Загальний профіль безпеки препарату Авастин® базується на даних застосування більше ніж 5400 пацієнтам з різними злоякісними пухлинами, які, у клінічних дослідженнях, отримували лікування переважно препаратом Авастин® у комбінації з хіміотерапією.
Найбільш серйозними побічними реакціями були: перфорації шлунково-кишкового тракту, крововилив, включаючи легеневі кровотечі/кровохаркання, що частіше спостерігалися у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, артеріальна тромбоемболія (див. розділ «Особливості застосування»).
В клінічних дослідженнях у пацієнтів, які отримували Авастин®, найбільш часто спостерігалися підвищення артеріального тиску, слабкість чи астенія, діарея та біль у животі.
Аналіз даних з клінічної безпеки свідчить, що підвищення артеріального тиску та розвиток протеїнурії при терапії препаратом Авастин®, імовірно, мають дозозалежний характер.
Побічні реакції, перелічені у цьому розділі, діляться за частотою на такі категорії: дуже поширені (≥1/10); поширені (від ≥ 1/100 до непоширені (від ≥ 1/1000 до рідко поширені (від ≥ 1/10000 до рідко поширені (
Деякі з небажаних реакцій є такими, які зазвичай спостерігають у зв’язку з хіміотерапією; проте Авастин® може посилити ці реакції при застосуванні в комбінації з хіміотерапевтичними препаратами. Приклади небажаних реакцій включають в себе синдром долонно-підошовної еритродизестезії у разі застосування з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином або капецитабіном, периферичну сенсорну нейропатію у разі застосування з паклітакселом або оксаліплатином, порушення з боку нігтів або алопецію у разі застосування з паклітакселом та пароніхій при застосуванні з ерлотинібом.
Нижче наведено побічні реакції, які асоціюються із застосуванням препарату Авастин® у комбінації з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях для застосування.
Побічні реакції, зареєстровані у післяреєстраційний період спостереження, включено у відповідні групи. Детальну інформацію про реакції, задокументовані у післяреєстраційний період спостереження, наведено нижче у відповідному підрозділі.
Побічні реакції за частотою
Нижче перелічено всі небажані реакції за їхньою частотою, які були визначені як такі, що мають причинно-наслідковий зв'язок із застосуванням препарату Авастин®, який був встановлений:
• при порівнянні частоти небажаних реакцій, які відзначали в клінічних дослідженнях, у групах лікування (різниця не менше 10% порівняно з контрольною групою для реакцій ступеня 1–5 за NCI-CTCAE (критерії оцінки ступеня тяжкості найбільш частих небажаних явищ за даними Національного інституту онкології США) або не менше 2% порівняно з контрольною групою для реакцій ступеня 3–5 за NCI-CTCAE;
• у післяреєстраційних дослідженнях безпеки;
• із спонтанних повідомлень;
• в епідеміологічних дослідженнях/неінтервенційних або обсерваційних дослідженнях;
• через оцінку окремих клінічних випадків.
Інфекції та інвазії: поширені: сепсис, флегмона, абсцесb,d, запалення підшкірної клітковини, інфекції, інфекції сечовивідних шляхів; рідко поширені: некротизуючий фасциїтс.
З боку крові та лімфатичної системи: дуже поширені: фебрильна нейтропенія, лейкопенія, нейтропеніяb, тромбоцитопенія; поширені: анемія, лімфопенія.
З боку імунної системи: поширені: гіперчутливість, інфузійні реакціїa,b,d.
З боку обміну речовин та харчування: дуже поширені: анорексія, гіпомагніємія, гіпонатріємія; поширені: зневоднення.
З боку нервової системи: дуже поширені: периферична сенсорна нейропатіяb, дизартрія, головний біль, дисгевзія; поширені: порушення мозкового кровообігу, непритомність, сонливість; рідко поширені: синдром зворотної задньої енцефалопатіїa,b,d; дуже рідко поширені: гіпертензивна енцефалопатія a.
З боку органів зору: дуже поширені: розлади з боку очей, підвищена сльозотеча.
З боку серця: поширені: застійна серцева недостатністьb,d, надшлуночкова тахікардія.
З боку судин: дуже поширені: артеріальна гіпертензіяb,d тромбоемболія (венозна)b,d ; поширені: тромбоемболія (артеріальна) b,d, кровотечаb,d, тромбоз глибоких вен; частота невідома: ниркова тромботична мікроангіопатіяa,b, розшарування артерій та аневризми.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже поширені: задишка, риніт, носова кровотеча, кашель; поширені: легенева кровотеча /кровохарканняb,d, тромбоемболія легеневої артерії, гіпоксія, дисфонія a; частота невідома: легенева гіпертензіяa, перфорація носової перегородкиa.
