Бортезоміб

Склад

діюча речовина: bortezomib

1 флакон містить бортезомібу 3,5 мг

допоміжні речовини: маніт (Е 421) азот.

Форма випуску

Порошок ліофілізований для приготування розчину для ін'єкцій (п про 1 флакону з порошком у картонній коробці).

Основні фізико-хімічні властивості

Ліофілізат або порошок від білого до майже білого кольору.

Фармакодинаміка

Механізм дії.

Бортезоміб є цитотоксичним для багатьох типів ракових клітин, а ракові клітини більш схильні до апоптозу, викликаного бортезомібу, ніж нормальні клітини. In vivo бортезоміб викликає уповільнення росту багатьох експериментальних людських пухлин, включаючи множинною мієломою.

Дані досліджень впливу бортезомібу in vitro, ex vivo і моделей на тваринах вказують на те, що він підвищує диференціацію і активність остеобластів і пригнічує функцію остеокластів. Ці ефекти спостерігали у пацієнтів з множинною мієломою, які одночасно хворіли остеолітичного хвороба на пізній стадії і застосовували бортезоміб.

Фармакокінетика

Абсорбція. Після болюсного введення доз 1,0 мг / м ² і 1,3 мг / м ² пацієнтам з множинною мієломою і значенням кліренсу креатиніну 50 мл/хв середній максимум концентрації першої дози бортезомібу в плазмі крові становив 57 і 112 нг / мл відповідно. Після введення наступних доз середній максимум концентрації бортезомібу в плазмі крові спостерігався в межах від 67 до 106 нг / мл при застосуванні дози 1,0 мг / м ² і від 89 до 120 нг / мл при застосуванні дози 1,3 мг / м ^2.

Розподіл. Середній обсяг розподілу (V _d) бортезомібу знаходиться в межах від +1659 до 3294 літрів при одно- або багаторазового введення 1,0 мг / м ² або 1,3 мг / м ² пацієнтам з множинною мієломою. Це говорить про те, що бортезоміб розподіляється головним чином в периферичних тканинах. При концентраціях бортезомібу 0,01-1,0 мкг / мкл зв'язування препарату з білками крові становить 83%. Фракція бортезомібу, пов'язаного з білками плазми крові, не залежала від концентрації.

Метаболізм. В умовах in vitro метаболізм бортезомібу здійснювався в основному ферментами цитохрому Р450, 3A4, 2C19 та 1А2. Головним шляхом метаболізму є деборування до двох метаболітів, які потім піддаються гідроксилюється. Деборовані метаболіти інактивуються як інгібітори протеасоми 26S.

Висновок. Період напіввиведення (Т _1/2) бортезомібу після багаторазового введення становить від 40 до 193 годин. Бортезоміб виводиться швидше після застосування першої дози в порівнянні з наступними дозами. Середній загальний кліренс становив 102 і 112 л / ч після першої дози 1,0 мг / м ² і 1,3 мг / м ² відповідно і знаходився в межах від 15 до 32 л / год і від 18 до 32 л / год - після наступних доз 1,0 мг / м ² і 1,3 мг / м ² відповідно.

Лікування множинної мієломи у пацієнтів, які раніше не отримували лікування і яким не можна проводити високодозової хіміотерапії з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин в складі комбінованої терапії з мелфаланом і преднизоном (терапія першої лінії).

Лікування прогресуючої множинної мієломи у пацієнтів, які отримали хоча б одну лінію терапії і перенесли трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин або які не є кандидатами для проведення трансплантації - в якості монотерапії або у складі комбінованої терапії з пегільованим липосомальной доксорубицином або дексаметазоном (терапія другої лінії).

Лікування множинної мієломи у пацієнтів, які раніше не отримували лікування і є кандидатами для проведення високодозової хіміотерапії з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин - в складі комбінованої терапії з дексаметазоном або дексаметазоном і талідомідом (індукційна терапія).

Лікування мантійноклеточной лімфоми у пацієнтів, які раніше не отримували лікування і які не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин - в складі комбінованої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином і преднизоном.

Підвищена чутливість до бортезомібу, бору або будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Гострі дифузні інфільтративні легеневі та перикардіальні захворювання.

Лікування слід починати під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом застосування протипухлинних засобів. Приготування розчину повинен здійснювати тільки кваліфікований медичний персонал.

Прогресуюча множинна мієлома (пацієнти, які отримали хоча б одну лінію терапії)

Монотерапія.

Рекомендована доза бортезомібу для дорослих становить 1,3 мг / м ² площі поверхні тіла у вигляді внутрішньовенних або підшкірних ін'єкцій 2 рази на тиждень протягом 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й і 11-й дні) з наступною 10-денною перервою (12-21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. У разі досягнення повної клінічної відповіді рекомендується проведення 2 додаткових циклів лікування. Пацієнтам з частковою відповіддю на лікування, але не в повній ремісії, рекомендується продовження терапії бортезомібу, але не більше 8 циклів. Між прийомами послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Рекомендації щодо корекції дози та відновлення застосування бортезомібу в якості монотерапії.

