Амарил М СР таблетки покрытые оболочкой пролонгированого действия 2мг/500мг 3 блистера по 10шт

Фармакодинаміка. глимепирид - це речовина, що володіє гіпоглікемічної активністю при пероральному застосуванні та належить до групи похідних сульфонілсечовини. його можна застосовувати при інсуліннезалежному цукровому діабеті.

Вплив глімепіриду реалізується шляхом стимуляції вивільнення інсуліну з β-клітин підшлункової залози. Як і інші похідні сульфонілсечовини, він підвищує чутливість β-клітин підшлункової залози до фізіологічної стимуляції глюкозою. Крім того, глімепірид, так само як і інші похідні сульфонілсечовини, ймовірно, має виражену внепанкреатіческім дію.

Вивільнення інсуліну. Сульфонілсечовина регулює секрецію інсуліну, закриваючи АТФ-чутливі калієві канали на мембрані β-клітини. Таке закриття призводить до деполяризації клітинної мембрани, внаслідок чого відкриваються кальцієві канали та в клітку потрапляє велика кількість кальцію.

Це стимулює вивільнення інсуліну шляхом екзоцитозу.

Глімепірид з високою спорідненістю приєднується до білка на мембрані β-клітин, пов'язаному з АТФ-чутливими калієвими каналами, але не в тому місці, до якого зазвичай приєднується сульфонілсечовина.

Внепанкреатіческім активність. Внепанкреатіческім дія полягає в підвищенні чутливості периферичних тканин до інсуліну і зменшенні захоплення інсуліну печінкою.

Перенесення глюкози з крові до периферичної м'язової і жирової тканини відбувається через спеціальні транспортні протеїни, локалізовані на клітинній мембрані. Саме транспортування глюкози до цих тканин є етапом, який лімітує швидкість засвоєння глюкози. Глімепірид дуже швидко збільшує кількість активних переносників глюкози на плазматичній мембрані м'язових і жирових клітин, стимулюючи тим самим захоплення глюкози.

Глімепірид підвищує активність фосфоліпази С, специфічної до глікозил-фосфатидилинозитол, і з цим може бути пов'язане посилення липогенеза і глікогенезу, що відзначаються в ізольованих жирових і м'язових клітинах під дією цього засобу.

Глімепірид перешкоджає утворенню глюкози в печінці, підвищуючи внутрішньоклітинну концентрацію фруктозо-2,6-дифосфата, який, в свою чергу, інгібує глюконеогенез.

Метформін. Метформін є бігуанідом з гіпоглікемічною дією, що проявляється в зниженні як базального рівня глюкози в крові, так і рівня в плазмі крові після прийому їжі. Він не стимулює секреції інсуліну, отже, не призводить до розвитку гіпоглікемії.

Метформін може діяти за допомогою трьох механізмів:

- знижуючи вироблення глюкози печінкою шляхом інгібування глюконеогенезу та глікогенолізу;

- в м'язах - шляхом збільшення чутливості до інсуліну, поліпшення периферичного захоплення й утилізації глюкози;

- затримуючи абсорбцію глюкози в кишечнику.

Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену, впливаючи на глікогенсінтази.

Метформін підвищує транспортну здатність специфічних мембранних переносників глюкози (GLUT-1 і GLUT-4).

У людей, незалежно від рівня глюкози в крові, метформін впливає на метаболізм ліпідів. Цей факт встановлений при застосуванні препарату в терапевтичних дозах в контрольованих середньо- або довгострокових клінічних дослідженнях: метформін знижує рівень холестерину, ЛПНЩ і ТГ.

Фармакокінетика

Глімепірид. Абсорбція. Біодоступність глімепіриду після перорального прийому є повною. Прийом їжі істотно не впливає на абсорбцію, лише трохи знижує її швидкість. C _max досягається через 2,5 години після прийому всередину (в середньому 0,3 мкг/мл в кілька прийомів добових доз 4 мг). Між дозою та C _max і AUC існує лінійна залежність.

Розподіл. Глімепірид має дуже низький об'єм розподілу (близько 8,8 л), який приблизно дорівнює об'єму розподілу альбуміну, має високий ступінь зв'язування з білками крові (99%) і низький кліренс (близько 48 мл/хв).

У тварин глімепірид проникає в молоко. Глімепірид може проникати через плаценту. Проникнення через гематоенцефалічний бар'єр незначне.

Метаболізм та елімінація. T _½, який залежить від концентрації в плазмі крові в умовах прийому багаторазових доз, становить 5-8 ч. Після застосування високих доз відзначали більш тривалі T _½.

Після одноразової дози міченого радіоактивною міткою глімепіриду 58% визначалося в сечі, а 35% - в калі. У незміненому вигляді речовина в сечі не визначалося. Із сечею та калом виводяться 2 метаболіти, найімовірніше - продукти метаболізму в печінці (основний фермент, що забезпечує біотрансформацію, - цитохром P2C9): гідроксипохідних і карбоксіпроізводний. Після прийому глімепіриду кінцеві T _½ цих метаболітів становили 3-6 і 5-6 годин відповідно.

Порівняння показало відсутність істотних відмінностей фармакокінетики після одноразового і багаторазового прийому, варіабельність результатів для одного індивіда була дуже низькою. Значною акумуляції не відзначено.

Фармакокінетика була подібною у чоловіків і жінок, а також у пацієнтів молодого та похилого (старше 65 років) віку. Для пацієнтів з низьким кліренсом креатиніну виявлено тенденцію до підвищення кліренсу і зниження середніх сироваткових концентрацій глімепіриду, причиною чого є, найімовірніше, швидша його елімінація внаслідок гіршого зв'язування з білками. Виділення двох метаболітів нирками знижувалося. Додаткового ризику акумуляції препарату у таких пацієнтів не зафіксовано.

У 5 пацієнтів без цукрового діабету після операції на жовчному протоці фармакокінетика була подібною до такої у здорових осіб.

Метформін. Абсорбція. Після прийому метформіну час досягнення C _max становить 2,5 год. Біодоступність метформіну при застосуванні дози 500 мг перорально у здорових добровольців становить близько 50-60%. Після прийому всередину неабсорбована фракція, яка визначалася в калі, становила 20-30%.

Абсорбція метформіну після перорального застосування є насичує і неповною. Зроблено припущення, що фармакокінетика абсорбції метформіну має лінійний характер. При звичайних дозах і схемах прийому метформіну рівноважна плазмова концентрація досягається через 24-48 год і зазвичай становить не більше 1 мкг/мл. Під час контрольованих клінічних досліджень C _max метформіну в плазмі крові не перевищувала 4 мкг/мл, навіть при застосуванні найвищих доз.

Прийом їжі знижує ступінь і дещо подовжує час абсорбції метформіну. Після прийому дози 850 мг спостерігалося зниження C _max в плазмі крові на 40%, зменшення AUC на 25% і подовження t _max на 35 хв. Клінічна значущість таких змін не відома.

