У зведеному аналізі побічних реакцій, що спостерігалися у процесі клінічних досліджень ІІІ фази при прийомі абіратерону з частотою ≥10 %, були периферичний набряк, гіпокаліємія, артеріальна гіпертензія, інфекції сечовидільної системи, підвищення рівня АЛТ та/або АСТ. Інші важливі побічні реакції включали розлади серця, гепатотоксичність, переломи кісток та алергічний альвеоліт.
Абіратерон може спричинити артеріальну гіпертензію, гіпокаліємію та затримку рідини як фармакодинамічний наслідок механізму дії. Під час клінічних досліджень очікувані мінералокортикоїдні побічні реакції частіше спостерігались у пацієнтів, які приймали абіратерон, порівняно з тими, хто приймав плацебо: гіпокаліємія 18 % проти 8 %, артеріальна гіпертензія 22 % проти 16 % та затримка рідини (периферичний набряк) 23 % проти 17 % відповідно. У пацієнтів, які отримували лікування абіратероном, гіпокаліємія та артеріальна гіпертензія III та IV рівня за шкалою токсичності побічних реакцій СТС спостерігалися у 6 % проти 1 % пацієнтів відповідно, артеріальна гіпертензія - у 7 % проти 5 % пацієнтів відповідно та затримка рідини (периферичний набряк) - у 1 % проти 1 % пацієнтів відповідно. Мінералокортикоїдні реакції, зазвичай можна успішно коригувати за допомогою медикаментозного лікування. Одночасний прийом кортикостероїдів знижує частоту та ступінь тяжкості цих побічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).
У процесі досліджень пацієнтів із метастазуючим раком простати, які застосовували ГнРГ аналог або в яких була проведена орхіектомія, абіратерон застосовували у дозі 1000 мг/добу у комбінації з преднізоном або преднізолоном (5 мг або 10 мг на добу залежно від показання).
Побічні реакції, що спостерігалися у процесі клінічних досліджень та у постмаркетинговий період із застосуванням абіратерону, наведені в таблиці за категоріями частоти проявів: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, ≥1/1000, (≥1/10000,
У межах кожної групи частоти побічні реакції представлено у порядку зниження ступеня тяжкості проявів.
|
Системи органів
|
Побічні реакції та частота
|
|
Інфекції та інвазії
|
Дуже часто: інфекції сечовидільної системи
|
|
Часто: сепсис
|
|
З боку ендокринної системи
|
Нечасто: порушення функції надниркових залоз.
|
|
З боку метаболізму та травлення
|
Дуже часто: гіпокаліємія.
|
|
Часто: гіпертригліцеридемія.
|
|
З боку серця
|
Часто: серцева недостатність*, стенокардія, аритмія, миготлива аритмія, тахікардія.
|
|
Нечасто: інші види аритмій.
|
|
Частота невідома: інфаркт міокарда, подовження інтервалу QT (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).
|
|
З боку судинної системи
|
Дуже часто: артеріальна гіпертензія.
|
|
З боку дихальної системи
|
Рідко: алергічний альвеоліта
|
|
З боку шлунково-кишкової системи
|
Дуже часто: діарея.
|
|
Часто: диспепсія.
|
|
З боку гепатобіліарної системи
|
Дуже часто: підвищення рівня (АЛТ), підвищення рівня (АСТ)b. Рідко: фульмінантний гепатит, гостра печінкова недостатність
|
|
З боку імунної системи:
|
Невідомо: анафілактичні реакції.
|
|
З боку шкіри та підшкірної клітковини
|
Часто: висипання
|
|
З боку м’язово-скелетної системи та сполучної тканини
|
Нечасто: міопатія, рабдоміоліз.
|
|
З боку сечовидільної системи
|
Часто: гематурія.
|
|
Загальні розлади та реакції у місці введення
|
Дуже часто: периферичний набряк.
|
|
Пошкодження, отруєння та процедурні ускладнення
|
Часто: переломи**.
|
*Серцева недостатність також включає застійну серцеву недостатність, дисфункцію лівого шлуночка та зменшення фракції викиду.
** Переломи, включаючи остеопороз та всі види переломів, за винятком патологічних переломів.
а Спонтанні повідомлення постмаркетингового періоду.
b Підвищення рівня АЛТ та/або АСТ, включаючи підвищення AЛT, підвищення ACT, порушення функції печінки
Побічні реакції III ступеня за шкалою СТСAE, що спостерігалися у пацієнтів, які приймали абіратерон: гіпокаліємія (5 %); інфекції сечовидільної системи (2 %), підвищення рівня АЛТ та/або АСТ (4 %), артеріальна гіпертензія (6 %), переломи (2 %); периферичний набряк, серцева недостатність, миготлива аритмія (1 %).
Побічні реакції III ступеня за шкалою СТСАЕ, такі як гіпертригліцеридемія та стенокардія, спостерігалися у інфекції сечовидільної системи, підвищення рівня АЛТ та/або АСТ, гіпокаліємія, серцева недостатність, миготлива аритмія та переломи, спостерігалися у
Більшість випадків артеріальної гіпертензії та гіпокаліємії спостерігалося у гормоночутливої популяції (дослідження 3011). Повідомляли про гіпертензію у 36,7 % пацієнтів у гормоночутливій популяції (дослідження 3011) порівняно з 11,8 % та 20,2 % у дослідженнях 301 та 302 відповідно. Гіпокаліємія спостерігалася у 20,4 % пацієнтів у гормоночутливій популяції (дослідження 3011) порівняно з 19,2 % та 14,9 % у дослідженнях 301 та 302 відповідно.
Опис окремих побічних реакцій.
Серцево-судинні побічні реакції.
