Авастин

Склад

діюча речовина: bevacizumab;

1 флакон (4 мл концентрату для приготування розчину для інфузій) містить 100 мг (25 мг/мл) бевацизумабу;

1 флакон (16 мл концентрату для приготування розчину для інфузій) містить 400 мг (25 мг/мл) бевацизумабу;

Допоміжні речовини:

α, α-трегалози дигідрат; натрію дигідрофосфат моногідрат, натрію фосфат безводний полісорбат 20; вода для ін'єкцій.

Форма випуску

Концентрат для приготування розчину для інфузій (по 100 мг / 4 мл або 400 мг / 16 мл у флаконі. 1 флакон в картонній коробці).

Основні фізико-хімічні властивості

Прозора або опалесценцією рідина, безбарвна або світло-коричневого кольору.

Фармакодинаміка

Бевацизумаб - рекомбінантні гуманізувати моноклональних антитіл, отримують за допомогою ДНК-технології в клітинах яєчників китайського хом'ячка. Бевацизумаб зв'язується з фактором росту ендотелію судин (VEGF), ключовим фактором освіти та розвитку судин, і таким чином пригнічує зв'язування VEGF з його рецепторами Flt-1 (VEGFR-1) і KDR (VEGFR-2) на поверхні ендотеліальних клітин.

Нейтралізація біологічної активності фактора росту ендотелію судин призводить до зниження васкуляризації пухлин, нормалізує неуражених пухлиною судини, пригнічує утворення нових судин у пухлині, таким чином пригнічуючи ріст пухлини.

Фармакокінетика

Фармакокінетичні дані по бевацизумабу отримані в 10 клінічних дослідженнях у пацієнтів з солідними пухлинами. У всіх клінічних дослідженнях бевацизумаб призначався у вигляді внутрішньовенної інфузії. Швидкість інфузії базувалася на переносимості, при цьому початкова тривалість інфузії складала 90 хвилин. Фармакокінетика бевацизумабу була лінійної в діапазоні доз від 1 до 10 мг/кг.

розподіл

Типове значення центрального обсягу (V _c) становить 2,73 л і 3,28 л у жінок і чоловіків, відповідно, що відповідає рівню, описаному для IgG і інших моноклональних антитіл. Периферичний об'єм розподілу (Vр) становить 1,69 л і 2,35 л у жінок і чоловіків, відповідно, при призначенні бевацизумабу з іншими протипухлинними засобами. Після коригування дози з урахуванням ваги у чоловіків V _c на 20% більше, ніж у жінок.

метаболізм

Після одноразового введення ¹²⁵ I-бевацизумабу кроликам його метаболічні характеристики були аналогічні характеристикам природної IgG молекули, не зв'язується з VEGF. Метаболізм і виведення бевацизумабу відповідає метаболізму і виведення ендогенного IgG, тобто в основному здійснюється шляхом протеолітичного катаболізму у всіх клітинах організму, включаючи ендотеліальні клітини, а не шляхом виведення нирками та печінкою. Зв'язування IgG з FcRn-рецепторами захищає його від клітинного метаболізму і забезпечує тривалий період напіввиведення.

висновок

Кліренс бевацизумабу становить в середньому 0,188 л/добу у жінок і 0,220 л/добу у чоловіків. Після корекції дози з урахуванням маси тіла кліренс бевацизумабу у чоловіків вище на 17%, ніж у жінок. Згідно двухкомпонентной моделі, типовий період напіввиведення становить 18 днів у жінок і 20 днів у чоловіків.

Низький рівень альбуміну та високу пухлинне навантаження в цілому свідчать про тяжкість захворювання. Кліренс бевацизумабу приблизно на 30% швидше у пацієнтів з низьким рівнем альбуміну в сироватці крові та на 7% швидше у осіб з високою пухлинної навантаженням при порівнянні зі звичайним пацієнтом із середнім рівнем альбуміну і середнім значенням пухлинного навантаження.

Лікування метастатичного колоректального раку:

• в комбінації з хіміотерапією на основі похідних фторпіримідину.

Лікування метастатичного раку молочної залози:

• перша лінія лікування в комбінації з паклітакселом;
• перша лінія лікування в комбінації з капецитабіном (коли лікування за іншими схемами хіміотерапії, включаючи таксани або антрацикліни, вважається недоцільним). Пацієнтам, отримували схеми лікування на основі таксанов і антрациклинов в режимі ад'ювантної терапії протягом останніх 12 місяців, не слід призначати лікування Авастин в комбінації з капецитабіном.