З боку шлунково-кишкового тракту: дуже поширені: ректальна кровотеча, стоматит, запор, діарея, нудота, блювання, біль у животі; поширені: перфорація шлунково-кишкового трактуb,d, перфорація кишечника, ілеус, непрохідність кишечника, ректовагінальна норицяd,e, шлунково-кишкові розлади, прокталгія; частота невідома: шлунково-кишкові виразки a.
З боку печінки та жовчовивідних шляхів: частота невідома: перфорація жовчного міхураa,b.
З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже поширені: ускладнення загоєння раниb,d, ексфоліативний дерматит, сухість шкіри, порушення забарвлення шкіри; поширені: синдром долонно-підошовної еритродизестезії.
З боку скелетно-м’язової системи і сполучних тканин: дуже поширені: артралгія, міалгія; поширені: норицяb,d, м'язова слабкість, біль у спині; частота невідома: остеонекроз щелепиa,b, остеонекроз з локалізацією поза нижньою щелепоюa,f.
З боку нирок і сечовивідних шляхів: дуже поширені: протеїнуріяb,d.
З боку репродуктивної системи і молочних залоз: дуже поширені: недостатність яєчниківb,c,d; поширені: біль в ділянці таза.
Вроджені, сімейні та генетичні розлади: частота невідома: аномалії плодаa,b.
Обстеження: дуже поширені: зниження маси тіла.
Загальні порушення та реакції у місці введення: дуже поширені: астенія, слабкість, гіпертермія, біль, запалення слизової оболонки; поширені: загальмованість.
Коли протягом клінічних досліджень фіксували побічні реакції всіх ступенів, включно із ступенем 3–5, також фіксувалася найвища частота виникнення побічних реакцій. Дані не скориговані щодо різного часу лікування.
aДив. також підрозділ «Побічні реакції, зареєстровані у післяреєстраційний період» нижче.
b Терміни відображають групу явищ, які описують медичне поняття, а не один тільки стан або термін переважного використання за MedDRA (Медичний словник для нормативно-правової діяльності). Ця група медичних термінів може мати однакову базову патофізіологію (наприклад артеріальні тромбоемболічні реакції, у тому числі порушення мозкового кровообігу, інфаркт міокарда, транзиторна ішемічна атака та інші артеріальні тромбоемболічні реакції).
cНа основі піддослідження, яке проводили у рамках NSABP C-08 (Національної програми з ад'ювантної терапії раку молочної залози і товстої кишки) за участю 295 пацієнтів.
d Див. також підрозділ «Окремі серйозні побічні реакції».
eРектовагінальні нориці є найбільш поширеними в категорії «гастроінтестинально-вагінальні нориці».
fСпостерігали лише у дітей.
Тяжкі побічні реакції за частотою
Тяжкі реакції визначають як небажані явища з різницею у частоті не менше 2% порівняно з контрольною групою в клінічних дослідженнях та із тяжкістю ступеня 3–5 за класифікацією Національного інституту раку (NCI-CTCAE). Сюди також включено небажані реакції, які розглядаються власником реєстраційного посвідчення як такі, що є клінічно значущими або тяжкими. Ці клінічно значущі небажані реакції були зареєстровані у клінічних дослідженнях, але частота реакцій ступеня 3–5 не досягали різниці 2% порівняно з контрольною групою. Наведені нижче дані також включають в себе клінічно значущі небажані реакції, які спостерігали тільки у період післяреєстраційного застосування препарату, тому частота і ступені реакцій за NCI-CTCAE невідомі. Отже, ці клінічно значущі реакції було включено до групи «частота невідома».
Інфекції та інвазії: поширені: сепсис, запалення підшкірної клітковини, абсцесa,b, інфекції, інфекції сечовивідних шляхів; частота невідома: некротизуючий фасциїтc.
З боку крові та лімфатичної системи: дуже поширені: фебрильна нейтропенія, лейкопенія, нейтропеніяa, тромбоцитопенія; поширені: анемія, лімфопенія.
З боку імунної системи: частота невідома: підвищена чутливість, інфузійні реакціїa,b,c.
З боку обміну речовин та харчування: поширені: зневоднення, гіпонатріємія.
З боку нервової системи: дуже поширені: периферична сенсорна нейропатіяa; поширені: порушення мозкового кровообігу, непритомність, сонливість, головний біль; частота невідома: синдром зворотної задньої енцефалопатіїa,b,c, гіпертензивна енцефалопатіяc.
З боку серця: поширені: застійна серцева недостатністьa,b, надшлуночкова тахікардія.
З боку судин: дуже поширені: гіпертензіяa,b; поширені: тромбоемболія (артеріальна)a,b, кровотечаa,b, тромбоемболія (венозна)a,b, тромбоз глибоких вен; частота невідома: ниркова тромботична мікроангіопатіяb,c, розшарування артерій та аневризми.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: поширені: легенева кровотеча/кровохарканняa,b, тромбоемболія легеневої артерії, кровотеча з носа, задишка, гіпоксія; частота невідома: легенева гіпертензіяc, перфорація носової перегородкиc.