З досліджень ІІІ фази виключали пацієнтів із неконтрольованою артеріальною гіпертензією, клінічно значущими захворюваннями серця, такими як інфаркт міокарда, артеріальні тромботичні явища протягом останніх 6 місяців, тяжка або нестабільна стенокардія, серцева недостатність ІІІ або ІV ступеня за шкалою NYHA (дослідження з участю пацієнтів, яким попередньо застосовували хіміотерапію) або серцева недостатність від ІІ до IV ступеня (дослідження з участю пацієнтів, яким хіміотерапія не показана), значення фракції викиду лівого шлуночка ˂50 %. Усі пацієнти, які брали участь у дослідженнях (ті, які приймали абіратерон, та ті, які отримували плацебо), одночасно отримували лікування, яке знижувало рівень андрогенів, із застосуванням агоністів ЛГРГ, що було асоційовано з виникненням діабету, інфаркту міокарда, інсульту та раптовою серцевою смертю. Частота серцево-судинних побічних реакцій під час фази ІІІ досліджень серед пацієнтів, які отримували абіратерон, та пацієнтів, які отримували плацебо, була такою: фібриляція передсердь - 2,6 % проти 2,0, тахікардія - 1,9 % проти 1,0 %, стенокардія - 1,7 % проти 0,8 %, серцева недостатність - 0,7 % проти 0,2 %, аритмія - 0,7 % проти 0,5 %.
Гепатотоксичність.
Повідомлялося про випадки гепатотоксичності з підвищенням рівня АЛТ, АСТ та загального білірубіну серед пацієнтів, які отримували абіратерону ацетат. Дослідження ІІІ фази клінічних досліджень показали, що гепатотоксичність ІІІ та ІV рівня (підвищення АСТ і АЛТ більше ніж у 5 разів від верхньої межі норми та білірубіну більше ніж у 1,5 раза від верхньої межі норми) спостерігалося приблизно у 6 % пацієнтів, яким застосовували абіратерон, зазвичай протягом перших трьох місяців лікування.
У дослідженні 3011 гепатотоксичність ІІІ або ІV ступеня спостерігалася у 8,4 % пацієнтів, які отримували абіратерону ацетат. Застосування абіратерону ацетату було припинено у 10 пацієнтів через гепатотоксичність; з них 2 пацієнти мали гепатотоксичність ІІ ступеня, 6 - мали гепатотоксичність ІІІ ступеня, а 2 - гепатотоксичність ІV ступеня без летальних наслідків. У клінічних дослідженнях ІІІ фази порушення функції печінки частіше спостерігалися у пацієнтів, у яких рівень АЛТ або АСТ до початку лікування був підвищений, ніж у пацієнтів з нормальними значеннями АЛТ та АСТ до початку лікування. При підвищенні АЛТ або AСТ більше ніж у 5 разів або підвищенні рівня загального білірубіну більше ніж у 3 рази від верхньої межі норми лікування абіратероном призупиняли або припиняли. У двох випадках відбулося значне підвищення показників функціональних печінкових проб. У цих пацієнтів з нормальною функцією печінки до лікування мало місце підвищення АЛТ або АСТ на тлі лікування у 15–40 разів від верхньої межі норми та підвищення рівня білірубіну у 2‑6 разів від верхньої межі норми. Після припинення лікування в обох пацієнтів спостерігалася нормалізація печінкових проб, одному пацієнтові відновили застосування абіратерону без повторного підвищення печінкових ферментів. У дослідженні 302 токсичність ІІІ ‑ ІV рівня з підвищенням рівня АЛТ або AСТ спостерігалась у 35 (6,5 %) пацієнтів, які отримували абіратерону ацетат. Підвищення рівня амінотрансфераз було відкориговане у всіх, крім 3 пацієнтів (2 з новими множинними метастазами у печінку та 1 з підвищенням АСТ приблизно через 3 тижні після останньої дози абіратерону ацетату). У клінічних дослідженнях ІІІ фази про припинення лікування через підвищення АЛТ та АСТ або порушення функції печінки повідомляли в 1,1 % пацієнтів, які отримували абіратерону ацетат, та у 0,6 % пацієнтів, які отримували плацебо. Летальних наслідків не зафіксовано.
У клінічних випробуваннях ризик розвитку гепатотоксичності був зменшений шляхом виключення пацієнтів із гепатитом або значними порушеннями печінкових тестів до початку лікування. З дослідження 3011 були виключені пацієнти з базовим показником АЛТ та AСТ, що перевищував більше ніж у 2,5 раза верхню межу норми, білірубіну > 1,5 раза від верхньої межі норми, а також пацієнти з активним або симптоматичним вірусним гепатитом або хронічним захворюванням печінки; з асцитом або шлунково-кишковими кровотечами внаслідок порушення функції печінки. З дослідження 301 були виключені пацієнти з базовим показником АЛТ та АСТ, що перевищував більше ніж у 2,5 раза верхню межу норми у разі відсутності метастазів у печінку та більше ніж у 5 разів від верхньої межі норми при наявності метастазів у печінку. З дослідження 302 були виключені пацієнти з метастазами в печінку, а також пацієнти з початковим показником АЛТ та AСТ, що перевищував більше ніж у 2,5 раза верхню межу норми. Підвищення показників печінкових проб у пацієнтів, які беруть участь у клінічних випробуваннях, відслідковували та контролювали шляхом переривання лікування та повторного його призначення лише після повернення печінкових тестів у пацієнта до базового рівня. Пацієнтам із підвищенням рівня AЛТ або AСТ більше ніж у 20 разів від верхньої межі норми повторне лікування не призначали. Безпека повторного призначення лікування таким пацієнтам невідома. Механізм гепатотоксичності не вивчений.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення «користь/ризик» для відповідного лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.
