Бортезоміб

Склад

БОРТЕЗОМІБ:

Діюча речовина: bortezomib;

1 флакон містить бортезомібу 3,5 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е421), азот.

БОРТЕЗОМІБ ЕВЕР ФАРМА:

Діюча речовина: бортезоміб;

1 флакон з 1 мл розчину містить бортезомібу 2,5 мг;

1 флакон з 1,4 мл розчину містить бортезомібу 3,5 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію хлорид, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

• Порошок ліофілізований для приготування розчину для ін’єкцій.
• Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби.  Антинеопластичні засоби. Інші антинеопластичні засоби. Інгібітори протеасом. Бортезоміб.Код АТХ L01X G01.

Фармакодинаміка

Бортезоміб є інгібітором протеасом, який спеціально пригнічує хімотрипсиноподібну дію протеасоми 26S у клітинах ссавців. Протеасома 26S є великим протеїновим комплексом, що бере участь у розщепленні кон’югованих з убіквітином білків, що є основою регуляції обігу специфічних білків та підтримання клітинного гомеостазу. Пригнічення протеасоми 26S перешкоджає цьому протеолізу, запускає каскад реакцій і призводить до зупинки циклу клітини та апоптозу ракових клітин. Препарат є високоселективним до протеасоми (більш ніж у 1500 разів селективнішим, ніж до інших ензимів чи перевірених рецепторів і протеаз при концентрації 10 мкМ). Кінетика пригнічення є оборотною: бортезоміб дисоціює з протеасоми з періодом напіввиведення (t1/2) приблизно 20 хвилин.

Бортезоміб також впливає на активацію фактора транскрипції NF-kB, який необхідний для росту, виживання, ангіогенезу та метастазування пухлин, а при множинній мієломі — на здатність клітин мієломи взаємодіяти з мікросередовищем кісткового мозку. Препарат є цитотоксичним для багатьох типів ракових клітин, які більш схильні до апоптозу, ніж нормальні клітини, і in vivo уповільнює ріст експериментальних людських пухлин, включаючи множинну мієлому. Дослідження також вказують на те, що він підвищує диференціацію та активність остеобластів і пригнічує функцію остеокластів, що спостерігалося у пацієнтів із множинною мієломою та остеолітичною хворобою.

Фармакокінетика

Абсорбція: Після внутрішньовенного болюсного введення доз 1,0 та 1,3 мг/м2 пацієнтам із множинною мієломою середня максимальна концентрація (Cmax) після першої дози становить 57 та 112 нг/мл відповідно, а при наступних введеннях — від 67 до 106 нг/мл (для 1,0 мг/м2) і від 89 до 120 нг/мл (для 1,3 мг/м2). Загальний системний вплив (AUClast) при повторному підшкірному та внутрішньовенному введенні дози 1,3 мг/м2 є еквівалентним, при цьому максимальна концентрація після підшкірного введення нижча (20,4 нг/мл проти 223 нг/мл).

Розподіл: Середній об’єм розподілу становить від 1659 до 3294 літрів, що свідчить про значний розподіл у периферичних тканинах. Зв’язування з білками плазми крові становить приблизно 82-83% і не залежить від концентрації препарату.

Метаболізм: Здійснюється переважно печінковими ферментами цитохрому P450 (зокрема CYP3A4, CYP2C19 та трохи CYP1А2; вплив CYP2D6 є незначним). Головним шляхом метаболізму є деборування до двох метаболітів з подальшим гідроксилюванням, при цьому деборовані метаболіти інактивуються як інгібітори протеасоми 26S.

Виведення: Середній період напіввиведення (t1/2) після багаторазового введення становить від 40 до 193 годин. Після першої дози препарат виводиться швидше, ніж після наступних. Середній загальний кліренс після першої дози становить 102-112 л/год, а після наступних — знижується до діапазону 15-32 л/год.

Особливі групи хворих

Порушення функції печінки: Легкий ступінь не змінює показники AUC, тоді як при помірному та тяжкому ступені середні значення AUC збільшуються приблизно на 60%, що потребує корекції початкової дози та ретельного моніторингу.

Порушення функції нирок: Ниркова недостатність від легкого до помірного ступеня не впливає на фармакокінетику бортезомібу (корекція дози не потрібна). Вплив тяжкої ниркової недостатності невідомий, але оскільки діаліз може знижувати концентрацію препарату, введення проводять після процедури.