З боку шлунково-кишкового тракту: дуже поширені: діарея, нудота, блювання, біль у животі; поширені: перфорація кишечника, ілеус, непрохідність кишечника, ректовагінальна норицяc,d, шлунково-кишкові розлади, стоматит, прокталгія; частота невідома: перфорація шлунково-кишкового трактуa,b, шлунково-кишкові виразкиc, ректальні кровотечі.
З боку печінки та жовчовивідних шляхів: частота невідома: перфорація жовчного міхураb,c.
З боку шкіри та підшкірної клітковини: поширені: ускладнення загоєння раниa,b, синдром долонно-підошовної еритродизестезії.
З боку скелетно-м’язової системи і сполучних тканин: поширені: норицяa,b, міалгія, артралгія, м'язова слабкість, біль у спині; частота невідома: остеонекроз щелепиb,c.
З боку нирок і сечовивідних шляхів: поширені: протеїнуріяa,b.
З боку репродуктивної системи і молочних залоз: поширені: біль в ділянці таза; частота невідома: недостатність яєчниківa,b.
Вроджені, сімейні та генетичні розлади: частота невідома: аномалії плодаa,с.
Загальні порушення та реакції у місці введення препарату: дуже поширені: астенія, слабкість; поширені: біль, загальмованість, запалення слизової оболонки.
aТерміни відображають групу явищ, які описують медичне поняття, а не один тільки стан або термін переважного використання за MedDRA (Медичний словник для нормативно-правової діяльності). Ця група медичних термінів може мати однакову базову патофізіологію (наприклад артеріальні тромбоемболічні реакції, що включають в себе порушення мозкового кровообігу, інфаркт міокарда, транзиторну ішемічну атаку та інші артеріальні тромбоемболічні реакції).
bДив. також підрозділ «Окремі серйозні побічні реакції».
cДив. також підрозділ «Побічні реакції, зареєстровані у післяреєстраційний період».
d Ректовагінальні нориці є найбільш поширеними норицями в категорії «гастроінтестинально-вагінальні нориці».
Окремі серйозні побічні реакції
Нориці шлунково-кишкового тракту (див. розділ «Особливості застосування»)
Лікування препаратом Авастин® асоціювалося із тяжкими випадками перфорації шлунково-кишкового тракту.
У клінічних дослідженнях перфорації шлунково-кишкового тракту спостерігалися менше ніж у 1% пацієнтів з неплоскоклітинним недрібноклітинним раком легень, приблизно у 1,3% пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, приблизно у 2,0% пацієнтів з метастатичним нирково-клітинним раком або пацієнтів з раком яєчників, які отримували лікування першої лінії, та приблизно у 2,7% пацієнтів із метастатичним колоректальним раком (включаючи гастроінтестинальну норицю та абсцес). У ході клінічного дослідження за участю пацієнтів з персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки випадки перфорацій шлунково-кишкового тракту (всіх ступенів) були зареєстровані у 3,2 % пацієнтів, тобто у всіх пацієнтів, які мали в анамнезі попереднє опромінення в ділянці таза.
Виникнення цих явищ варіювало від ознак вільного газу при рентгенографії черевної порожнини, який зникав без лікування, до перфорації кишечнику з летальним абсцесом черевної порожнини. У деяких випадках спостерігалося внутрішньочеревне запалення, яке виникало в результаті виразкової хвороби шлунка, некрозу пухлини, дивертикуліту або коліту, асоційованого з хіміотерапією.
Летальними були приблизно третина серйозних перфорацій шлунково-кишкового тракту, тобто у 0,2–1 % усіх пацієнтів, які отримували Авастин®.
У клінічних дослідженнях застосування препарату Авастин® випадки шлунково-кишкової нориці (всіх ступенів) було зареєстровано з частотою до 2 % у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком та раком яєчників; з меншою частотою спостерігалося у пацієнтів з іншими типами раку.
Гастроінтестинально-вагінальні нориці в дослідженні GOG-0240
У дослідженні за участю пацієнтів з персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки частота виникнення гастроінтестинально-вагінальних нориць становила 8,3 % у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Авастин®, та 0,9 % у пацієнтів контрольної групи, тобто у всіх пацієнтів, які мали в анамнезі попереднє опромінення в ділянці таза. Частота виникнення гастроінтестинально-вагінальних нориць в групі, яка отримувала Авастин® + хіміотерапію, була вищою у пацієнтів з рецидивом в ділянці попереднього опромінення (16,7 %) порівняно з пацієнтами, в яких рецидив спостерігався за межами ділянки попереднього опромінення (3,6 %). Відповідні частоти в контрольній групі пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію, становили 1,1 % порівняно з 0,8 %. Пацієнти, в яких розвинулися гастроінтестинально-вагінальні нориці, можуть також мати кишкову непрохідність і потребують хірургічного втручання наряду із виведенням стом.