Розподіл. Зв'язування з білками крові незначне. Метформін розподіляється в еритроцитах. C _max в крові менше, ніж C _max в плазмі крові та досягається за той же час. Червоні кров'яні тільця є, ймовірно, вторинним депо розподілу. Середнє значення Vd коливається в межах 63-276 л.

Метаболізм та елімінація. Метформін виводиться в незміненому вигляді з сечею. Ніяких метаболітів у людей не виявлено.

Нирковий кліренс метформіну становить 400 мл/хв, що свідчить про те, що метформін виводиться шляхом клубочкової фільтрації і канальцевої секреції. Після прийому дози всередину T _½ становить близько 6,5 год. Якщо функція нирок погіршена, ренальний кліренс зменшується пропорційно кліренсу креатиніну, внаслідок чого T _½ збільшується, що призводить до підвищення рівня метформіну в плазмі крові.

доклінічні дані

Канцерогенез, мутагенез, порушення фертильності. Глімепірид. Дослідження на щурах при застосуванні препарату в складі повноцінного раціону в дозах до 5 млрд частин (приблизно в 340 разів вище максимальної рекомендованої для людини дози в перерахунку на площу поверхні тіла) протягом 30 місяців не виявили ознак канцерогенезу. У мишей застосування глімепіриду протягом 24 міс привело до підвищення частоти освіти доброякісної аденоми підшлункової залози, що була дозозависимой і розцінює як наслідок хронічної стимуляції підшлункової залози. Доза, що не обумовлювала освіти аденоми підшлункової залози у мишей, в цьому дослідженні склала 320 млн частин в складі повноцінного раціону, або 46-54 мг/кг маси тіла на добу. Це приблизно в 35 разів вище максимальної рекомендованої для людини дози (8 мг 1 раз на добу) в перерахунку на площу поверхні тіла.

У дослідженнях мутагенності in vitro і in vivo глимепирид виявився немутагенним.

Глімепірид не виявляв ніякого впливу на фертильність самців мишей, які отримували препарат в дозі до 2500 мг/кг маси тіла (що в більш ніж 1700 разів вище максимальної рекомендованої для людини дози в перерахунку на площу поверхні тіла). Глімепірид не впливав на фертильність самців і самок щурів, які отримували препарат в дозі до 4000 мг/кг маси тіла (що приблизно в 4000 разів вище максимальної рекомендованої для людини дози в перерахунку на площу поверхні тіла).

Метформіну гідрохлорид. Були проведені довгострокові дослідження з вивчення канцерогенності препарату на щурах (тривалість застосування препарату становила 104 тижнів) і на мишах (тривалість застосування препарату становила 91 тижнів) в дозах до 900 і 1500 мг/кг / добу відповідно. Обидві ці дози були приблизно в 3 рази вище максимальної рекомендованої для людини дози в перерахунку на площу поверхні тіла. Не виявлено ознак канцерогенності метформіну ні у самців, ні в самок мишей. Подібним чином не відзначено туморогенну потенціалу метформіну у самців щурів. Однак у самок щурів, які отримували препарат в дозі 900 мг/кг/добу, виявлена підвищена частота доброякісних стромальних поліпів матки.

Не відмічено ознак наявності мутагенного потенціалу метформіну за результатами тесту Еймса (на S. typhimurium), тестів на мутації генів (на клітинах лімфоми мишей), на хромосомніаберації (на лімфоцитах людини) і на освіту мікроядер in vivo (на червоному кістковому мозку мишей) .

Застосування метформіну в дозі до 600 мг/кг/добу включно (що приблизно вдвічі вище максимальної рекомендованої для людини дози в перерахунку на площу поверхні тіла) не впливало на фертильність самців і самок щурів.

Як доповнення до дієти та фізичних вправ для хворих з інсуліннезалежний цукровий діабет ii типу:

- якщо монотерапія препаратами сульфонілсечовини або метформіну не забезпечує належного рівня глікемічного контролю;

- при заміні комбінованої терапії препаратами сульфонілсечовини та метформіну.

Доза протидіабетичних препаратів повинна підбиратися індивідуально з урахуванням рівня глюкози в крові пацієнта.

Стартову дозу цього препарату рекомендується призначати у вигляді мінімальної ефективної дози в зазначених нижче клінічних ситуаціях.

Для пацієнтів, у яких діабет не контролюється при монотерапії похідними сульфонілсечовини або метформіном: звичайна початкова доза цього препарату становить 2 мг / 500 мг 1 раз на добу і може бути відкоригована в залежності від супутньої терапії іншим гіпоглікемізуючих засобом або відповідно до рівня глікемії пацієнта. При перекладі з препаратів сульфонілсечовини, що мають тривалий Т _½ (наприклад хлорпропамід), пацієнта слід ретельно спостерігати на предмет гіпоглікемії, оскільки можливий розвиток гіпоглікемії в результаті посилення ефекту препаратів.

При перекладі з комбінованої терапії окремими таблетованими препаратами: звичайна початкова доза - це доза глімепіриду та метформіну, яка вже приймається.

При необхідності дозу можна підвищити до максимально рекомендованої добової дози 8 мг глімепіриду і 2000 мг метформіну на добу, враховуючи застосовується терапію, ефективність або переносимість препарату. У зв'язку з цим необхідно ретельно контролювати рівень глюкози в крові.

Добові дози глімепіриду, що перевищують 6 мг, є більш ефективними лише для невеликої кількості пацієнтів.

Препарат слід приймати 1 раз на добу перед або під час сніданку або першого основного прийому їжі.

Помилки в застосуванні препарату, наприклад пропуск прийому чергової дози, ніколи не можна виправляти шляхом наступного прийому більш високої дози.

Пацієнтів слід попередити про те, що таблетки слід ковтати цілими, не ламаючи та не розжовуючи, оскільки вони мають пролонгованим вивільненням речовини.

