Взаємодії, пов’язані з комбінованим препаратом.
Дані щодо дослідження взаємодії лікарських препаратів, яке включало прийом 10 мг амлодипіну та 80 мг аторвастатину здоровими добровольцями, свідчать, що фармакокінетика амлодипіну не змінюється при одночасному застосуванні цих препаратів. Не було продемонстровано жодного впливу амлодипіну на Cmax аторвастатину, але AUC аторвастатину у присутності амлодипіну зростала на 18 % (ДІ 90 % [109-127 %]).
Досліджень лікарської взаємодії комбінації амлодипіну та аторвастатину з іншими препаратами не проводили, хоча були проведені дослідження з окремо взятими амлодипіновим та аторвастатиновим компонентами, як описано нижче.
Взаємодії, пов’язані з амлодипіном.
Несумісні (не рекомендовані) комбінації.
Дантролен (інфузія): після введення верапамілу та дантролену внутрішньовенно у тварин спостерігалась летальна шлуночкова фібриляція та серцево-судинна недостатність у поєднанні з гіперкаліємією. Через ризик гіперкаліємії у пацієнтів зі схильністю до злоякісної гіпертермії та під час лікування злоякісної гіпертермії рекомендується уникати одночасного застосування блокаторів кальцієвих каналів, наприклад амлодипіну.
У результаті екстраполяції дійшли висновку, що слід уникати комбінації амлодипіну і дантролену (див. розділ «Особливості застосування»).
Комбінації, що вимагають обережності.
Баклофен. Посилює гіпотензивну дію. Необхідно вести моніторинг артеріального тиску та коригувати при необхідності дозу гіпотензивного препарату.
Інгібітори CYP 3A4. Одночасне застосування амлодипіну із сильними або помірними інгібіторами CYP 3A4 (інгібітори протеази, антимікотики групи азолів, такі макроліди, як еритроміцин або кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може спричинити значне збільшення плазмових концентрацій амлодипіну, що призводить до підвищеного ризику виникнення артеріальної гіпотензії. Клінічний зсув цих змін фармакокінетики може бути більш вираженим у пацієнтів літнього віку. Тому може виникнути необхідність клінічного моніторингу та корекції дози.
Індуктори CYP 3A4. Немає даних про вплив індукторів CYP3A4 на амлодипін.
Одночасне застосування індукторів CYP3A4 (рифампіцин, звіробій продірявлений) може знизити концентрацію амлодипіну у плазмі крові. Амлодипін слід застосовувати з обережністю з індукторами CYP3A4.
Не рекомендується застосовувати амлодипін разом із грейпфрутом або грейпфрутовим соком, оскільки у деяких пацієнтів може зростати його біодоступність, що призведе до збільшення гіпотензивного ефекту.
Вплив амлодипіну на інші лікарські засоби.
Гіпотензивний ефект амлодипіну посилює дію інших лікарських засобів з антигіпертензивними властивостями.
Такролімус. Існує ризик підвищення рівня такролімусу в крові при одночасному його застосуванні з амлодипіном, однак фармакокінетичний механізм даної взаємодії повністю не описаний. Щоб уникнути токсичної дії препарату, необхідно регулярно проводити моніторинг плазмових концентрацій такролімусу при одночасному застосуванні з амлодипіном. Таким пацієнтам може знадобитися коригування дози такролімусу.
Під час клінічних досліджень взаємодії лікарських засобів амлодипін не показав впливу на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину, варфарину або циклоспорину.
Комбінації, які слід враховувати.
Альфа-1-блокатори в урології (празозин, алфузозин, доксазозин, тамзулозин, теразозин): підвищення гіпотензивної дії. Ризик тяжкої ортостатичної гіпотензії.
Аміфостин. Підвищення гіпотензивної дії через додаткові побічні ефекти.
Іміпрамінові антидепресанти, нейролептики. Підвищення антигіпертензивної дії та ризик ортостатичної гіпотензії (адитивний ефект).