Нориці, не пов'язані зі шлунково-кишковим трактом (див. розділ «Особливості застосування»)
Лікування препаратом Авастин® було пов’язане з серйозними випадками утворення нориць, включаючи летальні.
У ході клінічного дослідження за участю пацієнтів з персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки у 1,8 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Авастин®, та у 1,4 % пацієнтів контрольної групи повідомлялося про нориці піхви, сечового міхура або жіночих статевих шляхів, не пов'язані зі шлунково-кишковим трактом.
Нечасто (від ≥ 0,1% до під час застосування при різних показаннях. Про утворення нориць також повідомлялося в післяреєстраційний період.
Про нориці повідомляли в різний час протягом лікування: як через 1 тиждень, так і через 1 рік та пізніше після початку лікування препаратом Авастин®, більшість реакцій виникало протягом перших 6 місяців терапії.
Загоєння ран (див. розділ «Особливості застосування»)
Оскільки Авастин® може негативно впливати на загоєння ран, пацієнтів, яким проводилось велике оперативне втручання протягом останніх 28 днів, було виключено з клінічних досліджень ІІІ фази.
У клінічних дослідженнях метастатичного колоректального раку не спостерігалося збільшення ризику післяопераційних кровотеч або порушень загоєння ран у пацієнтів, яким проводилось велике оперативне втручання протягом останніх 28–60 днів до початку лікування препаратом Авастин®. Збільшення частоти післяопераційних кровотеч або ускладнення загоєння ран протягом 60 днів після великого оперативного втручання спостерігалося, якщо пацієнти отримували лікування препаратом Авастин® під час хірургічного втручання. Частота вказаних серйозних побічних явищ варіювала між 10% (4 з 40 пацієнтів) і 20% (3 з 15 пацієнтів).
Повідомлялося про серйозні ускладнення загоєння ран, включаючи анастомотичні ускладнення, деякі з них мали летальні наслідки.
У дослідженнях місцево рецидивуючого та метастатичного раку молочної залози ускладнення 3–5 ступеня, пов’язані із загоєнням рани, спостерігались у 1,1% пацієнтів, які отримували Авастин®, у порівнянні з 0,9% хворих контрольних груп.
У клінічних дослідженнях раку яєчників ускладнення 3–5 ступеня, пов'язані із загоєнням рани, спостерігалися у 1,2% пацієнтів в групі лікування бевацизумабом у порівнянні з 0,1% в контрольній групі.
Артеріальна гіпертензія (див. розділ «Особливості застосування»)
У клінічних дослідженнях, за винятком дослідження JO25567, загальна частота артеріальної гіпертензії (усіх ступенів) досягала 42,1% у групах лікування за схемами, що містили Авастин®, у порівнянні з 14% в контрольних групах. Загальна частота артеріальної гіпертензії 3 і 4 ступеня NCI-CTC (критерії оцінки ступеня тяжкості найбільш частих небажаних явищ за даними Національного інституту онкології США) у пацієнтів, які отримували Авастин®, варіювала від 0,4 до 17,9%. Артеріальна гіпертензія 4 ступеня (гіпертензивний криз) спостерігалась у майже 1% пацієнтів, які отримували Авастин® і хіміотерапію, порівняно з 0,2% пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію.
У дослідженні JO25567 артеріальна гіпертензія усіх ступенів спостерігалася у 77,3% пацієнтів, які отримували Авастин® у комбінації з ерлотинібом як першу лінію лікування неплоскоклітинного недрібноклітинного раку легень з EGFR-активуючими мутаціями, у порівнянні з 14,3% пацієнтів, які отримували лише ерлотиніб. Артеріальна гіпертензія 3 ступеня спостерігалася у 60% пацієнтів, які отримували Авастин® у комбінації з ерлотинібом, у порівнянні з 11,7% пацієнтів, які отримували лише ерлотиніб. Артеріальна гіпертензія 4 або 5 ступеня не спостерігалася.
В цілому артеріальна гіпертензія адекватно контролювалася за допомогою пероральних антигіпертензивних засобів, таких як інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, діуретики та блокатори кальцієвих каналів. Артеріальна гіпертензія рідко призводила до відміни лікування препаратом Авастин® чи госпіталізації.
Дуже рідко повідомлялось про випадки гіпертензивної енцефалопатії, деякі з них були летальними. Ризик виникнення артеріальної гіпертензії, асоційованої із застосуванням препарату Авастин®, не корелював з початковими характеристиками пацієнтів, основним захворюванням чи супутньою терапією.