Вік та інші фактори: У дітей кліренс бортезомібу підвищується зі збільшенням площі поверхні тіла, а після поправки на площу поверхні тіла демографічні показники (вік, маса тіла, стать) не мають клінічно значущого впливу на кліренс порівняно з дорослими.

Лікування множинної мієломи у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та яким не можна проводити високодозову хіміотерапію з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин у складі комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном (терапія першої лінії).

Лікування прогресуючої множинної мієломи у пацієнтів, які отримали щонайменше одну лінію терапії та перенесли трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин або які не є кандидатами для проведення трансплантації − як монотерапія або у складі комбінованої терапії з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином або дексаметазоном (терапія другої лінії).

Лікування множинної мієломи у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та є кандидатами для проведення високодозової хіміотерапії з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин − у складі комбінованої терапії з дексаметазоном або дексаметазоном та талідомідом (індукційна терапія). 

Лікування мантійноклітинної лімфоми у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин − у складі комбінованої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном.

Підвищена чутливість до бортезомібу, бору або до будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу.

Гострі дифузні інфільтративні легеневі та перикардіальні захворювання.

Загальні положення

Лікування має розпочинатися та проводитися під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом застосування протипухлинних засобів. Препарат застосовується виключно шляхом підшкірних або внутрішньовенних ін’єкцій.

УВАГА: Будь-які випадки помилкового інтратекального введення бортезомібу призводили до летальних наслідків. Інтратекальне застосування категорично заборонено!

Приготування розчину: Здійснюється медичним персоналом із дотриманням асептики. Для внутрішньовенного введення ліофілізат або готовий концентрат розводять 0,9% розчином натрію хлориду до концентрації 1 мг/мл (ін’єкція триває 3–5 секунд через катетер із подальшим промиванням фізрозчином). Для підшкірного введення використовують розчин із концентрацією 2,5 мг/мл (вводиться під кутом 45–90 градусів у ділянку стегна або живота зі зміною місць ін’єкцій; при місцевих реакціях можна розвести до 1 мг/мл або перейти на внутрішньовенне введення).

Між введеннями послідовних доз має проходити не менше 72 годин.

Режими дозування за показаннями

Прогресуюча множинна мієлома (пацієнти після щонайменше однієї лінії терапії)

Монотерапія: Рекомендована доза становить 1,3 мг/м2 поверхні тіла 2 рази на тиждень у 1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні з подальшою 10-денною перервою (з 12-го по 21-й дні). Цей 3-тижневий період є циклом лікування. При повній відповіді рекомендується провести ще 2 додаткові цикли; при частковій відповіді — загалом до 8 циклів.

Комбінація з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином: Бортезоміб вводять у дозі 1,3 мг/м2 за таким же графіком (2 рази на тиждень у 1, 4, 8, 11 дні 21-денного циклу). Пегільований ліпосомальний доксорубіцин застосовують у дозі 30 мг/м2 шляхом 1-годинної інфузії на 4-й день циклу (після ін’єкції бортезомібу). Застосовують до 8 циклів (або довше, якщо спостерігається користь і хороша переносимість).

Комбінація з дексаметазоном: Бортезоміб вводять у дозі 1,3 мг/м2 (1, 4, 8, 11 дні 21-денного циклу). Дексаметазон приймають перорально у дозі 20 мг у дні введення бортезомібу та на наступний день (1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 дні циклу). Проводять до 4 циклів, які за наявності відповіді чи стабілізації можна продовжити ще на 4 додаткові цикли.

Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які не підлягають трансплантації

Комбінація з мелфаланом та преднізоном: Проводиться дев’ять 6-тижневих циклів. У циклах 1–4 бортезоміб вводять двічі на тиждень (1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32 дні), а в циклах 5–9 — один раз на тиждень (1, 8, 22, 29 дні) у дозі 1,3 мг/м2. Мелфалан (9 мг/м2) та преднізон (60 мг/м2) приймають перорально в перші 4 дні першого тижня кожного циклу.

Нелікована множинна мієлома у кандидатів на трансплантацію стовбурових клітин (індукційна терапія)

Комбінація з дексаметазоном: Бортезоміб вводять у дозі 1,3 мг/м2 (1, 4, 8, 11 дні 21-денного циклу), а дексаметазон у дозі 40 мг приймають перорально в дні введення та три дні поспіль після них (1–4 та 8–11 дні циклу). Проводять 4 цикли.