Бета-блокатори при серцевій недостатності (бісопролол, карведилол, метопролол). У пацієнтів з латентною або неконтрольованою серцевою недостатністю ризик артеріальної гіпотензії і серцевої недостатності (in vitro: негативний інотропний ефект дигідропіридинів, що змінюється залежно від препаратів, які можуть збільшувати негативний інотропний ефект бета-блокаторів). Лікування бета-блокаторами може мінімізувати рефлекторну симпатичну реакцію, яка приводиться в дію при надмірній гемодинамічній реперфузії.
Кортикостероїди, тетракозактид. Зниження антигіпертензивної дії (ефект кортикостероїдів щодо затримання води та натрію).
Інші антигіпертензивні засоби. Одночасне застосування амлодипіну з іншим антигіпертензивним препаратом (бета-блокатором, блокатором ангіотензину II, діуретиком, інгібітором АПФ) може підвищити гіпотензивний ефект амлодипіну.
Лікування тринітратами, нітратами або іншими судинорозширювальними засобами потребує обережності.
Силденафіл. Одноразовий прийом 100 мг силденафілу пацієнтами з есенціальною гіпертензією не впливав на фармакокінетику амлодипіну. При одночасному застосуванні амлодипіну та силденафілу як комбінованої терапії кожен із препаратів виявляв гіпотензивний ефект незалежно від іншого.
Циклоспорин. Досліджень взаємодії між циклоспорином та амлодипіном не проводили, за винятком пацієнтів із трансплантацією нирки. У таких пацієнтів спостерігалося мінливе збільшення мінімальних концентрацій циклоспорину (в середньому від 0 % до 40 %). Необхідно регулярно проводити моніторинг концентрації циклоспорину при застосуванні пацієнтам із трансплантованою ниркою. Таким пацієнтам може знадобитися коригування дози циклоспорину.
Дослідження взаємодії лікарських засобів також показали, що циметидин, аторвастатин, солі алюмінію/магнію і дигоксин не впливають на фармакокінетику амлодипіну.
Грейпфрутовий сік. Не рекомендується застосовувати амлодипін разом із грейпфрутом або з грейпфрутовим соком, оскільки у деяких пацієнтів біодоступність може бути збільшена, що призведе до посилення гіпотензивного ефекту препарату.
Взаємодії, пов’язані з аторвастатином.
Ризик розвитку міопатії під час лікування статинами підвищується у разі одночасного застосування похідних фіброєвої кислоти, ліпідомодифікаційних доз ніацину, циклоспорину або потужних інгібіторів CYP 3A4 (наприклад, кларитроміцину, інгібіторів протеази ВІЛ та ітраконазолу).
Потужні інгібітори CYP 3A4. Аторвастатин метаболізується цитохромом P450 3A4. Одночасне застосування аторвастатину з потужними інгібіторами CYP 3A4 може призвести до підвищення концентрації аторвастатину у плазмі крові (див. таблицю та детальну інформацію, наведену нижче). Ступінь взаємодії та підсилення дії залежать від мінливості впливу на CYP 3A4. Слід по можливості уникати одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP 3A4 (наприклад, із циклоспорином, телітроміцином, кларитроміцином, делавірдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, ітраконазолом, посаконазолом та інгібіторами протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавіром, лопінавіром, атазанавіром, індинавіром, дарунавіром). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування цих препаратів з аторвастатином, слід розглянути можливість застосування меншої початкової та максимальної доз аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнта.
Помірні інгібітори CYP 3A4 (наприклад, еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флуконазол) можуть підвищувати концентрацію аторвастатину у плазмі крові. Одночасне застосування еритроміцину та статинів супроводжується підвищенням ризику розвитку міопатії. Дослідження взаємодії лікарських препаратів для оцінки впливу аміодарону або верапамілу на аторвастатин не проводились. Відомо, що аміодарон та верапаміл пригнічують активність CYP 3A4, тому одночасне застосування цих препаратів з аторвастатином може призвести до збільшення експозиції аторвастатину. Таким чином, при одночасному застосуванні аторвастатину та цих помірних інгібіторів CYP 3A4 слід розглянути можливість призначення менших максимальних доз аторвастатину. Також рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта. Після початку лікування інгібітором або після корекції його дози рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта.