Синдром зворотної задньої енцефалопатії (див. розділ «Особливості застосування»)
У пацієнтів, які отримували Авастин®, рідко спостерігалися симптоми синдрому зворотної задньої енцефалопатії. Синдром зворотної задньої енцефалопатії є неврологічною патологією, яка рідко зустрічається і проявляється такими симптомами: судоми, головний біль, порушення психічного стану, порушення зору, кіркова сліпота, що можуть супроводжуватися або не супроводжуватися гіпертензією. Клінічні прояви синдрому зворотної задньої енцефалопатії часто є неспецифічними, тому підтвердити цей діагноз можна за допомогою методів візуалізації головного мозку, при цьому перевага надається магнітно-резонансній томографії.
У разі розвитку синдрому зворотної задньої енцефалопатії рекомендується раннє розпізнавання та швидке лікування специфічних симптомів, включаючи контроль артеріальної гіпертензії (при наявності тяжкої неконтрольованої гіпертензії), і припинення терапії препаратом Авастин®. Симптоми зазвичай зникають або зменшуються протягом найближчих днів після припинення лікування, хоча у деяких пацієнтів можуть спостерігатися деякі неврологічні наслідки. Безпека повторного призначення препарату Авастин® пацієнтам із синдромом зворотної задньої енцефалопатії в анамнезі невідома.
У клінічних дослідженнях зареєстровані 8 випадків синдрому зворотної задньої енцефалопатії. У двох із восьми випадків не було отримано рентгенологічного підтвердження методом магнітно-резонансної томографії.
Протеїнурія (див. розділ «Особливості застосування»)
У клінічних дослідженнях про протеїнурію повідомлялося у 0,7–54,7% пацієнтів, які отримували Авастин®.
За ступенем тяжкості протеїнурія варіювала від клінічно безсимптомного транзиторного виявлення слідів білка в сечі до нефротичного синдрому, при цьому у більшості випадків повідомлялося про протеїнурію 1 ступеня. Протеїнурія 3 ступеня спостерігалася у 8,1% пацієнтів. Протеїнурія 4 ступеня (нефротичний синдром) спостерігалася у 1,4% пацієнтів, які отримували лікування. До початку терапії препаратом Авастин® рекомендується проводити аналіз сечі щодо виявлення протеїнурії. В більшості клінічних досліджень рівень білка в сечі ≥ 2 г/24 години призводив до відміни терапії препаратом Авастин® до зниження білка в сечі до рівня
Кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»)
У клінічних дослідженнях загальна частота виникнення кровотеч 3–5 ступеня за класифікацією Національного інституту раку (NCI-CTC) при прийомі препарату Авастин® за усіма показаннями становила 0,4–6,9% у порівнянні з 4,5% пацієнтів у контрольній групі отримання хіміотерапії.
У ході клінічного дослідження за участю пацієнтів з персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки випадки кровотечі
3–5 ступеня були зареєстровані у 8,3 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Авастин® у комбінації з паклітакселом і топотеканом, у порівнянні з 4,6 % пацієнтів, які отримували лікування паклітакселом і топотеканом.
Найчастіше кровотечі, які спостерігалися в клінічних дослідженнях, були пов’язані з пухлиною чи були невеликими слизово-шкірними (наприклад носова кровотеча).
Кровотечі, асоційовані з пухлиною (див. розділ «Особливості застосування»)
Значні або масивні легеневі кровотечі/кровохаркання у дослідженнях спостерігалися переважно у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень. Можливими факторами ризику легеневих кровотеч/кровохаркань є плоскоклітинна гістологія клітин, лікування протиревматичними/протизапальними препаратами, антикоагулянтами, попередня променева терапія, терапія препаратом Авастин®, атеросклероз в анамнезі, центральне розташування пухлини, утворення каверни пухлин до або під час лікування. При цьому статистично достовірний зв’язок з кровотечею при застосуванні препарату Авастин® доведений лише при плоскоклітинній гістології клітин. Пацієнти з недрібноклітинним раком легені з відомою переважною плоскоклітинною гістологічною картиною чи змішаним клітинним типом з переважно плоскоклітинною гістологічною картиною були виключені з наступних досліджень ІІІ фази, тоді як пацієнти з невідомою гістологічною картиною пухлини були включені у дослідження.
У пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, за винятком переважно плоскоклітинної гістологічної картини, явища усіх ступенів тяжкості спостерігалися з частотою до 9,3% при лікуванні препаратом Авастин® у комбінації з хіміотерапією, порівняно з 5% хворих, які отримували лише хіміотерапію. Явища 3–5 ступеня спостерігалися у 2,3% хворих, які отримували препарат Авастин® в комбінації з хіміотерапією, порівняно з
У пацієнтів з колоректальним раком реєструвалися кровотечі шлунково-кишкового тракту, пов’язані з пухлиною, в тому числі ректальні кровотечі та мелена.