- інсулінозалежний цукровий цукровий діабет i типу (наприклад діабет з кетонемії в анамнезі), діабетична кетонемия, діабетична кома та прекома;

- підвищена чутливість до будь-якого з допоміжних речовин, що входять до складу цього препарату, або похідних сульфонілсечовини, сульфаніламідів або бігуанідів;

- протипоказано пацієнтам з печінковою недостатністю, тяжкими порушеннями функції печінки або у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі (поки немає досвіду застосування препарату). При тяжких порушеннях функції печінки та нирок для досягнення належного контролю за рівнем глюкози в крові пацієнта необхідно перевести на інсулін;

- ниркова недостатність, захворювання нирок або порушення функції нирок (про що свідчить, наприклад, підвищення рівня креатиніну в плазмі крові ≥1,5 мг/дл у чоловіків і ≥1,4 мг/дл у жінок або порушення кліренсу креатиніну), що також може бути викликано такими станами, як серцево-судинний колапс (шок), гострий інфаркт міокарда і септицемія;

- застійна серцева недостатність, яка вимагає медикаментозного лікування; недавно перенесений інфаркт міокарда; серцево-судинний колапс або респіраторне розлад;

- обстеження з використанням радіологічних методів, при яких застосовується внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних препаратів (наприклад в / в урографія, в / в холангіографія, ангіографія та комп'ютерна томографія (КТ) із застосуванням внутрішньосудинного введення контрастних препаратів). Застосування методів обстеження з внутрішньосудинним введенням йодовмісних контрастних препаратів може призводити до гострого порушення функції нирок і супроводжуватися розвитком лактатацидозу у пацієнтів, які отримували метформін. Тому застосування Амарил ^® М СР у пацієнтів, яким планується будь-яке з таких обстежень, необхідно тимчасово припинити за 48 годин до виконання процедури та відновити застосування препарату не раніше ніж через 48 годин після процедури та тільки після повторної оцінки функції нирок і отримання підтвердження, що вона в межах норми;

- важкі інфекції, стану до і після хірургічних втручань. Застосування препарату Амарил ^® М СР необхідно тимчасово скасувати на час проведення будь-якої хірургічної процедури (за винятком незначних процедур, які не супроводжуються обмеженням прийому їжі та рідини). Не слід відновлювати застосування препарату, поки не відновиться здатність пацієнта до перорального прийому і поки результати оцінки функції нирок не продемонструють, що вона в межах норми;

- недоїдання, голодування або виснаження пацієнта, а також гіпофункція гіпофіза або надниркових залоз;

- порушення функції печінки (оскільки порушення функції печінки асоціюється з окремими випадками розвитку лактатацидозу, застосування цього препарату слід уникати пацієнтам з клінічними або лабораторними ознаками захворювання печінки), інфаркт легкого, тяжке порушення легеневої функції та інші стани, які, ймовірно, можуть супроводжуватися виникненням гіпоксемії (такі як серцева або дихальна недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок), надмірне вживання алкоголю, дегідратація, шлунково-кишкові порушення, в тому числі діарея і блювота;

- протипоказано в період вагітності та годування груддю;

- оскільки цей препарат містить лактозу, його не можна призначати пацієнтам з генетичними захворюваннями, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази саамів або синдром мальабсорбції глюкози-галактози;

- дитячий вік (через відсутність даних про ефективність і безпеку застосування препарату для цієї вікової категорії).

Виходячи з досвіду застосування препарату амаріл® м ср і даних про інших похідних сульфонілсечовини, необхідно враховувати можливість виникнення побічних дій препарату.

Молочнокислий ацидоз: див. Особливості застосування.

Гіпоглікемія: см. Особливості застосування.

З боку органу зору: під час лікування (особливо на початку) можуть спостерігатися транзиторні порушення зору, зумовлені зміною рівня цукру в крові.

Шлунково-кишковий тракт: симптоми з боку шлунково-кишкового тракту, в тому числі діарея, нудота, блювання, здуття шлунка, метеоризм і анорексія, відносяться до числа найбільш поширених реакцій для цього препарату і відзначаються приблизно на 30% частіше серед хворих, які приймають метформін, ніж серед приймають плацебо, зокрема на початку терапії із застосуванням цього препарату. Зазвичай ці симптоми проходять самостійно. Іноді може виникати необхідність знизити дозу. Оскільки симптоми з боку шлунково-кишкового тракту на початку лікування залежать від дози, їх вираженість може бути менше в разі поступового підвищення дози, яка досягається за рахунок прийому препарату разом з їжею. Оскільки значна діарея і / або блювота можуть спричинити дегідратацію і екстрапочечную азотемию, при таких обставинах препарат слід тимчасово скасувати. Для пацієнтів, які були стабілізовані на цьому препараті, поява неспецифічних шлунково-кишкових симптомів не повинно розглядатися як наслідок терапії, за винятком ситуацій, коли супутні захворювання або лактатацидоз були виключені.

З боку нервової системи: близько 3% пацієнтів можуть скаржитися на неприємний або металевий присмак у роті на початковому етапі лікування, але зазвичай він проходить самостійно. Через зміни рівня глюкози в крові можуть виникати тимчасові порушення зору, особливо на початку лікування.

Алергічні реакції: іноді - алергічні або псевдоалергічні реакції (наприклад свербіж, кропив'янка або висип). Такі реакції майже завжди бувають помірними, але можуть прогресувати, супроводжуючись задишкою та падінням артеріального тиску, аж до виникнення шоку. При виникненні кропив'янки слід негайно звернутися до лікаря.

З боку системи крові: можуть виникати зміни в картині крові, рідко - тромбоцитопенія, у виключних випадках - лейкопенія або гемолітична анемія (наприклад еритроцитопенія, гранулоцитопенія, агранулоцитоз або панцитопенія). Необхідний ретельний контроль за станом хворого, оскільки під час лікування препаратами сульфонілсечовини були зареєстровані випадки апластичної анемії і панцитопенії. При виникненні цих явищ прийом препарату слід припинити та розпочати відповідне лікування. В період постмаркетингового нагляду повідомлялося про випадки виникнення важкої тромбоцитопенії з рівнем тромбоцитів 10 000 / мкл і тромбоцитопенічна пурпура (частота невідома).

Виявляли зниження рівня вітаміну В ₁₂ в плазмі крові (рівень фолієвої кислоти в плазмі крові істотно не знижувався). Незважаючи на це, під час прийому препарату була зареєстрована тільки мегалобластна анемія, підвищення частоти випадків невропатії не спостерігалося. Отже, необхідно ретельно контролювати рівень вітаміну В ₁₂ в плазмі крові або періодично додатково вводити парентерально вітамін В _12.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: в окремих випадках можливі підвищення активності печінкових ферментів і порушення функції печінки (холестаз і жовтяниця), а також гепатит, який може прогресувати до печінкової недостатності.

Інші: в окремих випадках може спостерігатися алергічний васкуліт, гіперчутливість шкіри до дії світла і зниження рівня натрію в плазмі крові.

У разі можливого виникнення вищевказаних побічних реакцій, інших небажаних реакцій або несподіваних змін пацієнти повинні негайно повідомити про це своєму лікареві. Певні побічні реакції, в тому числі важка гіпоглікемія, особливі гематологічні зміни, важкі алергічні та псевдоалергічні реакції та печінкова недостатність можуть становити загрозу для життя при певних захворюваннях, і в разі виникнення таких реакцій пацієнти повинні негайно повідомити про це своєму лікареві та припинити прийом препарату до отримання інструкцій лікаря.

Досвід післяреєстраційного застосування препарату в Кореї. В ході 4-річного дослідження в період післяреєстраційного нагляду, в якому взяли участь 643 пацієнта, що проводився в Кореї з метою повторної оцінки препарату, частота небажаних явищ незалежно від наявності причинно-наслідкового зв'язку із застосуванням препарату склала 2,02% (13/643 пацієнтів , 16 випадків).