Лікування нерезектабельних поширеного, метастатичного або рецидивуючого недрібноклітинного раку легенів, за винятком переважно неплоскоклітінного раку легенів:

• перша лінія лікування в комбінації з хіміотерапією на основі похідних платини.

Лікування поширеного нерезектабельних, метастатичного або рецидивуючого неплоскоклітінного недрібноклітинного раку легенів з EGFR-активують мутаціями (EGFR - рецептор епідермального фактора росту) у дорослих пацієнтів:

• перша лінія лікування в комбінації з ерлотинібом.

Лікування поширеного і / або метастатичного нирково-клітинного раку:

• перша лінія терапії в комбінації з інтерфероном альфа-2а.

Лікування поширеного (стадії ІІІ В, III С і IV за класифікацією Міжнародної федерації акушерства і гінекології (FIGO)) епітеліального раку яєчників, фаллопиевой труби та первинного раку очеревини у дорослих пацієнтів:

• в якості першої лінії терапії в комбінації з карбоплатином і паклітакселом.

Лікування першого рецидиву епітеліального раку яєчників, фаллопиевой труби та первинного раку очеревини, чутливого до лікування препаратами платини:

• в поєднанні з карбоплатином і гемцитабином у дорослих пацієнтів, які не отримували попередню терапію бевацизумабом або іншими інгібіторами фактора росту ендотелію судин або засобами, дія яких спрямована на рецептор фактора росту ендотелію судин.

Лікування рецидивуючого епітеліального раку яєчників, фаллопиевой труби та первинного раку очеревини, резистентного до лікування препаратами платини:

• в комбінації з паклітакселом, топотеканом або пегільованим липосомальной доксорубицином у дорослих пацієнтів, які отримали не більше двох попередніх режимів хіміотерапії і не отримували попередньої терапії бевацизумабом або іншими інгібіторами VEGF або препаратами, дія яких спрямована на рецептор VEGF.

Лікування персистирующего, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки

• в комбінації з паклітакселом і цисплатином або, альтернативно, паклитакселом і топотеканом у дорослих пацієнтів, які не можуть отримувати терапію препаратами платини.

Лікування рецидивуючої гліобластоми (ступеня IV за ВООЗ):

• в якості монотерапії після попередньої терапії темозоломідом.

Підвищена чутливість до бевацизумабу або до будь-якого компонента препарату, препаратів на основі клітин яєчників китайського хом'ячка або іншим рекомбінантних людських або гуманізувати антитіл. Вагітність.

Лікування препаратом Авастин можна проводити тільки під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної терапії.

Не рекомендується знижувати дозу бевацизумабу через побічні реакції. При необхідності лікування Авастин потрібно повністю або тимчасово припинити.

Стандартний режим дозування

Метастатичний колоректальний рак

5 мг/кг або 10 мг/кг маси тіла 1 раз на 2 тижні або 7,5 мг/кг або 15 мг/кг маси тіла 1 раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Лікування препаратом Авастин рекомендується продовжувати до прогресування основного захворювання або розвитку неприйнятною токсичності.

Метастатичний рак молочної залози

10 мг/кг маси тіла 1 раз на 2 тижні або 15 мг/кг маси тіла 1 раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Лікування препаратом Авастин рекомендується продовжувати до прогресування основного захворювання або розвитку неприйнятною токсичності.

Недрібноклітинний рак легенів

Перша лінія лікування неплоскоклітінного недрібноклітинного раку легенів у поєднанні з хіміотерапією на основі похідних платини

У комбінації з хіміотерапією на основі похідних платини протягом до 6 курсів лікування з подальшим застосуванням препарату Авастин в якості монотерапії до появи ознак прогресування основного захворювання.

7,5 мг/кг або 15 мг/кг маси тіла 1 раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Клінічна користь у пацієнтів з недрібноклітинний рак легенів продемонстрована при застосуванні обох доз 7,5 мг/кг і 15 мг/кг.

Лікування препаратом Авастин рекомендується продовжувати до прогресування основного захворювання або розвитку неприйнятною токсичності.

Перша лінія лікування неплоскоклеточного недрібноклітинного раку легенів з EGFR-активують мутаціями в поєднанні з ерлотинібом

Дослідження по мутації EGFR слід проводити до початку комбінованого лікування препаратами Авастин і ерлотиніб. Важливо застосовувати валідований і надійний метод, щоб уникнути хибно негативних і помилково позитивних результатів.