Асоційовані з пухлиною кровотечі рідко спостерігалися при інших типах пухлин і їх локалізації і включали кровотечі у ЦНС у пацієнтів з метастазами в ЦНС (див. розділ «Особливості застосування»).
Частота кровотеч у ЦНС у пацієнтів з нелікованими метастазами в ЦНС, які отримували бевацизумаб, проспективно не вивчалася в рандомізованих клінічних дослідженнях. У дослідницькому ретроспективному аналізі даних 13 завершених рандомізованих досліджень за участю пацієнтів з різними типами пухлин у 3 з 91 (3,3%) хворого з метастазами в головний мозок розвинулися кровотечі в ЦНС (всі 4 ступені) при лікуванні бевацизумабом порівняно з 1 випадком (5 ступеня) серед 96 пацієнтів (1%), які не отримували бевацизумаб. У двох наступних дослідженнях за участю пацієнтів з лікованими метастазами в головний мозок (приблизно 800 пацієнтів) було повідомлено про один випадок кровотечі у ЦНС 2 ступеня тяжкості серед 83 осіб, які отримували бевацизумаб (1,2%), за даними проміжного аналізу безпеки.
У всіх клінічних дослідженнях препарату Авастин® кровотечі слизових оболонок та шкіри спостерігалися у майже 50% хворих, які отримували Авастин®. Частіше спостерігались носові кровотечі 1 ступеня за NCI-CTC тривалістю менше 5 хв, які припинялись без медичного втручання та не потребували зміни режиму лікування препаратом Авастин®. Дані з клінічної безпеки свідчать, що частота незначних кровотеч слизових оболонок та шкіри (наприклад носових кровотеч) може залежати від дози.
Також менш частими були незначні кровотечі шкіри та слизових оболонок іншої локалізації, такі як кровотечі ясен або вагінальні кровотечі.
Тромбоемболія (див. розділ «Особливості застосування»)
Артеріальна тромбоемболія
Збільшення частоти виникнення артеріальної тромбоемболії, включаючи інсульт, транзиторну ішемічну атаку, інфаркт міокарда тощо, спостерігалося у пацієнтів, які отримували Авастин® при різних показаннях.
У клінічних дослідженнях загальна частота артеріальних тромбоемболічних реакцій варіювала від 3,8% в групах лікування, що включало Авастин®, до 2,1% в контрольних групах хіміотерапії. Летальні наслідки спостерігалися у 0,8% пацієнтів, які отримували Авастин® у комбінації з хіміотерапією, порівно з 0,5% хворих, які отримували лише хіміотерапію. Інсульт (включаючи транзиторну ішемічну атаку) був зареєстрований у 2,7% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Авастин®, порівняно з 0,5% хворих, які отримували тільки хіміотерапію, про інфаркт міокарда повідомлялося у 1,4% пацієнтів, які отримували Авастин® у комбінації з хіміотерапією, порівняно з 0,7% пацієнтів, які отримували тільки хіміотерапію.
В одне клінічне дослідження оцінки препарату Авастин® у комбінації з 5-фторурацилом/
фолієвою кислотою (AVF2192g) були включені пацієнти з метастатичним колоректальним раком, які не були кандидатами для лікування іринотеканом. У цьому дослідженні артеріальна тромбоемболія спостерігалась у 11% (в 11 зі 100) пацієнтів порівняно з 5,8% (в 6 зі 104) пацієнтів у контрольній групі хіміотерапії.
Венозна тромбоемболія
Частота венозної тромбоемболії в клінічних дослідженнях була порівнянною у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Авастин® у комбінації з хіміотерапією та пацієнтів контрольної групи, які отримували лише хіміотерапію. Венозна тромбоемболія включає легеневу емболію, тромбоз глибоких вен і тромбофлебіт.
У клінічних дослідженнях різних показань для застосування загальна частота венозних тромбоемболій варіювала від 2,8 до 17,3% в групі лікування, що включала Авастин®, порівняно з 3,2–15,6% в контрольних групах.
Венозні тромбоемболії 3–5 ступеня були зареєстровані у 7,8% пацієнтів, які отримували хіміотерапію + бевацизумаб, порівняно з 4,9% хворих, які отримували лише хіміотерапію (за усіма показаннями, за винятком персистуючого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки).
У ході клінічного дослідження за участю пацієнтів з персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки явища венозної тромбоемболії 3–5 ступеня були зареєстровані у майже 15,6 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Авастин® у комбінації з паклітакселом і цисплатином, у порівнянні з 7,0 % пацієнтів, які отримували лікування паклітакселом і цисплатином.
У пацієнтів, у яких виникали венозні тромбоемболії, можливе підвищений ризику рецидиву при лікуванні препаратом Авастин® та хіміотерапією порівняно з такими при застосуванні лише хіміотерапії.