Частота побічних реакцій на препарат, для яких існування причинно-наслідкового зв'язку із застосуванням препарату не може бути виключено, склала 1,24% (8/643 пацієнтів, 10 випадків), серед яких були гіпоглікемія з частотою 0,62% (4/643 пацієнтів, 4 випадки), нудота з частотою 0,47% (3/643 пацієнтів, 3 випадки), АГ, діарея, гіперемія з частотою по 0,16% для кожного з цих явищ (1/643 пацієнтів, 1 випадок).

Частота несподіваних побічних явищ, для яких існування причинно-наслідкового зв'язку із застосуванням препарату не може бути виключено, склала 0,31% (2/643 пацієнтів, 2 випадки), серед яких АГ і гіперемія - з частотою по 0,16% для кожного з цих явищ (1/643 пацієнтів, 1 випадок).

Попередження. можливе виникнення важкого молочнокислого ацидозу (див. молочнокислий ацидоз) або гіпоглікемія.

Під час 1-го тижня лікування необхідний ретельний моніторинг стану пацієнта через підвищений ризик виникнення гіпоглікемії. Ризик виникнення гіпоглікемії у пацієнтів існує при таких станах:

- небажання або нездатність хворого до співпраці з лікарем (особливо в літньому віці);

- недоїдання, нерегулярне харчування, пропуск прийомів їжі;

- дисбаланс між фізичним навантаженням і споживанням вуглеводів;

- зміни в дієті;

- вживання алкоголю, особливо в поєднанні з пропуском прийому їжі;

- порушення функції нирок (хворі з порушенням функції нирок можуть мати більшу чутливість до гіпоглікемічного ефекту цього препарату);

- передозування препарату;

- певні неметаболіческіе захворювання ендокринної системи (наприклад порушення функції щитоподібної залози та аденогіпофізарна або адренокортікальная недостатність), які впливають на вуглеводний обмін і регуляції гіпоглікемії;

- одночасне застосування інших лікарських засобів (див. Взаємодія з іншими лікарськими).

При наявності факторів, що підвищують ризик розвитку гіпоглікемії, слід коригувати дозу препарату Амарил ^® М СР або всю схему лікування. Це необхідно зробити також у випадку будь-якого захворювання або зміни способу життя пацієнта. Симптоми гіпоглікемії, що відображають адренергічної зворотної, можуть бути згладжені або зовсім відсутні в тих випадках, коли гіпоглікемія розвивається поступово: у осіб похилого віку, у хворих з автономною нейропатією або у тих, хто одночасно отримує лікування симпатолітиками.

Високий ризик смертності в результаті серцево-судинних захворювань. Існують повідомлення про зв'язок між застосуванням антидіабетичних препаратів і ризиком смертності в результаті серцево-судинних захворювань, зазначених вище, ніж при застосуванні тільки дієтотерапії або дієтотерапії в поєднанні з інсуліном. Це попередження грунтується на даних проведеного в рамках Діабетичної програми університетської групи (UGDP) довгострокового проспективного клінічного випробування, яке передбачало оцінку ефективності препаратів, що знижують рівень глюкози, щодо попередження або уповільнення розвитку ускладнень з боку судин у пацієнтів з інсуліннезалежний діабет. За даними UGDP, серед пацієнтів, які протягом 5-8 років проходили дієтотерапію плюс лікування толбутамідом у фіксованій дозі (1,5 г/добу) або дієтотерапію плюс лікування фенформін у фіксованій дозі (100 мг/добу), показник смертності в результаті серцево судинних захворювань приблизно в 2,5 рази перевищував показник серед пацієнтів, яким була призначена тільки дієтотерапія, що призводило до припинення лікування в обох випадках в рамках дослідження UGDP. Незважаючи на протиріччя в інтерпретації цих даних, відомості, отримані в ході дослідження UGDP, забезпечують відповідну підставу для такого попередження. Пацієнт повинен отримати інформацію про потенційні ризики та користь від застосування метформіну і наявності альтернативних видів лікування. Хоча в цьому дослідженні застосовувався тільки один препарат з групи препаратів сульфонілсечовини (толбутамід) і один препарат з групи препаратів бігуанідів (фенформин), з точки зору безпеки доцільно вважати, що це попередження може також стосуватися інших відповідних протидіабетичних препаратів, зважаючи на схожість за дією і хімічної структурі препаратів кожної групи.

Загальні запобіжні заходи. Пацієнтам слід повідомити про те, що таблетку цього препарату слід ковтати цілими, не подрібнюючи та не розжовуючи, а також про те, що допоміжні речовини можуть іноді виводитися з організму з калом у вигляді м'якої маси, що нагадує таблетку.

Гіпоглікемія. Оскільки препарат знижує рівень глюкози в крові, це може привести до розвитку гіпоглікемії, яка, виходячи з досвіду застосування інших похідних сульфонілсечовини, може рецидивувати. Тому пацієнт повинен залишатися під медичним наглядом. До можливих симптомів гіпоглікемії належать головний біль, сильне відчуття голоду ( «вовчий» апетит), нудота, блювота, апатія, сонливість, занепокоєння, порушення сну, тривожність, агресивність, порушення концентрації уваги, зниження пильності та реакції, депресія, сплутаність свідомості, порушення мови, афазія, порушення зору, тремор, парези, порушення чутливості, запаморочення, безпорадність, втрата самоконтролю, делірій, судоми центрального генезу, сонливість і втрата свідомості аж до коми, поверхневе дихання та брадикардія. Крім того, можуть відзначати ознаки адренергічної зворотної: підвищене потовиділення, липка шкіра, відчуття тривоги, тахікардія, артеріальна гіпертензія, відчуття серцебиття, напад стенокардії та аритмії серця.

Клінічна картина тяжкого нападу гіпоглікемії може нагадувати інсульт. Пацієнтам з тяжкою гіпоглікемією потрібні негайна терапія і огляд лікаря, в деяких випадках - госпіталізація. Контроль над гіпоглікемією майже завжди можна швидко встановити за допомогою негайного прийому вуглеводів (глюкози або цукру, наприклад шматочка цукру, фруктового соку з цукром, чаю з цукром і т.д.). Для таких випадків хворі повинні мати при собі не менше 20 г цукру. Пацієнти, а також члени їх сім'ї повинні бути поінформовані про ризик гіпоглікемії, симптоми, лікування і фактори, що сприяють її виникненню. Може знадобитися допомога інших, щоб запобігти розвитку ускладнень. Штучні замінники цукру неефективні для контролю гіпоглікемії.

