 750 кл/мкл у день застосування Бортезоміб-Вісти (за винятком 1-го дня кожного циклу лікування).
|
Відкласти введення дози Бортезоміб-Вісти.
|
Негематологічна токсичність ≥ ІІІ ступеня, пов’язана із застосуванням Бортезоміб-Вісти.
|
Лікування препаратом Бортезоміб-Віста слід призупинити до полегшення симптомів до ІІ ступеня тяжкості або краще. Потім Бортезоміб-Вісту можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). Для Бортезоміб-Віста -залежного невропатичного болю та/або периферичної нейропатії слід утримувати та/або змінювати дозу Бортезоміб-Вісти, як зазначено у таблиці 1.
|
Якщо Бортезоміб-Вісту застосовують з іншими хіміотерапевтичними засобами, див. інструкції для застосування цих лікарських засобів щодо інформації про корекцію дози цих засобів при виникненні токсичності.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти літнього віку.
На даний час немає даних, що вказують на необхідність корекції дози для пацієнтів віком від 65 років.
Досліджень застосування бортезомібу пацієнтам літнього віку з нелікованою множинною мієломою, які є кандидатами для проведення лікування високодозовою хіміотерапією з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин, немає. Тому не можна надати рекомендацій стосовно корекції дози цій групі пацієнтів.
У дослідженні застосування бортезомібу пацієнтам з нелікованою мантійноклітинною лімфомою діапазон віку 42,9 % пацієнтів становив 65-74 роки та 10,4 % ‒ ≥ 75 років. Пацієнти віком від 75 років гірше переносили лікування у обох групах (схеми VcR-CAP та R-CHOP).
Пацієнти з порушеннями функцій печінки.
Пацієнтам з легкими порушеннями функцій печінки корекція дози не потрібна. Пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функцій печінки слід розпочинати лікування Бортезоміб-Вістою з дози 0,7 мг/м2 впродовж першого циклу лікування з подальшим поступовим збільшенням дози до 1,0 мг/м2 або зменшенням дози до 0,5 мг/м2 залежно від переносимості препарату пацієнтом.
Таблиця 6
Рекомендації щодо зміни початкових доз Бортезоміб-Вісти пацієнтам з порушеннями функції печінки
Ступінь порушення функцій печінки* |
Рівень білірубіну |
Рівні АСТ |
Корекція початкової дози |
Легкий |
≤ 1,0 х ВМН |
> ВМН |
Не потрібна |
> 1,0х -1,5х ВМН |
Будь-які |
Не потрібна |
Помірний |
> 1,5х-3х ВМН |
Будь-які |
Зменшення дози Бортезоміб-Вісти до 0,7 мг/м2 у першому циклі лікування. Подальше збільшення дози до 1,0 мг/м2 або зменшення дози до 0,5 мг/м2 залежно від переносимості препарату. |
Тяжкий |
> 3х ВМН |
Будь-які |
АСТ – аспартатамінотрансфераза; ВМН – верхня межа норми.
* На основі класифікації Робочої групи дисфункції органів Національного інституту раку ступенів тяжкості порушення функції печінки (легкий, помірний та тяжкий).
Пацієнти з порушеннями функцій нирок.
На фармакокінетику бортезомібу не впливає ниркова недостатність від легкого до середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну > 20 мл/хв/1,73 м2), тому корекції доз не потрібні для цієї групи пацієнтів. Невідомо, чи впливає тяжкий ступінь ниркової недостатності на фармакокінетику бортезомібу (кліренс креатиніну < 20 мл/хв/1,73 м2). Оскільки діаліз може зменшити концентрацію бортезомібу, препарат слід вводити після процедури діалізу.