Застійна серцева недостатність
Дотепер у клінічних дослідженнях застійна серцева недостатність виникала при застосуванні препарату Авастин® за всіма показаннями при раку, але в основному при метастатичному раку молочної залози. У чотирьох дослідженнях ІІІ фази (AVF2119g, E2100, B017708 та AVF3694g) у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози застійна серцева недостатність 3 ступеня або вище спостерігалася у 3,5% пацієнтів, які отримували Авастин® у комбінації з хіміотерапією, у порівнянні з 0,9% в контрольних групах. У пацієнтів-учасників дослідження AVF3694g, які отримували антрацикліни одночасно з бевацизумабом, частота виникнення застійної серцевої недостатності 3 ступеня або вище в групах отримання бевацизумабу і контрольних групах була порівнянною з такою в інших дослідженнях метастатичного раку молочної залози: 2,9% в групі антрациклін + бевацизумаб і 0% пацієнтів в групі антрациклін + плацебо. Крім того, у дослідженні AVF3694g частота виникнення застійної серцевої недостатності усіх ступенів тяжкості була подібною в групах лікування за схемою антрациклін + Авастин® (6,2%) та антрациклін + плацебо (6,0%).
У більшості пацієнтів, у яких розвинулася застійна серцева недостатність у ході дослідження метастатичного раку молочної залози, спостерігалося покращення симптомів та/чи функції лівого шлуночка після відповідного медикаментозного лікування.
З більшості клінічних досліджень препарату Авастин® пацієнти з існуючою застійною серцевою недостатністю ІІ–ІV класу за Нью-Йоркською кардіологічною асоціацією були виключені. Таким чином, немає інформації щодо ризику застійної серцевої недостатності у цих пацієнтів.
Попередня терапія антрациклінами та/чи попередня променева терапія на ділянку грудної клітки можуть бути можливими факторами ризику розвитку застійної серцевої недостатності.
Підвищення частоти виникнення застійної серцевої недостатності спостерігалося в клінічних дослідженнях пацієнтів з дифузною В-великоклітинною лімфомою, які отримували бевацизумаб із кумулятивною дозою доксорубіцину, яка перевищувала 300 мг/м2. В цьому клінічному дослідженні ІІІ фази порівнювався ритуксимаб/циклофосфамід/доксорубіцин/
вінкристин/преднізолон (R-CHOP) + бевацизумаб і R-CHOP без бевацизумабу. Частота виникнення застійної серцевої недостатності в обох групах була вищою, ніж раніше спостерігалася при терапії доксорубіцином, при цьому частота виникнення застійної серцевої недостатності була вищою в групі R-CHOP + бевацизумаб. Ці результати свідчать, що за пацієнтами, які отримують кумулятивну дозу доксорубіцину понад 300 мг/м2 у комбінації з бевацизумабом, слід ретельно спостерігати та проводити відповідне обстеження серця.
Реакції гіперчутливості, інфузійні реакції (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції, зареєстровані у післяреєстраційний період»)
У деяких клінічних дослідженнях про виникнення анафілактичних реакцій і реакцій анафілактичного типу повідомлялося частіше у пацієнтів, які отримували Авастин® у комбінації з хіміотерапією, у порівнянні з пацієнтами, які отримували лише хіміотерапію. Частота виникнення цих реакцій в деяких клінічних дослідженнях є поширеною (до 5% пацієнтів, які отримували бевацизумаб).
Інфекції
У ході клінічного дослідження за участю пацієнтів з персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки випадки інфекцій 3–5 ступеня були зареєстровані у 24% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Авастин® у комбінації з паклітакселом і топотеканом, у порівнянні з 13 % пацієнтів, які отримували лікування паклітакселом і топотеканом.
Згасання функції яєчників/фертильність (див. розділи «Особливості застосування» і «Застосування у період вагітності або годування груддю»)
У дослідженні ІІІ фази NSABP C-08 застосування препарату Авастин® в ад’ювантному лікуванні пацієнтів з раком ободової кишки частота виникнення нових випадків згасання функції яєчників, які визначалися як аменорея протягом 3 місяців або більше, рівень фолікулостимулюючого гормону ≥30 мМО/мл і негативні результати тесту на вагітність за допомогою визначення β-людського хоріонічного гонадотропіну, вивчалася у 295 жінок в пременопаузі. Про нові випадки згасання функції яєчників повідомлялося у 2,6% пацієнтів в групі mFOLFOX-6 у порівнянні з 39% пацієнтів у групі mFOLFOX-6 + бевацизумаб. Після відміни лікування бевацизумабом функція яєчників відновилася у 86,2% жінок. Довготривалий вплив лікування бевацизумабом на фертильність невідомий.
Порушення з боку лабораторних показників
Зменшення кількості нейтрофілів, лейкоцитів та наявність білка в сечі може асоціюватися з лікуванням препаратом Авастин®.