Рекомендована доза Авастин при застосуванні в комбінації з ерлотинібом становить 15 мг/кг маси тіла один раз кожні 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Рекомендовано продовжувати комбіноване лікування препаратами Авастин і ерлотиніб до прогресування захворювання.

За інформацією з дозування та способу застосування ерлотинібу звертайтеся до інструкції для медичного застосування ерлотинібу.

Поширений і / або метастатичний нирково-клітинний рак

10 мг/кг маси тіла 1 раз на 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Лікування препаратом Авастин рекомендується продовжувати до прогресування основного захворювання або розвитку неприйнятною токсичності.

Епітеліальний рак яєчників, фаллопиевой труби та первинний рак очеревини

Перша лінія лікування: в комбінації з карбоплатином і паклітакселом протягом до 6 курсів лікування з подальшим застосуванням препарату Авастин в якості монотерапії до прогресування основного захворювання або протягом максимально 15 місяців або до розвитку неприйнятною токсичності, в залежності від того, що настане раніше.

Рекомендована доза Авастин становить 15 мг/кг маси тіла 1 раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Лікування рецидиву захворювання: Авастин призначається в комбінації з карбоплатином і гемцитабином протягом від 6 до 10 курсів лікування з подальшим застосуванням препарату Авастин тривало в якості монотерапії до прогресування захворювання. Рекомендована доза Авастин становить 15 мг/кг маси тіла 1 раз кожні 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Лікування резистентного до дії препаратів платини рецидивуючого захворювання: Авастин застосовують в поєднанні з одним з наступних препаратів: паклітаксел, топотекан (при застосуванні щотижня) або пегільованим ліпосомальний доксорубіцин. Рекомендована доза Авастин в таких випадках становить 10 мг/кг маси тіла один раз на 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії. Коли Авастин призначають в комбінації з топотеканом (в дні 1-5, кожні 3 тижні), рекомендована доза Авастин становить 15 мг/кг маси тіла один раз в 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії. Рекомендована тривалість лікування - до прогресування захворювання або до розвитку неприйнятною токсичності.

Рак шийки матки

Авастин застосовують в поєднанні з одним з таких режимів хіміотерапії паклітаксел і цисплатин або паклітаксел і топотекан.

Рекомендована доза Авастин становить 15 мг/кг маси тіла, яку вводять один раз кожні 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Лікування рекомендується продовжувати до прогресування основного захворювання або розвитку неприйнятною токсичності.

рецидивирующая глиобластома

Рекомендована доза Авастин становить 10 мг/кг маси тіла кожні 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії. Рекомендується продовжувати лікування препаратом Авастин до прогресування захворювання. Застосування дози 15 мг/кг кожні 3 тижні не підтримується наявними даними.

При призначенні препарату в максимальній дозі 20 мг/кг маси тіла кожні 2 тижні в декількох пацієнтів була зареєстрована мігрень тяжкого ступеня. Специфічного антидоту немає. Лікування симптоматичне.

Загальний профіль безпеки препарату Авастин базується на даних застосування в більш 5400 пацієнтів з різними злоякісними пухлинами, які отримували лікування переважно препаратом Авастин в комбінації з хіміотерапією в клінічних дослідженнях.

Найбільш серйозними побічними реакціями були: перфорації шлунково-кишкового тракту, крововилив, включаючи легеневі кровотечі / кровохаркання, що частіше зустрічається у пацієнтів з недрібноклітинний рак легенів, артеріальна тромбоемболія.

У клінічних дослідженнях у пацієнтів, які отримували Авастин, найбільш часто спостерігалися підвищення артеріального тиску, слабкість або астенія, діарея і біль в животі.

Аналіз даних з клінічної безпечності свідчить, що підвищення артеріального тиску і розвиток протеїнурії при терапії препаратом Авастин, ймовірно, мають дозозалежний характер.

Побічні реакції, перераховані в цьому розділі, діляться по частоті на наступні категорії: дуже часто (≥1 / 10); часто (від ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до <1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними). Групи по частоті для кожної небажаної реакції визначали по самій частоті виникнення, яка спостерігалася при застосуванні за допомогою одного з показань. У кожній групі небажані реакції представлені в порядку убування серйозності.