Комбінація з дексаметазоном та талідомідом: Бортезоміб вводять у дозі 1,3 мг/м2 у 1, 4, 8 та 11 дні 28-денного циклу. Дексаметазон приймають у дозі 40 мг (1–4 та 8–11 дні). Талідомід призначають перорально щодня: 50 мг на добу у 1–14 дні першого циклу, з підвищенням до 100 мг у 15–28 дні, і далі до 200 мг на добу з другого циклу. Проводять 4 цикли (пацієнтам із частковою відповіддю можна додати ще 2 цикли).

Нелікована мантійноклітинна лімфома (схема VcR-CAP / BR-CAP)

Бортезоміб вводять у дозі 1,3 мг/м2 (1, 4, 8, 11 дні з перервою до 21-го дня у складі 3-тижневого циклу). Рекомендується 6 циклів (або 8 циклів для пацієнтів, у яких відповідь зафіксована лише на 6-му циклі). У 1-й день кожного циклу внутрішньовенно вводяться ритуксимаб (375 мг/м2), циклофосфаміду (750 мг/м2) та доксорубіцин (50 мг/м2), а преднізон приймають перорально (100 мг/м2) з 1-го по 5-й дні циклу.

Корекція доз та особливі групи пацієнтів

При токсичності (негематологічній 3 ступеня або гематологічній 4 ступеня, окрім нейропатій): Лікування призупиняють. Після зникнення симптомів терапію відновлюють у дозі, зниженій на 25% (з 1,3 до 1,0 мг/м2, або з 1,0 до 0,7 мг/м2).

При периферичній нейропатії та/або болю: Залежно від ступеня тяжкості (від появи парестезій до обмеження самообслуговування) дозу знижують до 1,0 або 0,7 мг/м2, змінюють частоту на 1 раз на тиждень або тимчасово призупиняють/відміняють лікування.

Порушення функції печінки: При легких порушеннях корекція не потрібна. Пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями лікування слід починати зі зниженої початкової дози 0,7 мг/м2 у першому циклі з подальшим коригуванням до 0,5 або 1,0 мг/м2 залежно від переносимості.

Порушення функції нирок: Корекція початкової дози не потрібна (ниркова недостатність від легкого до помірного ступеня не впливає на фармакокінетику). Оскільки діаліз може знижувати рівень препарату, ін’єкцію проводять після процедури гемодіалізу.

Пацієнти літнього віку (від 65 років): Спеціальної корекції дози за віком немає, проте пацієнти віком від 75 років можуть гірше переносити комбіновану терапію (потребують ретельного нагляду).

Наслідки та симптоми: Перевищення рекомендованої дози більш ніж удвічі супроводжувалося гострим зниженням артеріального тиску (артеріальною гіпотензією) та тромбоцитопенією з летальним наслідком. Також доклінічні дослідження серцево-судинної безпеки на тваринах показують, що дози, які у 2–3 рази перевищують рекомендовану клінічну, можуть призводити до збільшення частоти серцевих скорочень, зниження скоротливості міокарда, гіпотензії, порушень серцевого ритму (зокрема подовження інтервалу QT) та смерті.

Лікування та заходи: Специфічний антидот до бортезомібу невідомий. У разі передозування необхідно негайно забезпечити ретельний моніторинг основних показників життєдіяльності пацієнта (гемодинаміки та температури тіла). Рекомендується вживати підтримувальних заходів для стабілізації артеріального тиску та серцевої діяльності, що включають адекватну інфузійну терапію (підтримку водного балансу), а також застосування вазопресорних та/або інотропних препаратів за потреби.

Лікування бортезомібом може супроводжуватися низкою побічних реакцій різного ступеня тяжкості. Профіль безпеки при множинній мієломі та мантійноклітинній лімфомі загалом подібний, хоча при лікуванні лімфоми спостерігається більша частота гематологічних ускладнень, периферичної нейропатії, артеріальної гіпертензії та інфекцій.

Найчастіші побічні реакції: Нудота, блювання, діарея, запор, зниження апетиту, втома, астенія, пірексія (гарячка), тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія, периферична нейропатія (включаючи сенсорну), головний біль, парестезія, диспное, висипання, міалгія та оперізувальний лишай.