Грейпфрутовий сік. Містить один або більше компонентів, що інгібують CYP 3A4 та можуть підвищувати концентрацію аторвастатину у плазмі крові, особливо при надмірному споживанні грейпфрутового соку (більше 1,2 літра на добу).
Кларитроміцин. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні препарату аторвастатину у дозі 80 мг та кларитроміцину (500 мг двічі на добу) порівняно із застосуванням тільки аторвастатину. Отже, пацієнтам, які приймають кларитроміцин, слід з обережністю застосовувати аторвастатин у дозі вище 20 мг.
Комбінація інгібіторів протеаз. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні аторвастатину з декількома комбінаціями інгібіторів протеази ВІЛ, а також з інгібітором протеази вірусу гепатиту С телапревіром порівняно із застосуванням тільки аторвастатину. Тому для пацієнтів, які приймають інгібітор протеази ВІЛ типранавір + ритонавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту C телапревір, слід уникати одночасного застосування із препаратом Амлостат®. Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ лопінавір + ритонавір, та застосовувати у найнижчій необхідній дозі. Для пацієнтів, які приймають інгібітори протеази ВІЛ саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір або фосампренавір + ритонавір, доза аторвастатину не повинна перевищувати 20 мг, препарат застосовувати з обережністю. При застосуванні пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту С боцепревір, доза аторвастатину не повинна перевищувати 40 мг, також рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу пацієнтів.
Ітраконазол. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні аторвастатину у дозі 40 мг та ітраконазолу у дозі 200 мг. Пацієнти, які приймають ітраконазол, повинні бути обережними, якщо доза аторвастатину перевищує 20 мг.
Циклоспорин. Аторвастатин та його метаболіти є субстратами транспортера OATP1B1. Інгібітори OATP1B1 (наприклад, циклоспорин) можуть підвищувати біодоступність аторвастатину. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні аторвастатину у дозі 10 мг та циклоспорину у дозі 5,2 мг/кг/добу порівняно із застосуванням тільки аторвастатину. Слід уникати одночасного застосування препарату Амлостат® та циклоспорину.
Медичні рекомендації щодо застосування лікарських препаратів, що взаємодіють, підсумовано у таблиці.
Взаємодії лікарських засобів, пов’язані з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу.
Препарати, що взаємодіють |
Медичні рекомендації щодо застосування |
Циклоспорин, інгібітори протеази ВІЛ (типранавір + ритонавір), інгібітор протеази вірусу гепатиту С (телапревір) |
Уникати застосування аторвастатину |
Інгібітор протеази ВІЛ (лопінавір + ритонавір) |
Застосовувати з обережністю та у найменшій необхідній дозі |
Кларитроміцин, ітраконазол, інгібітори протеази ВІЛ (саквінавір + ритонавір*, дарунавір + ритонавір, фосампренавір, фосампренавір + ритонавір) |
Не перевищувати дозу 20 мг аторвастатину на добу |
Інгібітор протеази ВІЛ (нелфінавір) Інгібітор протеази вірусу гепатиту С (боцепревір) |
Не перевищувати дозу 40 мг аторвастатину на добу |
*Застосовувати з обережністю та в найменшій необхідній дозі.
Гемфіброзил. У зв’язку з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу при одночасному прийомі інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази з гемфіброзилом слід уникати сумісного застосування препарату Амлостат® з гемфіброзилом.
Інші фібрати. Оскільки відомо, що ризик розвитку міопатії під час лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази підвищується при одночасному прийомі інших фібратів, Амлостат® слід застосовувати з обережністю при сумісному застосуванні з іншими фібратами.
Ніацин. Ризик виникнення побічних явищ з боку скелетних м’язів може збільшуватися при застосуванні аторвастатину у комбінації з ніацином, тому слід розглянути можливість зниження дози аторвастатину.
