Фармакодинаміка
Ібандронова кислота – високоактивний азотовмісний бісфосфонат, який селективно діє на кісткову тканину і специфічно пригнічує активність остеокластів та не має прямого впливу на формування кісткової тканини. Препарат не впливає на процес поповнення пулу остеокластів. У жінок у період менопаузи знижує підвищену швидкість оновлення кісткової тканини до рівня пременопаузи, що призводить до прогресивного збільшення кісткової маси і зниження частоти переломів.
Ібандронова кислота пригнічує кісткову резорбцію. Іnvivo ібандронова кислота попереджаєкісткову деструкцію, спричинену експериментально блокадою функції статевих залоз, ретиноїдами, пухлинами та екстрактами пухлин. У молодих (швидко зростаючих) щурів також спостерігалася резорбція кісток, що призводило до збільшення нормальної кісткової маси порівняно з тваринами, які не отримували лікування.
Тваринні моделі підтверджують, що ібандронова кислота є високо-потужним інгібітором активності остеокластів. У щурів, які зростають, не спостерігалося ознак порушення мінералізації навіть при застосуванні у дозах, що перевищують більше ніж у 5 000 разів дозу, яка необхідна для лікування остеопорозу.
Щоденне довготривале застосування і періодичне застосування (через тривалі інтервали) протягом тривалого часу у щурів, собак і мавп асоціювалося з утворенням нової кістки нормальної якості зі збереженням або підвищеною механічною силою навіть при застосуванні в токсичному діапазоні.
Ефективність щоденного і періодичного введення ібандронової кислоти з інтервалом між дозами 9-10 тижнів була підтверджена в клінічному дослідженні (MF 4411) за участю людей, у ході яких ібандронова кислота продемонструвала ефективність щодо попередження виникнення переломів.
У тваринних моделях ібандронова кислота призводить до біохімічних змін, що свідчать про дозозалежне пригнічення резорбції кісткової тканини, включаючи зниження рівня біохімічних маркерів деградації кісткового колагену в сечі (таких як дезоксипіридинолін, та перехресно зшитий N-телопептид колагену I типу).
У дослідженні біоеквівалентності І фази, яке проводили за участю 72 жінок у постменопаузі, пацієнтки отримували перорально препарат Бонвіва® 150 мг кожні 28 днів (всього 4 дози). У цьому дослідженні було виявлено, що зменшення концентрації перехресно зшитого С-телопептиду колагену I типу (CTX) в сироватці крові спостерігалося вже в перші 24 години після прийому першої дози (в середньому на 28%), а середнє максимальне зниження концентрації (на 69%) спостерігалося через 6 днів. Після прийому третьої і четвертої доз середнє максимальне зниження концентрації через 6 днів після прийому кожної дози становило 74%, а через 28 днів після прийому четвертої дози середнє зниження концентрації становило 56%. При припиненні подальшого прийому препарату припиняється зниження концентрації біохімічних маркерів кісткової резорбції.
Фармакокінетика
Первинний фармакологічний вплив ібандронової кислоти на кістки не має прямого відношення до фактичних концентрацій ібандронової кислоти у плазмі крові, як продемонстровано в різних дослідженнях у тварин і людини.
Всмоктування.
Після перорального прийому ібандронова кислота швидко всмоктується у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту. Концентрація у плазмі крові збільшується пропорційно при збільшенні дози до 50 мг при пероральному прийомі і значно більше – при подальшому підвищенні дози. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається протягом 30 хвилин – 2 години (в середньому 1 година) при прийомі натщесерце, абсолютна біодоступність становить приблизно 0,6%. Всмоктування погіршується при одночасному прийомі з їжею чи питтям (окрім звичайної води). Біодоступність зменшується приблизно на 90% при вживанні звичайного сніданку порівняно з біодоступністю при прийомі препарату натщесерце. Не спостерігається значного зменшення біодоступності, якщо ібандронову кислоту приймали за 60 хвилин до першого прийому їжі. При вживанні їжі чи напоїв менш ніж через 60 хвилин після прийому ібандронової кислоти, біодоступність і приріст мінеральної щільності кісткової тканини зменшуються.
Розподіл.
Після першого системного розподілу ібандронова кислота швидко зв’язується з кістковою тканиною або виділяється із сечею. У людини удаваний кінцевий об'єм розподілу становить щонайменше 90 л і приблизно 40-50% від кількості препарату, що циркулює у крові, проникає у кісткову тканину і накопичується в ній. З білками плазми зв’язується близько 85-87% (визначено в умовах in vitro при застосуванні ібандронової кислоти в терапевтичних концентраціях), отже, через заміщення спостерігається низький потенціал взаємодії з іншими лікарськими засобами.