Деякі з побічних ефектів є, зазвичай спостерігають у зв'язку з хіміотерапією; однак, Авастин може посилити ці реакції при застосуванні в комбінації з хіміотерапевтичними препаратами. Приклади небажаних реакцій включають в себе синдром долонно-підошовної еритродизестезії в разі застосування з пегільованим липосомальной доксорубицином або капецитабіном, периферичну сенсорну нейропатії при застосуванні з паклітакселом або оксаліплатином і порушення з боку нігтів або алопеції при застосуванні з паклітакселом і пароніхій при застосуванні з ерлотинібом.

Нижче наведені побічні реакції, які асоціюються із застосуванням препарату Авастин в поєднанні з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях до застосування.

Випадки серйозних побічних реакцій за частотою

Інфекції та інвазії: часто: сепсис, запалення підшкірної клітковини, абсцес, інфекції, інфекції сечовивідних шляхів; частота невідома: некротизуючий фасциит.

З боку крові та лімфатичної систем і: дуже часто: фебрильна нейтропенія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія поширені анемія, лімфопенія.

З боку імунної системи: частота невідома: підвищена чутливість, інфузійні реакції.

З боку обміну речовин і харчування: часто: зневоднення.

З боку нервової системи: дуже часто: периферична сенсорна нейропатія ;: порушення мозкового кровообігу, непритомність, сонливість, головний біль частота невідома: синдром зворотної задньої енцефалопатії, гіпертензивна енцефалопатія.

З боку серця: поширені: застійна серцева недостатність, надшлуночкова тахікардія.

Судинні порушення: дуже часто: гіпертензія; поширені: тромбоемболія (артеріальна), кровотеча, тромбоемболія (венозна), тромбоз глибоких вен частота невідома: ниркова тромботична мікроангіопатія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто: легенева кровотеча / кровохаркання, тромбоемболія легеневої артерії, кровотеча з носа, задишка, гіпоксія; частота невідома: легенева гіпертензія, перфорація носової перегородки.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто: діарея, нудота, блювота, біль у животі поширені: перфорація кишечника, ілеус, непрохідність кишечника, ректовагінальні свищ, шлунково-кишкові розлади, стоматит; частота невідома: перфорація шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові виразки, ректальні кровотечі, прокталгія.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: частота невідома: перфорація жовчного міхура.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто: ускладнення загоєння рани, синдром долонно-підошовної еритродизестезії.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: часто: свищ, міалгія, артралгія, м'язова слабкість, біль у спині частота невідома: остеонекроз щелепи.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: часто: протеїнурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: часто: біль в області таза частота невідома: недостатність яєчників.

Вроджені, сімейні та генетичні розлади: частота невідома: аномалії плода.

Загальні порушення і реакції в місці введення препарату: дуже часто: астенія, слабкість, поширені: біль, загальмованість, запалення слизової оболонки.

Окремі серйозні побічні реакції

Перфорації і свищі шлунково-кишкового тракту

Лікування препаратом Авастин асоціювалося з важкими випадками перфорації шлунково-кишкового тракту.

У клінічних дослідженнях перфорації шлунково-кишкового тракту спостерігалися менш ніж у 1% пацієнтів з неплоскоклітіннім недрібноклітинний рак легенів, в до 1,3% пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, в до 2% пацієнтів з метастатичним нирково-клітинним раком або пацієнтів з раком яєчників , які отримували лікування першої лінії, і до 2,7% пацієнтів з метастатичним колоректальний рак (включаючи Гастроинтестинальная свищ і абсцес). Виходячи з даних, отриманих в ході клінічного дослідження за участю пацієнтів з персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки, випадки перфорації шлунково-кишкового тракту (всіх ступенів) були зареєстровані в 3,2% пацієнтів, тобто у всіх пацієнтів, які мали в анамнезі попереднє опромінення в області таза.

Виникнення цих явищ варьировало від ознак вільного газу при рентгенографії черевної порожнини, який зникав без лікування, до перфорації кишечника з абсцесом черевної порожнини з летальним результатом. У деяких випадках спостерігалося внутрішньочеревний запалення, яке виникало в результаті виразкової хвороби шлунка, некрозу пухлини, дивертикулита або коліту, асоційованого з хіміотерапією.

Летальний результат спостерігали приблизно в третині випадків серйозних перфораций шлунково-кишкового тракту, становить 0,2% -1% всіх пацієнтів, які отримували Авастин.