Молочнокислий ацидоз. Молочнокислий ацидоз - рідкісне, але досить серйозне метаболічне ускладнення, що розвивається внаслідок кумуляції метформіну під час лікування цим препаратом. Якщо цей стан виникає, то майже в 50% випадків він закінчується летально. Молочнокислий ацидоз може виникати при деяких патофізіологічних станах, таких як цукровий діабет, а також при будь-яких станах, що супроводжуються значною гіпоперфузією тканин і гипоксемией. Для молочнокислого ацидозу характерно підвищення рівня лактату в крові (≥5 ммоль / л), зниження рН крові, порушення електролітного балансу, збільшення аніонного інтервалу та співвідношення лактат / піруват. У випадках, коли молочнокислий ацидоз спричинений метформіном, рівень метформіну в плазмі крові, як правило, перевищує 5 мкг/мл.

Частота зареєстрованих випадків молочнокислого ацидозу у хворих, які приймали метформіну гідрохлорид, дуже низька (близько 0,03 випадків / 1000 пацієнтів-років, в тому числі близько 0,015 фатальних випадків / 1000 пацієнтів-років). Зареєстровані випадки виникали переважно у хворих на діабет з вираженою нирковою недостатністю, викликаною як власне ураженням нирок, так і зниженням ниркової гемодинаміки, дуже часто - при численній супутній терапевтичній / хірургічній патології та прийомі великої кількості лікарських засобів.

Ризик виникнення молочнокислого ацидозу зростає пропорційно ступеня тяжкості ниркової дисфункції та віку хворого. Однак ризик виникнення молочнокислого ацидозу у хворих, які приймають метформін, можна значно знизити шляхом постійного спостереження за функціонуванням нирок та застосування мінімальних ефективних доз метформіну.

Крім цього, при появі будь-яких станів, що супроводжуються гипоксемией або дегідратацією, прийом цього препарату необхідно припинити.

У зв'язку з тим, що при порушенні функції печінки здатність до виведення лактату може зменшитися, препарат не слід приймати пацієнтам з клінічними або лабораторними ознаками захворювання печінки. Хворих слід застерегти від надмірного вживання алкоголю (як разового, так і хронічного) при лікуванні цим препаратом, оскільки алкоголь посилює вплив метформіну гідрохлориду на метаболізм лактату. Крім того, прийом препарату слід тимчасово припинити перед проведенням будь-яких досліджень з внутрішньосудинним введенням рентгеноконтрастних засобів і перед будь-яким хірургічним втручанням.

Досить часто молочнокислий ацидоз починається майже непомітно і супроводжується тільки неспецифічними симптомами, такими як нездужання, біль у м'язах, респіраторний дистрес-синдром, посилення сонливості та неспецифічний абдомінальний синдром. При більш вираженому ацидозі можуть розвиватися гіпотермія, артеріальна гіпотензія і резистентна брадиаритмия. І пацієнт, і лікар повинні усвідомлювати, наскільки важливими можуть бути такі симптоми. Тому слід проінструктувати пацієнта, щоб він негайно повідомляв лікаря про появу подібних симптомів. Також можуть бути корисними дослідження таких показників, як рівень електролітів та кетонових тіл в плазмі крові, рівень глюкози в крові, рН крові, концентрація лактату та метформіну в крові. Якщо у хворого досягнуто стабілізації стану при прийомі будь-якої дози препарату Амарил ^® М НС, то виникнення неспецифічних шлунково-кишкових симптомів, які зазвичай виникають на початку терапії, найімовірніше, не пов`язано із застосуванням препарату. Шлунково-кишкові симптоми, що з'явилися згодом, можуть бути викликані молочнокислим ацидозом або іншим серйозним захворюванням. Рівні у плазмі крові лактату в венозної крові натще, що перевищує верхню межу норми, але 5 ммоль / л у пацієнтів, що приймають цей препарат, не обов'язково означає неминуче поява молочнокислого ацидозу. Він може пояснюватися іншими механізмами, такими як, наприклад, неконтрольований цукровий діабет або ожиріння, інтенсивне фізичне навантаження або ж проблема технічного характеру при проведенні аналізу крові.

Виникнення молочнокислого ацидозу слід запідозрити у будь-якого хворого на цукровий діабет, у якого виявлено метаболічний ацидоз, а ознаки кетоацидозу (кетонурія та кетонемия) відсутні.

Молочнокислий ацидоз є станом, що вимагає невідкладного стаціонарного лікування. У пацієнтів з молочнокислим ацидозом, які отримують Амарил ^® М СР, слід негайно скасувати його прийом і відразу провести необхідні загальні підтримуючі заходи. У зв'язку з тим, що метформіну гідрохлорид виводиться шляхом діалізу (кліренс до 170 мл/хв при належній гемодинаміці), рекомендується негайно провести гемодіаліз з метою корекції ацидозу та виведення накопиченого метформіну. Такі лікувальні заходи часто сприяють швидкому зникненню симптомів і одужання пацієнта.

- Оптимальний рівень глюкози в крові слід підтримувати за рахунок одночасного дотримання дієти та виконання фізичних вправ, а також, коли це необхідно, за рахунок зменшення маси тіла і за допомогою регулярного прийому препарату Амарил ^® М НГ. Клінічними симптомами недостатнього зниження рівня цукру в крові є збільшення частоти сечовипускання (олігурія), сильна спрага, сухість у роті та суха шкіра.

- Пацієнтів слід інформувати про користь та потенційний ризик, пов'язаних із застосуванням препарат Амарил ^® М СР, а також про важливість дотримання дієти та регулярного виконання фізичних вправ.

- Реакцію на всі методи лікування діабету необхідно відстежувати шляхом періодичного визначення рівня глюкози та глікозильованого гемоглобіну натщесерце з метою зниження цих рівнів до норми. На початку лікування при встановленні дози рівень глюкози натще може використовуватися для визначення терапевтичної відповіді. Надалі слід контролювати концентрацію як глюкози, так і глікозильованого гемоглобіну. Визначення рівня глікозильованого гемоглобіну може бути особливо корисним для оцінки тривалого контролю.

- Якщо пацієнт лікується в іншого лікаря (наприклад під час госпіталізації, нещасного випадку, необхідності звернутися за медичною допомогою у вихідні дні), він повинен обов'язково повідомити йому про своє захворювання на цукровий діабет і про попереднє лікування.

- У виняткових стресових ситуаціях (наприклад при травмі, хірургічному втручанні, інфекційному захворюванні з високою температурою тіла) регуляція рівня глюкози в крові може бути порушена, і для забезпечення належного метаболічного контролю може виникнути необхідність у тимчасовому переведенні хворого на інсулін.

- Лікування препаратом Амарил ^® М НС слід починати з мінімальної дози. Під час лікування необхідно регулярно контролювати рівень глюкози в крові та сечі. Крім цього, рекомендується визначати рівень глікозильованого гемоглобіну. Необхідно також оцінювати ефективність лікування і, якщо вона є недостатньою, слід одразу ж перевести хворого на іншу терапію.