Тяжкі та серйозні побічні реакції (нечасто або рідко): Серцева недостатність, ішемія міокарда, аритмії, синдром лізису пухлини, легенева гіпертензія, гострі дифузні інфільтративні легеневі розлади (пневмоніт, інтерстиційна пневмонія, синдром гострої дихальної недостатності), синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES), вегетативна нейропатія, кішкова непрохідність та гостра печінкова недостатність.

Детальний огляд побічних реакцій за системами органів:

З боку системи крові та лімфатичної системи: Дуже часто виникають оборотна тромбоцитопенія, нейтропенія та анемія. Часто спостерігаються лейкопенія та лімфопенія. Кількість тромбоцитів зазвичай досягає мінімуму на 11-й день циклу і відновлюється до початку наступного циклу без кумулятивного ефекту. Також можливі фебрильна нейтропенія, панцитопенія та порушення згортання крові.

З боку нервової системи: Дуже часто розвивається периферична нейропатія (переважно сенсорна, що проявляється відчуттям печіння, парестезією, невралгією), яка досягає максимуму зазвичай на 5-му циклі лікування. Можливі рухова нейропатія, запаморочення, непритомність (синкопе), дисгевзія, головний біль, тремор, судоми, а у рідкісних випадках — синдром Гієна — Барре або порушення вегетативної нервової системи.

З боку шлунково-кишкового тракту: Дуже часто спостерігаються нудота, блювання, діарея та запор. Часто виникають стоматит, диспепсія, біль у животі та здуття. Нечасто повідомлялося про шлунково-кишкову непрохідність (ілеус), панкреатит, шлунково-кишкові кровотечі та коліт.

Інфекції та інвазії: Часто спостерігаються оперізувальний лишай (реактивація вірусу Herpes zoster, проти якої рекомендується противірусна профілактика), пневмонія, простий герпес та грибкові інфекції. Нечасто — сепсис, бронхопневмонія, інфекції сечовивідних шляхів, а також реактивація або інфікування вірусом гепатиту B (особливо при комбінації з ритуксимабом). У дуже рідкісних випадках повідомлялося про прогресивну мультифокальну лейкоенцефалопатію (ПМЛ).

З боку судин та серця: Часто виникають артеріальна гіпотензія, ортостатична гіпотензія (запаморочення або переднепритомний стан при зміні положення тіла) та гіпертензія. Нечасто — застійна серцева недостатність, фібриляція передсердь, тахікардія, брадикардія, аритмії, перикардит та тромбоз глибоких вен.

З боку дихальної системи: Часто виникають диспное, кашель та носові кровотечі. Нечасто або рідко — легенева емболія, плевральний випіт, набряк легень, бронхоспазм та легенева гіпертензія.

З боку обміну речовин: Дуже часто спостерігається зниження апетиту. Часто — зневоднення, порушення рівня електролітів (гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпокальціємія) та коливання рівня глюкози крові (важливо для пацієнтів із цукровим діабетом).

З боку шкіри: Часто виникають висипання, свербіж, еритема та сухість шкіри. При підшкірному введенні у 6% пацієнтів можуть виникати легкі місцеві реакції у вигляді почервоніння або свербежу, які зазвичай зникають протягом кількох днів. У пацієнтів з мантійноклітинною лімфомою при комбінованій терапії дуже часто спостерігаються хвороби волосся (наприклад, алопеція).

Загальні порушення: Дуже часто — пірексія, втома та астенія. Часто — периферичні набряки, озноб та біль.

Інтратекальне введення (Категорична заборона): Були зафіксовані летальні випадки внаслідок помилкового інтратекального введення бортезомібу. Препарат призначений виключно для внутрішньовенного або підшкірного введення. НЕ ЗАСТОСОВУВАТИ ІНТРАТЕКАЛЬНО!

Засоби безпеки та поводження з препаратом: Бортезоміб є цитотоксичним агентом. Медичний персонал повинен суворо дотримуватися правил асептики, користуватися захисним одягом і рукавичками для запобігання контакту зі шкірою. Вагітному персоналу категорично заборонено працювати з цим препаратом. Невикористані залишки підлягають спеціальній утилізації відповідно до вимог для цитотоксичних речовин.