У клінічних дослідженнях застосування препарату Авастин випадки шлунково-кишкового свища (всіх ступенів) були зареєстровані з частотою до 2% у пацієнтів з метастатичним колоректальний рак і рак яєчників, але також спостерігалися не так часто у пацієнтів з іншими типами раку.

Гастроинтестинальная-вагінальні свищі в дослідженні GOG-0240

У дослідженні за участю пацієнтів з персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки частота виникнення гастроінтестинальних-вагінальних свищів склала 8,3% у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Авастин, і 0,9% у пацієнтів контрольної групи, тобто у всіх пацієнтів, які мали в анамнезі попереднє опромінення в області таза. Частота виникнення гастроінтестинальних-вагінальних свищів в групі, що одержувала Авастин + хіміотерапію, була вище у пацієнтів з рецидивом в області попереднього опромінення (16,7%) в порівнянні з пацієнтами, у яких рецидив спостерігався за межами дільниці попереднього опромінення (3,6%) . Відповідні частоти в контрольній групі пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію, склали 1,1% в порівнянні з 0,8% відповідно. Пацієнти, у яких розвинулися Гастроинтестинальная-вагінальні свищі, можуть також мати кишкову непрохідність і вимагають хірургічного втручання поряд з висновком стом.

Свищі, не пов'язані зі шлунково-кишковим трактом

Лікування препаратом Авастин було пов'язано з серйозними випадками освіти свищів, включаючи випадки з летальним результатом.

Виходячи з даних, отриманих в ході клінічного дослідження за участю пацієнтів з персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки, у 1,8% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Авастин, і у 1,4% пацієнтів контрольної групи повідомлялося про свищі піхви, сечового міхура або жіночих статевих шляхів, не пов'язані зі шлунково-кишковим трактом.

Нечасто (від ≥ 0,1% до <1%) повідомлялося про свищі, при яких в процес залучалися інші ділянки тіла, якщо не брати до уваги шлунково-кишковий тракт (наприклад, бронхоплевральних свищі та свищі жовчовивідних шляхів) при різних показаннях до застосування . Про випадки свищі також повідомлялося в післяреєстраційний період.

Про свищі повідомляли в різний час протягом лікування: чим через 1 тиждень, так і через 1 рік і пізніше після початку лікування Авастин, більшість реакцій виникало протягом перших 6 місяців терапії.

Застійна серцева недостатність

До сих пір в клінічних дослідженнях застосування препарату Авастин застійна серцева недостатність виникала при застосуванні препарату Авастин по усім показанням при раку, але в основному при метастатичному раку молочної залози. У чотирьох дослідженнях ІІІ фази (AVF2119g, E2100, B017708 і AVF3694g) у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози застійна серцева недостатність 3 ступеня або вище спостерігалася в 3,5% пацієнтів, які отримували Авастин в комбінації з хіміотерапією, в порівнянні з 0, 9% в контрольних групах. У пацієнтів дослідження AVF3694g, які отримували антрацикліни одночасно з бевацизумабом, частота виникнення застійної серцевої недостатності 3 ступеня або вище в групах отримання бевацизумабу і контрольних групах, відповідно, була порівнянна з такою у інших дослідженнях метастатичного раку молочної залози 2,9% в групі антрациклін + бевацизумаб і 0% пацієнтів в групі антрациклін + плацебо. Крім того, в дослідженні AVF3694g частота виникнення застійної серцевої недостатності всіх ступенів тяжкості була подібною в групах лікування за схемою антрациклін + Авастин (6,2%) і антрациклін + плацебо (6,0%).

У більшості пацієнтів, у яких розвинулася застійна серцева недостатність у дослідженнях метастатичного раку молочної залози, спостерігалося поліпшення симптомів і / або функції лівого шлуночка після відповідного медикаментозного лікування.

З більшості клінічних досліджень препарату Авастин пацієнти з існуючої застійною серцевою недостатністю II-IV класу по Нью-Йоркської кардіологічної асоціацією були виключені. Таким чином, немає інформації щодо ризику застійної серцевої недостатності у цих пацієнтів.

Попередня терапія антрациклінами та / або попередня променева терапія на область грудної клітини можуть бути можливими факторами ризику розвитку застійної серцевої недостатності.