- Контроль функції нирок: відомо, що Амарил ^® М СР виділяється переважно нирками, тому ризик кумуляції метформіну та розвитку молочнокислого ацидозу зростає пропорційно ступеня тяжкості ниркової патології. Таким чином, пацієнтам, у яких рівень креатиніну в сироватці крові перевищує верхню вікову межу норми, не можна приймати цей препарат. Хворим похилого віку необхідно ретельне титрування дози препарату Амарил ^® М СР для того, щоб визначити мінімальну дозу, яка надає належний глікемічний ефект, оскільки з віком функція нирок знижується. У хворих похилого віку слід регулярно контролювати функцію нирок, а цей препарат зазвичай не слід титрувати до максимальної дози.

Перед початком лікування цим препаратом, а також щонайменше 1 раз в рік слід проводити оцінку функції нирок і підтверджувати їх нормальне функціонування. У хворих, у яких передбачається розвиток дисфункції нирок, функцію нирок слід оцінювати більш часто і при наявності ознак ниркової недостатності припиняти прийом препарату. Особлива обережність необхідна на початку лікування антигіпертензивними засобами або діуретиками, а також у випадках, коли функція нирок знижується на початку прийому нестероїдних протизапальних засобів.

- Цей препарат необхідно призначати тільки пацієнтам, у яких діагностовано цукровий діабет. Їх слід відрізняти від пацієнтів із захворюваннями, що супроводжуються діабетоподобнимі симптомами (нирковий діабет, порушення метаболізму глюкози похилого віку, порушення функції щитоподібної залози та т.д.), в тому числі такими, як порушення толерантності до глюкози або позитивні результати аналізу на наявність глюкози в сечі.

- Для деяких пацієнтів пероральні протидіабетичні препарати вже можуть бути непотрібними або може знадобитися зниження дози. У багатьох пацієнтів ефективність пероральних протидіабетичних препаратів знижується з часом через прогресування основного захворювання або інфекційного ускладнення. Таким чином, питання про продовження терапії такими препаратами, їх дозах і супутньої терапії необхідно визначати з урахуванням прийому їжі, зміни маси тіла, рівня глюкози в крові, наявності інфекцій.

- Гипоксические стану: серцево-судинний колапс (шок) будь-якого генезу, гостра застійна серцева недостатність, гострий інфаркт міокарда та інші стани, для яких характерна гіпоксемія, можуть супроводжуватися появою молочнокислого ацидозу, а також можуть викликати преренальную азотемию. Якщо у хворих, які приймають Амарил ^® М СР, виникнуть подібні стани, препарат слід негайно відмінити.

- Вживання алкоголю: відомо, що алкоголь посилює дію метформіну на метаболізм лактату. Тому хворих необхідно застерегти від надмірного разового чи хронічного вживання алкоголю під час прийому препарату Амарил ^® М НГ.

- Порушення функції печінки: оскільки спостерігалися випадки виникнення молочнокислого ацидозу при порушенні функції печінки, цей препарат, як правило, не слід призначати хворим з клінічними або лабораторними ознаками захворювання печінки.

- Рівень вітаміну В _12: під час контрольованих клінічних досліджень, що тривали протягом 29 тижнів, майже у 7% хворих, які приймали Амарил ^® М СР, спостерігалося зниження рівня вітаміну В ₁₂ в плазмі крові нижче норми, що не супроводжувалося клінічними проявами. Ймовірно, це зниження обумовлене впливом комплексу вітамін В ₁₂ - інтрінзінг-фактор на абсорбцію вітаміну В _12, однак воно дуже рідко супроводжується анемією і при припиненні прийому цього препарату або при призначенні вітаміну _В12 досить швидко зникає.

Пацієнтам, які приймають Амарил ^® М СР, рекомендується щорічно проводити аналіз крові, а при виявленні відхилень від норми проводити необхідне обстеження та лікування.

У деяких осіб (із недостатнім рівнем споживання або засвоєння вітаміну В ₁₂ або кальцію) виявляють схильність до зниження рівня вітаміну В _12. Для таких хворих може бути корисним регулярне, кожні 2-3 роки, визначення рівня вітаміну В ₁₂ в плазмі крові.

- Зміна клінічного стану хворого з раніше контрольованим цукровим діабетом: при відхиленні лабораторних показників від норми або появі клінічних ознак захворювання (особливо нечітко виражених) у пацієнта, у якого раніше був досягнутий контроль над перебігом цукрового діабету при застосуванні таблеток метформіну гідрохлориду, показано негайне обстеження по приводу кетоацидозу і молочнокислого ацидозу. Необхідно визначити концентрацію електролітів і кетонових тіл в плазмі крові, рівень глюкози в крові, а також, якщо є показання, рН крові, рівні лактату, пірувату та метформіну. При наявності будь-якої форми ацидозу прийом препарату Амарил ^® М НС слід негайно припинити та почати інші необхідні методи корекції.

- Втрата контролю над рівнем глюкози в крові: коли пацієнт, стан якого було стабілізовано за допомогою будь-якої антидіабетичної схеми лікування, отримує стрес, такий як підвищення температури тіла, травма, інфекція або хірургічне втручання, можлива тимчасова втрата глікемічного контролю. У таких випадках може виникнути необхідність у відміні препарату і тимчасове переведення хворого на інсулін. Метформіну гідрохлорид можна знову призначити після усунення цього гострого епізоду. Якщо на тлі монотерапії метформіном або сульфонілсечовиною виникне вторинна втрата контролю глікемії, можна призначити комбіновану терапію метформіном і похідними сульфонілсечовини. Якщо на тлі комбінованої терапії метформіном та сульфонілсечовиною виникне вторинна втрата контролю глікемії, необхідно розглянути доцільність альтернативних підходів до лікування, в тому числі початок інсулінотерапії. Метформіну гідрохлорид необхідно припинити за 48 годин до хірургічного втручання, вимагає загальної анестезії. Зазвичай його прийом не слід відновлювати раніше ніж через 48 год.

- Особи, які виконують особливі завдання: для пацієнтів, які працюють на висоті або управляють автомобілем, препарат слід призначати з обережністю, оскільки може виникнути молочнокислий ацидоз або серйозна відстрочена гіпоглікемія. Для дотримання обережності пацієнт і його сім'я повинні отримати повну інформацію про ризик розвитку молочнокислого ацидозу і гіпоглікемії. Крім того, їх слід проінформувати про важливість дотримання вказівок по раціону харчування, програму регулярних фізичних навантажень і регулярних перевірок рівня глюкози, глікозильованого гемоглобіну в крові, функції нирок і гематологічних параметрів.

- Застосування препаратів сульфонілсечовини для лікування хворих з недостатністю глюкозо-6-фосфатдегідрогенази може привести до гемолітичної анемії. Оскільки глімепірид належить до класу препаратів сульфонілсечовини, слід дотримуватися обережності при його застосуванні у хворих з недостатністю глюкозо-6-фосфатдегідрогенази та розглянути можливість застосування альтернативних засобів, які не є похідними сульфонілсечовини.