Метаболізм.
Немає доказів, що ібандронова кислота метаболізується у тварин або людини.
Виведення.
Ібандронова кислота елімінується з кровоносного русла шляхом кісткової абсорбції (приблизно 40-50% у жінок у постменопаузальному періоді), решта виводиться у незміненому вигляді нирками. Та частина ібандронової кислоти, що не всмокталася, виводиться незміненою з фекаліями.
Діапазон удаваного періоду напіввиведення широкий та коливається в межах 10-72 годин. Оскільки розраховані значення значною мірою залежать від тривалості дослідження, застосованої дози, чутливості методу аналізу, кінцевий період напіввиведення, вірогідно, є суттєво довшим, як і в інших бісфосфонатів. Початкові рівні препарату у плазмі крові швидко знижуються і досягають 10% від максимального значення протягом 3 годин і 8 годин після внутрішньовенного введення або перорального застосування відповідно.
Загальний кліренс ібандронової кислоти – низький та в середньому становить 84-160 мл/хв. Нирковий кліренс (приблизно 60 мл/хв у здорових жінок у період постменопаузи) становить 50-60% від загального кліренсу і залежить від кліренсу креатиніну. Різниця між удаваним загальним і нирковим кліренсом відображає поглинання препарату кістковою тканиною.
Шляхи секреції, ймовірно, не включають відомі кислотну і основну системи транспортування, залучені у виділення інших діючих речовин. Крім того, ібандронова кислота не пригнічує основні печінкові ізоферменти P450 у людини і не індукує систему цитохрому P450 у щурів.
Фармакокінетика в особливих випадках.
Стать.
Біодоступність і показники фармакокінетики ібандронової кислоти не залежать від статі.
Раса.
Немає даних про клінічно значущу міжетнічну різницю між пацієнтами монголоїдної і європеоїдної раси щодо розподілу ібандронової кислоти. Про пацієнтів негроїдної раси даних недостатньо.
Пацієнти з нирковою недостатністю.
Нирковий кліренс ібандронової кислоти у пацієнтів з різною стадією ниркової недостатності лінійно залежить від кліренсу креатиніну. Хворим із легкою та помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥ 30 мл/хв) дозу препарату коригувати не потрібно, як відображено у дослідженні ВМ 16549, де більшість пацієнтів була із легкою та помірною нирковою недостатністю.
В осіб із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), які отримували ібандронову кислоту перорально у дозі 10 мг протягом 21 днів, концентрація у плазмі крові була в 2-3 рази вищою, ніж в осіб із нормальною функцією нирок, і загальний кліренс ібандронової кислоти становив 44 мл/хв. Після внутрішньовенного введення 0,5 мг ібандронової кислоти загальний, нирковий та ненирковий кліренс знижувався на 67%, 77% та 50% відповідно в осіб із тяжкою нирковою недостатністю, але зниження переносимості препарату внаслідок зростання експозиції не спостерігалося. Через обмежений клінічний досвід застосування препарату Бонвіва® не рекомендовано пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»). Фармакокінетику ібандронової кислоти у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності оцінювали лише у невеликої кількості пацієнтів, які перебували на гемодіалізі, тому фармакокінетика ібандронової кислоти у пацієнтів, які не перебувають на діалізі, невідома. Через обмеженість даних ібандронову кислоту не слід застосовувати пацієнтам із термінальною стадією ниркової недостатності.
Пацієнти з печінковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Немає даних щодо фармакокінетики ібандронової кислоти у пацієнтів з печінковою недостатністю. Печінка не бере значної участі у кліренсі ібандронової кислоти, яка не метаболізується, а виводиться нирками і шляхом поглинання кістковою тканиною. Таким чином, для хворих із печінковою недостатністю корекція дози препарату не потрібна.
Пацієнти літнього віку (див. розділи «Спосіб застосування та дози»).
При багатовимірному аналізі було встановлено, що вивчені фармакокінетичні параметри не залежать від віку. Оскільки функція нирок зменшується з віком, це єдиний фактор, який слід брати до уваги (див. розділ «Пацієнти з нирковою недостатністю»).
Діти (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Немає данихщодо застосування препарату Бонвіва® у дітей.