Підвищення частоти застійної серцевої недостатності спостерігалося в клінічних дослідженнях пацієнтів з дифузною В-крупноклеточной лімфомою, що одержували бевацизумаб з кумулятивною дозою доксорубіцину, яка перевищувала 300 мг / м ^2. У цьому клінічному дослідженні ІІІ фази порівнювався рітуксімаб / циклофосфамід / доксорубіцин /

вінкристин / преднізолон (R-CHOP) + бевацизумаб і R-CHOP без бевацизумабу. У той час як частота виникнення застійної серцевої недостатності в обох групах була вищою, ніж раніше спостерігалася при терапії доксорубіцином, частота виникнення застійної серцевої недостатності була вище в групі R-CHOP + бевацизумаб. Ці результати свідчать, що пацієнтів, які отримують кумулятивну дозу доксорубіцину, що перевищує 300 мг / м ² при застосуванні в комбінації з бевацизумабом, слід ретельно спостерігати з відповідним обстеженням серця.

Реакції гіперчутливості, інфузійні реакції

У деяких клінічних дослідженнях про виникнення анафілактичних реакцій і реакцій по анафилактическом типу повідомлялося частіше у пацієнтів, які отримували Авастин в комбінації з хіміотерапією, в порівнянні з пацієнтами, які отримували лише хіміотерапію. Частота виникнення цих реакцій в деяких клінічних дослідженнях застосування препарату Авастин є поширеною (до 5% пацієнтів, які отримували бевацизумаб).

інфекції

Виходячи з даних, отриманих в ході клінічного дослідження за участю пацієнтів з персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки, випадки інфекцій 3-5 ступеня були зареєстровані в до 24% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Авастин в комбінації з паклітакселом і топотеканом, в порівнянні з 13% пацієнтів, які отримували лікування паклітакселом і топотеканом.

Згасання функції яєчників / фертильність

У дослідженні ІІІ фази NSABP C-08 застосування препарату Авастин в ад'ювантної терапії пацієнтів з раком ободової кишки, частота виникнення нових випадків згасання функції яєчників, які визначалися як аменорея протягом 3 місяців або більше, рівень фолікулостимулюючого гормону ≥30 мМО / мл і негативні результати тесту на вагітність за допомогою визначення β-ХГ, вивчалася в 295 жінок в пременопаузі. Про нові випадки згасання функції яєчників повідомлялося в 2,6% пацієнтів у групі mFOLFOX-6 в порівнянні з 39% пацієнтів в групі mFOLFOX-6 + бевацизумаб. Після відміни лікування бевацизумабом функція яєчників відновилася в 86,2% жінок. Довгострокові ефекти лікування бевацизумабом на фертильність невідомі.

З боку лабораторних показників

Зменшення кількості нейтрофілів, лейкоцитів і наявність білка в сечі може асоціюватися з лікуванням Авастин.

У клінічних дослідженнях відхилення лабораторних показників 3-го і 4-го ступеня (NCI-CTCAE v.3) спостерігалося з різницею менше 2% у хворих, які отримували лікування препаратом Авастин, в порівнянні з хворими контрольної групи: гіперглікемія, зниження рівня гемоглобіну, гіпокаліємія , гіпонатріємія, зниження числа лейкоцитів, збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МОС).

Клінічні дослідження продемонстрували пов`язано із застосуванням препарату Авастин минуще підвищення рівня креатиніну в сироватці крові (в 1,5-1,9 рази вище початкового рівня), як з так і без протеїнурії. Підвищення рівня креатиніну в сироватці крові, що спостерігали, а не асоціювалося з більш високою частотою клінічних проявів порушення функції нирок у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Авастин.

Пацієнти похилого віку

У рандомізованих клінічних дослідженнях вік 65 років асоціювався з підвищеним ризиком виникнення артеріальної тромбоемболії, включаючи розвиток інсульту, транзиторної ішемічної атаки, інфаркту міокарда. У пацієнтів старше 65 років також з більш високою частотою спостерігалися лейкопенія 3-4 ступеня і тромбоцитопенія, а також нейтропенія (всіх ступенів тяжкості), діарея, нудота, головний біль і слабкість у порівнянні з пацієнтами у віці <65 років, які отримували лікування Авастин. В одному клінічному дослідженні частота виникнення артеріальної гіпертензії ≥3-го ступеня тяжкості була вдвічі вище у пацієнтів старше 65 років, ніж у пацієнтів у віці <65 років. У дослідженні за участю пацієнтів з рецидивуючим раком яєчників, резистентним до дії препаратів платини, також були зареєстровані випадки алопеції, запалення слизових оболонок, периферичної сенсорної нейропатії, протеїнурії та артеріальної гіпертензії, які спостерігалися з частотою мінімум на 5% вище в групі лікування бевацизумабом з хіміотерапією по пацієнтів у віці ≥ 65 років, які отримували бевацизумаб, в порівнянні з пацієнтами у віці <65 років, які отримували бевацизумаб.