Гематологічний моніторинг: Терапія часто спричиняє оборотну тромбоцитопенію, нейтропенію та анемію (кількість тромбоцитів зазвичай мінімальна на 11-й день циклу і відновлюється до початку нового). Перед кожним введенням препарату обов’язково контролюють кількість тромбоцитів та загальний аналіз крові з лейкоцитарною формулою. Якщо кількість тромбоцитів падає нижче критичних значень (менше 25000/мкл при монотерапії або до 30000/мкл і нижче при комбінаціях), введення призупиняють або відкладають. Через ризик кровотеч або інфекцій може знадобитися застосування колонієстимулювальних факторів або переливання тромбоцитарної маси.

Периферична нейропатія: Лікування дуже часто асоціюється з периферичною нейропатією (переважно сенсорною), симптоми якої (печіння, парестезія, біль чи слабкість) досягають піку зазвичай до 5-го циклу. Необхідний регулярний нагляд за станом пацієнта та неврологічні огляди. Особливої уваги потребує комбінація з іншими нейротоксичними препаратами (наприклад, талідомідом). У разі розвитку симптомів нейропатії проводять корекцію дози, змінюють режим або переводять пацієнта на підшкірний шлях введення, який демонструє нижчу частоту і тяжкість нейропатологічних реакцій порівняно з внутрішньовенним.

Шлунково-кишкові ускладнення: Препарат часто викликає нудоту, діарею, блювання та запор. Оскільки спостерігалися нечасті випадки кишкової непрохідності (ілеусу), пацієнти із запорами мають перебувати під ретельним медичним наглядом.

Ортостатична гіпотензія: Терапія часто супроводжується постуральною або ортостатичною гіпотензією. Слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів із втратою свідомості в анамнезі, тих, хто приймає гіпотензивні препарати, або пацієнтів зі зневодненням на тлі діареї/блювання. Пацієнтів інструктують звертатися до лікаря при появі запаморочення чи переднепритомного стану.

Інфекції та вірусні реактивації:

• Herpes zoster: Рекомендується розглянути призначення противірусної профілактики через підвищений ризик реактивації оперізувального лишаю (особливо при комбінованій терапії).
• Гепатит B (ВГВ): Перед початком лікування схемами, що включають ритуксимаб та бортезоміб, пацієнтам із факторами ризику обов’язково проводять аналіз на ВГВ. Носіїв вірусу ретельно обстежують протягом та після терапії.
• ПМЛ: У рідкісних випадках на тлі імуносупресії повідомлялося про прогресивну мультифокальну лейкоенцефалопатію (ПМЛ). При появі нових неврологічних симптомів лікування припиняють для діагностики.

Серцево-судинні та легеневі ускладнення: Повідомлялося про випадки розвитку або загострення застійної серцевої недостатності, ішемії міокарда та затримки рідини. Пацієнти із серцевими захворюваннями потребують особливого контролю. У рідкісних випадках спостерігалися гострі дифузні інфільтративні захворювання легень (пневмоніт, інтерстиційна пневмонія, синдром гострої дихальної недостатності), які можуть мати летальний наслідок (перед початком терапії рекомендовано рентгенологічне обстеження легень).

Синдром лізису пухлини: Через цитотоксичну дію та швидкий розпад пухлинних клітин існує ризик синдрому лізису пухлини у пацієнтів із великою пухлинною масою, що вимагає ретельного моніторингу та профілактичних заходів.

Порушення функції печінки та нирок: Оскільки препарат метаболізується печінкою, пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функції печінки призначають знижені початкові дози та ретельно спостерігають за ними. У пацієнтів із легкою та помірною нирковою недостатністю корекція дози не потрібна; пацієнтам на діалізі препарат вводять після завершення процедури.

Цукровий діабет: У хворих на цукровий діабет, які приймають пероральні гіпоглікемічні засоби, зареєстровані випадки коливань рівня глюкози (гіпо- та гіперглікемія), тому необхідний регулярний контроль цукру в крові.

Контрацепція та вагітність: Бортезоміб не рекомендується застосовувати під час вагітності. Чоловіки та жінки репродуктивного віку зобов'язані використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та впродовж 3 місяців після його закінчення. У разі застосування комбінації з талідомідом суворо дотримуються програм запобігання вагітності. Грудне вигодовування на період лікування слід припинити.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Контрацепція у жінок та чоловіків: Пацієнти обох статей репродуктивного віку зобов'язані використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування бортезомібом та впродовж 3 місяців після його закінчення.