Рифампін або інші індуктори цитохрому P450 3A4. Одночасне застосування препарату Амлостат® з індукторами цитохрому P450 3A4 (наприклад, ефавіренз, рифампін) може призводити до нестійкого зменшення концентрації аторвастатину у плазмі крові. Через механізм подвійної взаємодії рифампіну рекомендується одночасне застосування препарату Амлостат® з рифампіном, оскільки було показано, що відстрочене застосування препарату після введення рифампіну пов’язане зі значним зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові.
Дилтіазему гідрохлорид. Одночасний прийом аторвастатину (40 мг) та дилтіазему (240 мг) супроводжується підвищенням концентрації аторвастатину у плазмі крові.
Циметидин. У результаті проведених досліджень ознак взаємодії аторвастатину та циметидину не виявлено.
Антациди. Одночасний пероральний прийом аторвастатину та суспензії антацидного препарату, що містить магній та алюмінію гідроксид, супроводжується зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові приблизно на 35 %. При цьому гіполіпідемічна дія аторвастатину не змінювалась.
Колестипол. Концентрація аторвастатину у плазмі крові була нижчою (приблизно на 25 %) при одночасному прийомі аторвастатину та колестиполу. При цьому гіполіпідемічна дія комбінації аторвастатину та колестиполу перевищувала ефект, який дає прийом кожного з цих препаратів окремо.
Азитроміцин. Одночасне застосування аторвастатину (10 мг 1 раз на добу) та азитроміцину (500 мг 1 раз на добу) не супроводжувалося змінами концентрації аторвастатину у плазмі крові.
Інгібітори транспортних білків. Інгібітори транспортних білків (наприклад, циклоспорин) здатні підвищувати рівень системної експозиції аторвастатину. Вплив пригнічення накопичувальних транспортних білків на концентрацію аторвастатину в клітинах печінки невідомий. Якщо уникнути одночасного призначення цих препаратів неможливо, рекомендовано зниження дози та проведення клінічного моніторингу ефективності аторвастатину.
Езетиміб. Застосування езетимібу як монотерапії пов’язують з розвитком явищ з боку м’язової системи, у тому числі рабдоміолізу. Таким чином, при одночасному застосуванні езетимібу та аторвастатину ризик розвитку цих явищ збільшується. Рекомендовано проводити належний клінічний моніторинг стану таких пацієнтів.
Фузидова кислота. Дослідження взаємодії аторвастатину та фузидової кислоти не проводились. Як і у випадку з іншими статинами, у постмаркетинговому періоді при одночасному прийомі аторвастатину та фузидової кислоти спостерігалися явища з боку м’язової системи (у тому числі рабдоміоліз). Механізм цієї взаємодії залишається невідомим. Пацієнти потребують пильного нагляду, може потребуватися тимчасове призупинення лікування аторвастатином.
Дигоксин. При одночасному застосуванні багаторазових доз препарату аторвастатину та дигоксину рівноважні концентрації дигоксину у плазмі крові підвищуються приблизно на 20 %. Слід належним чином контролювати стан пацієнтів, які приймають дигоксин.
Пероральні контрацептиви. Одночасне застосування аторвастатину з пероральними контрацептивами підвищувало значення AUC для норетистерону та етинілестрадіолу. Ці підвищення слід брати до уваги при виборі перорального контрацептиву для жінки, яка приймає Амлостат®.
Варфарин. Аторвастатин не чинив клінічно значущої дії на протромбіновий час при застосуванні у пацієнтів, які проходили довготривале лікування варфарином.
Колхіцин. При одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином зафіксовано випадки міопатії, у тому числі рабдоміолізу, тому слід з обережністю призначати аторвастатин з колхіцином.
Інші лікарські засоби.
Клінічні дослідження показали, що одночасне застосування аторвастатину і гіпотензивних препаратів та його застосування в ході естроген-замісної терапії не супроводжувалось клінічно значимими побічними ефектами. Досліджень взаємодії з іншими препаратами не проводилось.