У клінічних дослідженнях нижчезазначені відхилення лабораторних показників 3 і 4 ступеня (NCI-CTCAE v.3) спостерігалось із різницею щонайменше 2% у хворих, які отримували лікування препаратом Авастин®, порівняно з хворими контрольних груп: гіперглікемія, зниження рівня гемоглобіну, гіпокаліємія, гіпонатріємія, зниження числа лейкоцитів, збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС).
Клінічні дослідження продемонстрували пов’язане із застосуванням препарату Авастин® транзиторне підвищення рівня креатиніну в сироватці крові (в 1,5–1,9 раза вище початкового рівня), як з так і без протеїнурії. Таке підвищення не асоціювалося з вищою частотою клінічних проявів порушення функції нирок у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Авастин®.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти літнього віку
У рандомізованих клінічних дослідженнях вік пацієнта понад 65 років асоціювався з підвищеним ризиком виникнення артеріальної тромбоемболії, включаючи розвиток інсульту, транзиторної ішемічної атаки, інфаркту міокарда. У пацієнтів віком понад 65 років також з вищою частотою спостерігалися лейкопенія 3–4 ступеня та тромбоцитопенія, а також нейтропенія (всіх ступенів тяжкості), діарея, нудота, головний біль і слабкість у порівнянні з пацієнтами віком® (див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції»). В одному клінічному дослідженні частота виникнення артеріальної гіпертензії ≥3 ступеня тяжкості була вдвічі вищою у пацієнтів віком понад 65 років, ніж у пацієнтів віком У дослідженні за участю пацієнтів з рецидивуючим раком яєчників, резистентним до дії препаратів платини, також було зареєстровано випадки алопеції, запалення слизових оболонок, периферичної сенсорної нейропатії, протеїнурії та артеріальної гіпертензії, які спостерігалися з частотою, принаймні на 5% вищою у групі лікування бевацизумабом з хіміотерапією пацієнтів віком ≥ 65 років, які отримували бевацизумаб, порівняно з пацієнтами віком
Частота розвитку інших побічних реакцій, у тому числі перфорації шлунково-кишкового тракту, ускладнення загоєння ран, протеїнурії, застійної серцевої недостатності і кровотечі, у пацієнтів літнього віку (понад 65 років), які отримували Авастин®, була порівнянною з такою у пацієнтів віком ≤65 років.
Діти
Безпека застосування препарату Авастин® дітям і підліткам не встановлена. Авастин® не схвалений для застосування пацієнтам віком до 18 років. Опубліковано дані про те, що у пацієнтів віком до 18 років, які отримували лікування препаратом Авастин®, спостерігали випадки остеонекрозу з локалізацією поза нижньою щелепою.
Побічні реакції, зареєстровані у післяреєстраційний період
Інфекції та інвазії: рідко поширені – некротизуючий фасциїт, звичайно вторинний до ускладнення загоєння ран, шлунково-кишкової перфорації та утворення нориці (див. розділ «Особливості застосування»).
З боку імунної системи: реакції гіперчутливості, інфузійні реакції (частота невідома) з можливими супутніми проявами: задишка/утруднене дихання, припливи/почервоніння/висипання, артеріальна гіпотензія або артеріальна гіпертензія, десатурація кисню, біль у грудній клітці, озноб, нудота/блювання (див. розділ «Особливості застосування»).
Неврологічні розлади: дуже рідко поширені – гіпертензивна енцефалопатія (див. розділ «Особливості застосування»); рідко поширені – синдром зворотної задньої енцефалопатії (див. розділ «Особливості застосування»).
З боку судин: ниркова тромботична мікроангіопатія, що може клінічно проявлятися протеїнурією (частота виникнення невідома) з чи без супутнього застосування сунітинібу (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції»).
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: поширені – дисфонія; частота невідома: перфорація носової перегородки, легенева гіпертензія.
З боку гепатобіліарної системи: частота невідома – перфорація жовчного міхура.
З боку шлунково-кишкового тракту: частота невідома – виразка шлунково-кишкового тракту.
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: про випадки остеонекрозу щелепних кісток повідомлялося у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Авастин®. Більшість таких випадків спостерігалися у пацієнтів з відомими факторами ризику виникнення остеонекрозу щелепних кісток, зокрема у пацієнтів, які отримували бісфосфонати та/або мали патологію ясен в анамнезі та потребували інвазивного стоматологічного втручання (див. розділ «Особливості застосування»). Випадки остеонекрозу з локалізацією поза нижньою щелепою спостерігали у дітей, які отримували лікування препаратом Авастин
®.
Вроджені, спадкові та генетичні розлади: спостерігалися випадки патологій плода у жінок, які отримували лікування бевацизумабом як монотерапію або у комбінації з хіміотерапевтичними препаратами з відомою ембріотоксичною дією (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