Застосування у пацієнтів похилого віку. Відомо, що метформін виводиться переважно нирками. Оскільки ризик розвитку важких побічних реакцій на Амарил ^® М СР у хворих з порушенням функції нирок значно вище, препарат можна застосовувати тільки у хворих з нормальною функцією нирок. У зв'язку з тим, що з віком функція нирок знижується, у осіб похилого віку метформин слід застосовувати з обережністю. Необхідно ретельно підбирати дозу і проводити регулярний контроль функції нирок у пацієнта.

Застосування в педіатрії. Безпека і ефективність застосування препарату у дітей не встановлені.

Лабораторні аналізи. Необхідно проводити первинний і періодичний контроль гематологічних показників (наприклад гемоглобін / гематокрит і визначення еритроцитарних індексів) і функції нирок (креатинін в плазмі крові) принаймні щорічно. При застосуванні метформіну мегалобластна анемія відзначається досить рідко, проте якщо є підозра на її виникнення, необхідно виключити дефіцит вітаміну _В12.

Застосування в період вагітності та годування груддю. Амарил ^® М СР не можна приймати в період вагітності у зв'язку з ризиком шкідливого впливу на дитину. У дослідженнях на тваринах встановлена тератогенность препарату, повідомлялось про ризик виникнення лактатацидозу. Вагітні та пацієнтки, які планують вагітність, повинні повідомляти про це своєму лікареві. Таких хворих необхідно перевести на інсулін для підтримки по можливості близьких до норми рівнів глюкози в крові, щоб знизити ризик вад розвитку плоду, асоційованих з відхиленнями від норми з боку рівня глюкози в крові.

Дослідження на тваринах показали, що метформін і глимепирид виводяться в грудне молоко. Щоб уникнути потрапляння препарату Амарил ^® М СР разом з грудним молоком матері в організм дитини його не слід приймати в період годування груддю. Якщо це необхідно, хвора повинна застосовувати інсулін або повністю відмовитися від годування грудьми.

Діти. Препарат протипоказаний дітям. Безпека і ефективність застосування препарату у дітей не встановлені.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Пацієнтів слід попередити про необхідність дотримуватися обережності при керуванні транспортним засобом і при роботі з механізмами. Гіпо- і гіперглікемія можуть знижувати увагу і швидкість реакцій особливо на початку або після зміни лікування і в разі нерегулярного прийому цього препарату. Це може впливати на здатність керувати транспортним засобом і працювати з механізмами.

Глімепірид. якщо хворий, який приймає амаріл® м ср, одночасно отримує деякі інші лікарські засоби або припиняє їх прийом, це може привести як до небажаного підвищення, так і до зниження гіпоглікемічної дії глімепіриду. виходячи з досвіду застосування препарату амаріл® м ср і інших похідних сульфонілсечовини, слід враховувати можливість виникнення взаємодій препарату амаріл® м ср з іншими лікарськими засобами.

Цей препарат метаболізується під дією цитохрому Р450 2С9 (СYP 2C9). Відомо, що на його метаболізм впливає одночасне застосування індукторів (наприклад рифампіцину) або інгібіторів (наприклад флуконазолу) СYP 2C9.

Лікарські засоби, що посилюють гіпоглікемічний ефект. Інсулін або пероральні протидіабетичні препарати, інгібітори АПФ, алопуринол, анаболічні стероїди, чоловічі статеві гормони, хлорамфенікол, антикоагулянти, що є похідними кумарину, циклофосфамід, дизопірамід, фенфлурамін, фенірамідолом, фібрати, флуоксетин, гуанетидин, ізофосфамідом, інгібітори МАО, міконазол, флуконазол, парааминосалициловая кислота, пентоксифілін (при парентеральному введенні у високих дозах), фенілбутазон, пробенецид, хінолонові антибіотики, саліцилати, сульфінпіразон, сульфаніламіди, кларитроміцин, тетрациклін, тритоквалін, трофосфамід, азапропазон, оксифенбутазон, симпатолітики.

Лікарські засоби, що знижують гіпоглікемічний ефект. Ацетазоламід, барбітурати, кортикостероїди, діазоксид, сечогінні засоби, адреналін (адреналін) або симпатоміметичні, глюкагон, проносні засоби (при тривалому застосуванні), нікотинова кислота (у високих дозах), естрогени та прогестагени, контрацептиви для перорального застосування, фенотіазини, фенітоїн, рифампіцин , гормони щитоподібної залози, хлорпромазин, ізоніазид.

Лікарські засоби, здатні як посилювати, так і знижувати гіпоглікемічний ефект. Антагоністи _{Н2-рецепторів,} клонідин і резерпін.

Блокатори β-адренорецепторів знижують толерантність до глюкози. Це може призводити до порушення метаболічного контролю. Блокатори β-блокатори можуть посилювати ризик виникнення гіпоглікемії (внаслідок порушення контррегуляції).

Лікарські засоби, під впливом яких спостерігається послаблення або блокування ознак адренергічної регуляції гіпоглікемії: Симпатолітичні кошти (наприклад блокатори β-блокатори, клонідин, гуанетидин і резерпін).

Як разове, так і хронічне вживання алкоголю може посилювати або послаблювати гіпоглікемічну дію препарату Амарил ^® М СР непередбачуваним чином.

Цей препарат може як посилювати, так і послаблювати ефекти похідних кумарину.

Секвестранти жовчних кислот: колесевелам зв'язується з глімепірідом і зменшує всмоктування глімепіриду в шлунково-кишковому тракті. Не виявлено взаємодії при застосуванні глімепіриду принаймні за 4 год до колесевелама. Тому глимепирид слід застосовувати принаймні за 4 год до колесевелама.

Метформін. При одночасному застосуванні з деякими лікарськими засобами вираженість гіпоглікемічного ефекту може як збільшуватися, так і зменшуватися. Ретельне спостереження за хворим і контроль рівня глюкози в крові необхідні у випадку одночасного застосування з:

- препаратами, що підсилюють ефект: інсулін, сульфаніламіди, препарати сульфонілсечовини, інгібітор альфа-глюкозидази (алкалофос), анаболічні стероїди, гуанетидин, саліцилати (ацетилсаліцилова кислота та ін.), Блокатори β-адренорецепторів (пропранолол та ін.), Інгібітори МАО, інгібітори АПФ;

- препаратами, що зменшують вираженість ефекту: адреналін, симпатоміметики, кортикостероїди, гормони щитоподібної залози, естрогени, пероральні контрацептиви, тіазиди або інші сечогінні засоби, піразинамід, ізоніазид, нікотинова кислота, фенотіазини, фенітоїн, блокатори кальцієвих каналів, β ₂ -агоністи такі як сальбутамол , формотерол.