Вагітність: Клінічні дані щодо застосування бортезомібу вагітним жінкам відсутні, а його тератогенні властивості вивчені не повністю. Доклінічні дослідження на тваринах не виявляли прямої ембріонально-фетальної токсичності при дозах нижче токсичних для матері, проте в дозах, токсичних для самки, спостерігалася ембріонально-фетальна летальність. Препарат не рекомендується застосовувати під час вагітності, за винятком випадків, коли клінічний стан жінки гостро потребує такого лікування. Якщо вагітність настає під час терапії або препарат застосовується вагітною, пацієнтку слід поінформувати про потенційний шкідливий вплив на плід.

Комбінація з талідомідом: Якщо бортезоміб застосовується у складі комбінованої терапії з талідомідом, слід суворо дотримуватися всіх вимог спеціальних програм запобігання вагітності, оскільки талідомід має доведений виражений тератогенний вплив на людину та спричиняє тяжкі вроджені вади, що загрожують життю.

Годування груддю: Невідомо, чи проникає бортезоміб у грудне молоко людини. Для запобігання розвитку тяжких небажаних побічних реакцій у дитини годування груддю під час лікування бортезомібом категорично не рекомендується.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Бортезоміб має помірний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

У процесі лікування дуже часто може виникати втома, часто — запаморочення, ортостатична або постуральна гіпотензія (зниження артеріального тиску при зміні положення тіла) та порушення зору, а нечасто — непритомність (синкопе).

Через ризик виникнення цих побічних реакцій пацієнтам слід бути особливо уважними під час керування транспортними засобами або роботи з іншими механізмами, а також повністю уникати такої діяльності при появі запаморочення, втоми, ортостатичної гіпотензії, порушень зору або непритомності.

Метаболізм та слабке інгібірування: Дослідження in vitro показали, що бортезоміб є слабким інгібітором ізоферментів цитохрому P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та CYP3A4). Оскільки CYP2D6 мало впливає на метаболізм препарату, у пацієнтів із повільним метаболізмом за цим ферментом змін загального розподілу не очікується.

Вплив інгібіторів CYP3A4: Одночасне застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол чи ритонавір) може збільшувати системний вплив (AUC) бортезомібу в середньому на 35%. У таких випадках пацієнти потребують ретельного медичного моніторингу. Водночас дослідження з потужним інгібітором CYP2C19 (омепразолом) не виявили значного впливу на фармакокінетику бортезомібу.

Вплив індукторів CYP3A4: Одночасне застосування з потужними індукторами CYP3A4 (такими як рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал та екстракт звіробою) може зменшувати AUC бортезомібу в середньому на 45%, що здатне знизити ефективність лікування. Тому така комбінація не рекомендується. Слабший індуктор CYP3A4 (дексаметазон) суттєвого впливу на фармакокінетику бортезомібу не чинить.

Комбінація з іншими протипухлинними засобами: Дослідження взаємодії бортезомібу з мелфаланом і преднізоном показали незначне збільшення AUC бортезомібу (в середньому на 17%), яке не має клінічного значення. При застосуванні комбінованої терапії слід також керуватися інструкціями для медичного застосування інших препаратів, що входять до схеми (зокрема талідоміду та ритуксимабу).

Вплив на рівень глюкози (цукровий діабет): У хворих на цукровий діабет, які застосовували пероральні гіпоглікемічні засоби, зареєстровані випадки гіпо- та гіперглікемії. Пацієнти, які приймають пероральні антидіабетичні препарати під час лікування бортезомібом, повинні регулярно контролювати рівень глюкози в крові та за потреби коригувати дозу антидіабетичних засобів.

Для ліофілізованого порошку у флаконах (Бортезоміб): Зберігати у зовнішній картонній упаковці у захищеному від світла місці при температурі не вище 25°C.

Для готового розчину для ін’єкцій у флаконах (Бортезоміб Евер Фарма): Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла при температурі від 2°C до 8°C (у холодильнику).

Зберігати у недоступному для дітей місці.

• Державний реєстр лікарських засобів України / drlz.com.ua;
• Bortezomib (intravenous route, subcutaneous route) / mayoclinic.org;
• Bortezomib Injection / clevelandclinic.org.