Частота розвитку інших побічних реакцій, в тому числі перфорації шлунково-кишкового тракту, ускладнення загоєння ран, протеїнурія, застійна серцева недостатність та кровотечі у пацієнтів похилого віку (старше 65 років), які отримували Авастин, була порівнянною з такою у пацієнтів у віці ≤65 років .

діти

Безпека препарату Авастин для дітей і підлітків не встановлена. Авастин не схвалений для застосування у пацієнтів у віці до 18 років. Опубліковані дані про те, що у пацієнтів у віці до 18 років, які отримували лікування препаратом Авастин, спостерігали випадки остеонекрозу з локалізацією поза нижньою щелепою.

Побічні реакції, зареєстровані в післяреєстраційний період

Інфекції та інвазії: рідко - некротизуючий фасциит, звичайно вторинний до ускладнення загоєння ран, шлунково-кишкової перфорації і освіту свища.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості, інфузійні реакції (частота невідома) з можливими супутніми проявами: задишка / утруднене дихання, припливи / почервоніння / висип, артеріальна гіпотензія або АГ, десатурація кисню, біль в грудній клітці, озноб, нудота / блювання.

Неврологічні розлади: дуже рідко: гіпертензивна енцефалопатія; рідко: синдром зворотної задньої енцефалопатії.

Судинні розлади: ниркова тромботична мікроангіопатія, що може клінічно проявлятися протеїнурією (частота виникнення невідома) з або без супутнього застосування сунітініб.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто: дисфония; частота виникнення невідома: перфорація носової перегородки, легенева гіпертензія.

Розлади травної системи: частота виникнення невідома: перфорація жовчного міхура.

Шлунково-кишкові розлади: частота виникнення невідома: виразка шлунково-кишкового тракту.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: про випадки остеонекрозу щелепних кісток повідомлялося у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Авастин, більшість з яких виникали у пацієнтів з відомими факторами ризику остеонекрозу щелепних кісток, зокрема у пацієнтів, які отримували бісфосфонати та / або з патологією ясен в анамнезі, яким було потрібно инвазивное стоматологічне втручання. Випадки остеонекрозу з локалізацією поза нижньою щелепою спостерігали у дітей, які отримували лікування препаратом Авастин.

Вроджені, спадкові та генетичні розлади: спостерігалися випадки патологій плода у жінок, які отримували лікування бевацизумабом в якості монотерапії або в комбінації з хіміотерапевтичними препаратами з відомою ембріотоксичну дію.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Жінки дітородного віку

Жінкам дітородного віку під час лікування і протягом 6 місяців після лікування слід застосовувати надійні методи контрацепції.

вагітність

Немає даних клінічних досліджень щодо застосування препарату Авастин у вагітних жінок. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність, в тому числі можливість виникнення вроджених вад. Відомо, що IgG проникають через плацентарний бар'єр, і Авастин може пригнічувати ангіогенез плода. У зв'язку з цим є підозри, що Авастин викликає серйозні вади розвитку при застосуванні під час вагітності. У післяреєстраційний період застосування препарату спостерігали випадки аномалій плода у жінок, які отримували лікування бевацизумабом в якості монотерапії або в комбінації з хіміотерапевтичними препаратами з відомою ембріотоксичну дію. Авастин протипоказаний при вагітності.

Годування грудьми

Невідомо, бевацизумаб проникає (виводиться) в грудне молоко. Оскільки IgG матері виводяться з грудним молоком, а Авастин може порушувати зростання і розвиток немовляти, жінкам слід рекомендувати припинення годування грудьми протягом терапії препаратом Авастин і не годувати дитину грудьми як мінімум протягом 6 місяців після отримання останньої дози препарату Авастин.

фертильність

Дослідження токсичності при застосуванні повторних доз на тваринах показали, що бевацизумаб може шкідливо впливати на фертильність у самок. У дослідженні ІІІ фази ад'ювантної лікування пацієнтів з раком ободової кишки, в піддослідженні за участю жінок пременопаузного періоду спостерігалося збільшення частоти виникнення нових випадків згасання функції яєчників в групі бевацизумабу в порівнянні з контрольною групою. Після відміни лікування бевацизумабом функція яєчників відновилася у більшості пацієнтів. Довгострокові ефекти лікування бевацизумабом на фертильність невідомі.