Глібурид: в ході дослідження взаємодій шляхом введення одноразової дози хворим на цукровий діабет II типу одночасне призначення метформіну та глібенкламіду не обумовлюють змін ні фармакокінетики, ні фармакодинамики метформіну. Виявлено зменшення АUС і С _max глибенкламида, що було досить варіабельний. У зв'язку з тим, що під час дослідження вводилася одноразова доза, а також через відсутність кореляції між рівнями глібуриду в крові та його фармакодинамическими ефектами, немає впевненості в тому, що ця взаємодія має клінічне значення.

Фуросемід: в ході дослідження взаємодій між метформіном та фуросемідом шляхом введення одноразової дози здоровим добровольцям було наочно продемонстровано, що одночасне призначення цих лікарських засобів впливає на їх фармакокінетику. Фуросемід збільшив С _max метформіну в плазмі крові на 22%, а АUС - на 15% без будь-яких істотних змін показників ниркового кліренсу метформіну. При застосуванні з метформіном показники С _mах та АUС фуросеміду знизилися на 31 і 12% відповідно в порівнянні з монотерапією фуросемідом, а термінальний T _½ зменшився на 32% без будь-яких істотних змін у нирковому кліренсі фуросеміду. Інформація про взаємодію між метформіном та фуросемідом при тривалому застосуванні відсутня.

Ніфедипін: в ході дослідження взаємодій між метформіном та ніфедипіном при введенні одноразової дози здоровим добровольцям було наочно продемонстровано, що одночасне призначення ніфедипіну підвищує показники С _mах та AUC метформіну в плазмі крові на 20 і 9% відповідно, а також збільшує кількість препарату, виведеного з сечею . Змін з боку T _max і T _½ не відзначено. Ніфедипін не посилює абсорбцію метформіну. Метформін майже не впливав на фармакокінетику ніфедипіну.

Лікарські засоби, які можуть вплинути на функцію нирок, обумовлюють гемодинамічні зміни, або катіонні лікарські засоби, які виводяться шляхом ниркової канальцевоїсекреції

Катіонні препарати: катіонні препарати (наприклад амілорид, дигоксин, морфін, прокаїнамід, хінідин, хінін, ранітидин, триамтерен, триметоприм, ванкоміцин), які виділяються нирками шляхом канальцевої секреції, теоретично здатні до взаємодії з метформіном через конкурування за загальну канальцеву транспортну систему нирок. Така взаємодія між метформіном та циметидином при пероральному застосуванні виявляли під час досліджень взаємодій між метформіном та циметидином шляхом одноразового і багаторазового введення препаратів здоровим добровольцям. Ці дослідження продемонстрували збільшення на 60% С _max метформіну в плазмі крові та в цільної крові, а також збільшення на 40% AUC метформіну в плазмі та в цільної крові. Під час дослідження із введенням одноразової дози не виявлено змін в тривалості T _½. Метформін не впливав на фармакокінетику циметидину. Незважаючи на те що такі взаємодії теоретично можливі (за винятком циметидину), слід проводити ретельне спостереження хворих і коригувати дози метформіну та (або) лікарського засобу, яке з ним взаємодіє, у разі прийому катіонних препаратів, які виводяться з організму шляхом секреції в проксимальних канальцях нирок .

Інші: деякі лікарські засоби здатні викликати підвищення рівня глюкози в крові та можуть привести до втрати глікемічного контролю. До таких препаратів належать тіазид і інші сечогінні засоби, кортикостероїди, фенотіазини, гормони щитоподібної залози, естрогени, пероральні протизаплідні засоби, фенітоїн, нікотинова кислота, симпатоміметики, блокатори кальцієвих каналів та ізоніазид. Коли такі препарати призначають хворому, що приймає метформін, необхідно встановити його ретельне спостереження, щоб підтримувати необхідний рівень глікемічного контролю.

Під час дослідження взаємодій шляхом введення одноразової дози здоровим добровольцям фармакокінетика метформіну та пропранололу, а також метформіну та ібупрофену при одночасному застосуванні цих препаратів не змінилася.

Ступінь зв'язування метформіну з білками плазми крові незначна. Отже, його взаємодія з препаратами, добре зв'язуються з білками плазми крові, такими як саліцилати, сульфаніламіди, хлорамфенікол, пробенецид, менш ймовірно в порівнянні з похідними сульфонілсечовини, які мають високий ступінь зв'язування з білками плазми крові.

Оскільки цей препарат містить глімепірид, передозування може призвести до зниження рівня глюкози в крові. при виявленні передозування глімепіриду необхідно негайно повідомити про це лікаря. якщо лікар ще не призначив лікування при передозуванні, пацієнт повинен відразу прийняти цукор, бажано у вигляді глюкози. терапевтичні заходи в основному полягають в запобіганні всмоктування шляхом викликання блювоти та призначення хворому лимонаду (або води) з активованим вугіллям (адсорбентом) та натрію сульфатом (проносним засобом).

Значні передозування і важкі реакції з такими ознаками, як втрата свідомості або інші серйозні неврологічні порушення, є станами, що становлять загрозу для життя. У такому випадку необхідна термінова медична допомога і госпіталізація. При діагностуванні гіпоглікемічної коми або підозрі на неї у зв'язку з серйозною передозуванням пацієнту необхідно ввести, наприклад, концентрований (50%) розчин глюкози або 40 мл 20% розчину в вигляді швидкої ін'єкції. Після цього слід вводити менш концентрований (10%) розчин глюкози у вигляді в / в інфузії в кількості, яка дозволить підтримувати вміст глюкози в крові на рівні 100 мг/дл. Як альтернатива, у дорослих можливе застосування глюкагону, наприклад, в дозах 0,5-1 мг, п / к або в / м. Пацієнта слід постійно спостерігати протягом 24-48 год, оскільки після відомого клінічного одужання можливий повторний напад гіпоглікемії.

Зокрема, при лікуванні гіпоглікемії, яка виникла в результаті випадкового прийому глімепіриду у немовлят і дітей раннього віку, слід ретельно розрахувати призначається дозу глюкози, а також здійснювати постійний контроль рівня глюкози в крові.

У разі прийому всередину великої кількості препарату призначають промивання шлунка з подальшим застосуванням активованого вугілля і натрію сульфату.

Оскільки цей препарат містить метформін, він може викликати молочнокислий ацидоз. У разі прийому всередину до 85 г метформіну гідрохлориду гіпоглікемію не спостерігалося, хоча виникнення молочнокислого ацидозу при такій дозі можливо. Цей препарат виводиться під час гемодіалізу з кліренсом до 170 мл/хв за умови задовільною гемодинаміки. Отже, гемодіаліз може застосовуватися для виведення накопиченого препарату у пацієнтів з підозрою на передозування.

При температурі нижче 30 °C.

Інформація для фахівців охорони здоров'я. Інструкція для медичного застосування препарату АМАРИЛ ^® М НГ. Наказ МОЗ України від 10.11.2016 р № 1225. Р.с. МОЗ України № UA / 9859/02/01.