У разі розвитку будь-якого негематологічного токсичного ефекту III ступеня або гематологічної токсичності IV ступеня, за винятком нейропатії, лікування бортезомібу необхідно призупинити. Після зникнення симптомів токсичності лікування бортезомібу можна відновити в дозі, що знижена на 25% (дозу 1,3 мг / м ² знизити до 1 мг / м ^2; 1 мг / м ² знизити до 0,7 мг / м ^2). Якщо симптоми токсичності не зникають або з'являються знову при застосуванні зниженою дози, слід розглянути можливість скасування бортезомібу, якщо тільки переваги від його застосування не перевищують ризик.

Комбінована терапія з дексаметазоном.

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг / м ² площі поверхні внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень протягом 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й і 11-й дні) з наступною 10-денною перервою (12 - 21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між прийомами послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон слід застосовувати всередину в дозі 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й і 12-й дні циклу лікування бортезомібу.

Пацієнти, у яких спостерігається відповідь на лікування або стабілізація захворювання після чотирьох циклів, можуть продовжувати лікування цією комбінацією протягом максимум 4 додаткових циклів.

Рекомендації по корекції доз комбінованої терапії пацієнтам з прогресуючою множинною мієломою.

Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин

Комбінована терапія з дексаметазоном і талідомідом.

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг / м ² площі поверхні тіла у вигляді внутрішньовенних або підшкірних ін'єкцій 2 рази на тиждень протягом 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й і 11-й дні) з наступною 17 дення перервою (12-28-й дні). Цей 4-тижневий період вважається циклом лікування. Між прийомами послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовується перорально в дозі 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й і 11-й дні циклу лікування бортезомібу.

Талідомід застосовується перорально в дозі 50 мг на добу в 1-14-й дні циклу, при переносимості дозу слід збільшити до 100 мг на добу в 15-28-й дні циклу, далі дозу можна збільшити до 200 мг на добу, починаючи з другого циклу.

Застосовувати 4 циклу лікування. Пацієнтам з щонайменше частковою відповіддю на лікування рекомендується отримати 2 додаткових циклу терапії.

Нелікована мантійноклітінна лімфома

Комбінована терапія з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином і преднизоном (схема лікування VcR-CAP)

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг / м ² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень протягом 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й і 11-й дні) з наступною 10-денною перервою ( 12 -21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між прийомами послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин. Застосовувати 6 циклів лікування. Пацієнтам, у яких відповідь на лікування була вперше продемонстрована протягом 6-го циклу лікування, рекомендується отримати 2 додаткових циклу терапії.

Лікарські засоби, що застосовуються шляхом внутрішньовенних інфузій в 1-й день кожного 3-тижневого циклу лікування бортезомібу: рітуксімаб в дозі 375 мг / м ^2, циклофосфамід - 750 мг / м ^2, доксорубіцин - 50 мг / м ^2.

Преднизон застосовують всередину в дозі 100 мг / м ² в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й і 5-й дні кожного циклу лікування бортезомібу.

Рекомендації по корекції дози для пацієнтів з нелеченной мантійноклеточной лімфомою

Перед початком нового циклу лікування:

• кількість тромбоцитів повинно бути ≥ 100 000 кл / мкл, абсолютна кількість нейтрофілів має бути ≥ 1500 кл / мкл;
• у пацієнтів з інфільтрацією кісткового мозку або відторгненням селезінки кількість тромбоцитів повинно бути ≥ 75000 кл / мкл;
• рівень гемоглобіну ≥ 8 г/дл;
• негематологічна токсичність повернулася до I ступеня або початкового рівня.

Слід припинити лікування бортезомібу при появі будь-негематологічної токсичності ≥ III ступеня тяжкості (за винятком нейропатії), пов'язаної із застосуванням бортезомібу, або гематологічної токсичності ≥ III ступеня тяжкості.

Спосіб застосування.

Бортезоміб застосовують у вигляді внутрішньовенних або підшкірних ін'єкцій. Випадкові інтратекальні введення препарату приводили до летального результату.

Розчин безпосередньо після приготування вводять шляхом 3˗5-секундної болюсной ін'єкції через периферичний або центральний венозний катетер, який після ін'єкції слід промити 0,9% розчином натрію хлориду для ін'єкцій. Між послідовними прийомами послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Розчин безпосередньо після приготування застосовувати шляхом підшкірної ін'єкції, ввівши голку під кутом 45-90 ° в область стегна (лівого або правого) або живота (ліворуч або праворуч). Слід чергувати місця введення препарату.