Діти

Безпека препарату Авастин у дітей і підлітків не встановлена.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Авастин не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем. Такі симптоми як сонливість і непритомність спостерігалися при застосуванні препарату Авастин. Якщо пацієнти відчувають симптоми, що впливають на їх зір, концентрацію або здатність реагувати, не рекомендується керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами поки симптоми не пройдуть.

Вплив протипухлинних препаратів на фармакокінетику бевацизумабу

Грунтуючись на результатах популяційного фармакокінетичного аналізу, не спостерігалося клінічно значущої взаємодії при одночасному застосуванні хіміотерапії і вплив на фармакокінетику бевацизумабу, а не спостерігалося статистично значущої або клінічно значущої різниці в кліренсі бевацизумабу у пацієнтів, які отримували препарат Авастин в якості монотерапії, в порівнянні з пацієнтами, отримували Авастин в комбінації з інтерфероном альфа-2а, ерлотинібом або іншими хіміопрепаратами (IFL - іринотекан, 5-фторурацил, лейковорин, 5-фторурацил / лейковорин; карбоплатин / паклітаксел; капецитабин; доксорубіцин або цисплатин / гемцитабін).

Вплив бевацизумабу на фармакокінетику інших протипухлинних препаратів

Чи не спостерігалося клінічно значиме взаємовплив бевацизумабу на фармакокінетику одночасно застосовуваних інтерферону альфа-2a, ерлотинібу (і його активного метаболіту OSI-420), або хіміотерапевтичного препарату іринотекану (і його активного метаболіту SN38), капецитабіну, оксалиплатина (визначення проводилося за вільним і загальним рівнем платини ) і цисплатину. Неможливо зробити висновки про вплив бевацизумабу на фармакокінетику гемцитабіну.

Комбінація бевацизумабу і сунітініб малата

У двох клінічних дослідженнях метастатической нирково-клітинної карциноми про мікроангіопатичною гемолітичної анемії повідомлялося в 7 з 19 пацієнтів, які отримували лікування бевацизумабом (10 мг/кг кожні 2 тижні) в комбінації з сунітініб малат (50 мг в день).

Мікроангіопатичною гемолітична анемія - гемолітична порушення, виявляється фрагментацією еритроцитів, анемією і тромбоцитопенією. Крім того, в деяких з цих пацієнтів спостерігалася гіпертензія (в тому числі гіпертензивні кризи), підвищення рівня креатиніну і неврологічні симптоми. Всі ці симптоми були зворотними після припинення лікування бевацизумабом і сунітініб малат.

Комбінація з терапією на основі платини або таксанов

Збільшення частоти тяжкої нейтропенії, фебрильної нейтропенії і інфекцій з або без тяжкої нейтропенії (в тому числі летальні випадки) в основному спостерігалося у пацієнтів, які отримували терапію на основі платини або таксанов при лікуванні недрібноклітинного раку легенів і метастатичного раку молочної залози.

Променева терапія

Безпека і ефективність одночасного застосування променевої терапії і препарату Авастин не встановлені.

Моноклональні антитіла до рецепторів епідермального фактора росту в поєднанні зі схемами хіміотерапії, до складу яких входить бевацизумаб

Дослідження взаємодії не проводилися. Моноклональні антитіла до рецепторів епідермального фактора росту не слід призначати для лікування метастатичного колоректального раку в комбінації зі схемами хіміотерапії, до складу яких входить бевацизумаб. Результати рандомізованих досліджень ІІІ фази PACCE і CAIRO-2 у пацієнтів з метастатичним колоректальний рак свідчать, що застосування моноклональних антитіл до рецепторів епідермального фактора росту панітумумабу і цетуксимабу, відповідно, в поєднанні з бевацизумабом і хіміотерапією, асоціюється зі зниженням виживаності без прогресування і / або загального виживання, а також зі збільшенням токсичності в порівнянні з бевацизумабом плюс хіміотерапія окремо.

Зберігати при температурі від 2 до 8 °C в захищеному від світла місці. Зберігати в недоступному для дітей місці. Чи не заморожувати.

Термін придатності - 2 роки.