Якщо при підшкірних ін'єкціях виникають небажані реакції в місці введення, можна вводити розчин бортезомібу з меншою концентрацією п (1 мг/мл замість 2,5 мг/мл) або вводити бортезоміб в.

Перевищення рекомендованої дози більш ніж удвічі супроводжувалося у пацієнтів гострим зниженням артеріального тиску і тромбоцитопенією з летальним результатом.

Специфічний антидот до бортезомібу невідомий. У разі передозування рекомендується ретельно контролювати показники гемодинаміки (інфузійна терапія, вазопресорні препарати та / або інотропним препарати) і температуру тіла.

Серед важких побічних реакцій в процесі лікування бортезомібу нечасто повідомлялося про зупинку серця, синдром лізису пухлини, легеневу гіпертензію, синдром оборотної задньої енцефалопатії (Созе), гострі дифузні інфільтративні легеневі розлади та рідко - про вегетативної нейропатії. Найбільш частими побічними реакціями в ході лікування бортезомібу є нудота, діарея, запор, блювання, слабкість, пірексія, тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія, периферична нейропатія (включаючи сенсорну), головний біль, парестезії, зниження апетиту, задишка, висип, оперізуючий лишай і біль у м'язах .

Множинна мієлома.

Побічні реакції, наведені в таблиці, можуть бути пов'язані із застосуванням бортезомібу. Побічні реакції згруповані за системами органів і частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ / 1000 до <1/100), рідко (≥ 1/10000 до <1/1000) дуже рідко (<1/10000), невідомо (не можна визначити за наявними даними). У кожній групі побічні реакції наведені в порядку зменшення серйозності. Також включені побічні реакції, не спостерігалися в ході клінічних досліджень, але про які повідомлялося в постмаркетинговий період.

Периферична нейропатія включає: периферичноїнейропатії, периферичну моторну нейропатії, периферичну сенсорну нейропатію і полінейропатію.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Контрацепція у жінок і чоловіків

Чоловіки та жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування і протягом 3 місяців після закінчення лікування.

вагітність

Клінічних даних щодо застосування бортезомібу вагітним немає. Тератогенні властивості бортезомібу повністю не досліджені.

Повідомлялося, що бортезоміб не виявляв впливу на ембріональний розвиток щурів і кроликів протягом органогенезу в максимально переносимих дозах. Досліджень пре- і постнатального розвитку у тварин не проводили. Бортезоміб не рекомендується застосовувати в період вагітності, крім випадків, коли клінічний стан жінки потребує лікування бортезомібу. Якщо бортезоміб необхідно застосовувати в період вагітності або якщо вагітність наступає під час лікування бортезомібу, пацієнта слід поінформувати про потенційний шкідливий вплив на плід.

Талідомід - лікарський засіб з відомим тератогенна впливом на людину, викликає важкі вроджені вади, які загрожують життю. Талідомід протипоказаний в період вагітності та жінкам репродуктивного віку. Пацієнти, які застосовують бортезоміб в комбінації з талідомідом, повинні запобігати вагітності.

Годування грудьми

Невідомо, чи проникає бортезомібу в грудне молоко, але для запобігання розвитку тяжких побічних ефектів у дитини не рекомендується годувати груддю під час лікування бортезомібу.

фертильність

Досліджень щодо впливу бортезомібу на фертильність не проводили.

Діти

Безпека і ефективність застосування бортезомібу дітям не встановлені.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Бортезоміб має помірний вплив на здатність керувати автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Застосування бортезомібу дуже часто може бути пов'язане з втомою, часто - з запамороченням, часто - з непритомністю, ортостатичної / постуральноїгіпотензії і часто - з порушенням зору. Тому пацієнти повинні бути уважні при управлінні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження впливу кетоконазолу, потужного інгібітору CYP3A4, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування), продемонстрували збільшення AUC бортезомібу в середньому на 35%. Тому рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнтів, яким застосовують бортезоміб одночасно з потужними інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, ритонавір).

У дослідженнях впливу омепразолу, потужного інгібітору CYP2C19, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) не виявлено значного впливу на фармакокінетику бортезомібу.

В цьому ж дослідженні взаємодії оцінка впливу дексаметазону, слабкого індуктора CYP3A4, не показала істотного впливу на фармакокінетику бортезомібу.

Дослідження взаємодії лікарських засобів і впливу мелфалана і преднізону на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) продемонстрували збільшення AUC бортезомібу, не є клінічно важливим.

У хворих на цукровий діабет, які отримували пероральні гіпоглікемічні засоби, зареєстровані випадки гіпо- та гіперглікемії. Пацієнти, які приймають пероральні протидіабетичні препарати, при лікуванні бортезомібу повинні контролювати рівень глюкози крові та коригувати дозу протидіабетичних засобів.

Зберігати флакон у зовнішній упаковці, в захищеному від світла місці, при температурі не вище 25 °C.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 36 місяців.