Ультібро

Склад

діюча речовина: glycopyrronium bromide, indacaterol maleate;

1 капсула містить 110 мкг індакатеролу, що відповідає 143 мкг індакатеролу малеата, що еквівалентно 85 мкг цільової дози вивільняється, і 50 мкг глікопіронію, що відповідає 63 мкг глікопіронію бромід, що еквівалентно 43 мкг цільової дози вивільняється;

Допоміжні речовини: лактоза, магнію стеарат.

Форма випуску

Порошок для інгаляцій, тверді капсули.

За 6 капсул в блістері, по 1, по 2 або по 5 блістерів в пачці разом з одним інгалятором. Або по 6 капсул в блістері, по 5 блістерів в пачці разом з одним інгалятором, по 3 пачки в коробці.

Фармакодинаміка

механізм дії

Коли індакатерол і глікопіроній застосовуються разом, вони аддитивную ефективність, оскільки діють на різні рецептори та шляхи для досягнення розслаблення малих м'язів. Через різницю в щільності бета-2-адренорецепторів і МЗ-рецепторів в центральних дихальних шляхах порівняно з меншими дихальними шляхами бета-2-агоністи можуть бути більш ефективними в розслабленні малих дихальних шляхів, тоді як антихолинергическое з'єднання може бути більш ефективною в великих дихальних шляхах. Таким чином, для оптимальної бронходилатації у всіх ділянках легких людини комбінація бета-2-адреноагоніста і антагоніста мускаринових рецепторів може бути ефективною.

Фармакокінетика

всмоктування

Ультібро Брізхайлер

Після інгаляції препаратом Ультібро Брізхайлер медіана часу до досягнення максимальної концентрації в плазмі крові індакатеролу і глікопіронію становила приблизно 15 хвилин і 5 хвилин відповідно.

На підставі даних досліджень in vitro очікується, що доза індакатеролу, доставлена ​​в легені, буде однаковою для Ультібро Брізхайлеру і індакатеролу 150 мкг в монотерапії. Стаціонарна експозиція індакатеролу після інгаляції Ультібро Брізхайлеру була або такий же, або трохи нижче, ніж системна експозиція після інгаляції індакатеролу 150 мкг в монотерапії.

Біодоступність індакатеролу після інгаляції Ультібро Брізхайлеру була в межах від 61 до 85%, тоді як в глікопіронію - близько 47% від доставленої дози.

Стаціонарна експозиція глікопіронію після інгаляції Ультібро Брізхайлеру була подібна системної експозиції глікопіронію після інгаляції 50 мкг препарату в монотерапії.

Індакатерол

Концентрації індакатеролу в сироватці збільшувалися з повторним застосуванням один раз на добу. Стаціонарний стан досягається протягом 12-15 днів. Середнє співвідношення накопичення індакатеролу, тобто AUC протягом 24-годинного інтервалу дозування на 14 день або 15 день в порівнянні з 1-й днем ​​знаходилося в діапазоні від 2,9 до 3,8 при інгаляції 1 раз на добу в дозах від 60 мкг до 480 мкг (доставленої дози).

Глікопіроній

У пацієнтів з ХОЗЛ фармакокінетичний стаціонарний стан глікопіронію досягався протягом одного тижня після початку лікування. Стаціонарна середня максимальна і мінімальна плазмова концентрація глікопіронію при застосуванні в рекомендованих дозах 1 раз на добу становила 166 пг / мл і 8 пг / мл відповідно. Стаціонарна експозиція глікопіронію (AUC протягом 24-годинного інтервалу дозування) була приблизно в 1,4 -1,7 рази вище, ніж після першої дози.

розподіл

Індакатерол

Після введення обсяг розподілу індакатеролу на етапі кінцевої елімінації становив 2557 літрів, що вказує на екстенсивне розподіл. Зв'язування з білками плазми та сироватки людини in vitro становило близько 95%.

Глікопіроній

Після введення стаціонарний об'єм розподілу глікопіронію склав 83 літра, а обсяг розподілу в термінальній фазі - 376 літрів. Уявний об'єм розподілу в термінальній фазі після інгаляції був майже в 20 разів більше, що відображає значно повільну елімінацію після інгаляції. Зв'язування з білками плазми та сироватки людини in vitro становило від 38% до 41% при концентрації від 1 до 10 нг / мл.

метаболізм

Індакатерол

Після прийому радіоактивно міченого індакатеролу в дослідженні ADME (всмоктування, розподіл, метаболізм, екскреція) у людей незмінений індакатерол був основним компонентом в сироватці крові та становив приблизно одну третину від загальної пов'язаної з препаратом AUC протягом 24 годин. Гідроксильоване похідне було найзначнішим метаболітом в плазмі крові. Фенольні в глюкуронидов індакатеролу і гідроксильованого індакатеролу були наступними значущими метаболітами. Діастереомер гідроксильованого похідного - N-глюкуронід індакатеролу, а також С і N-деалкільовані продукти були ідентифіковані серед інших метаболітів.

In vitro изоформа UGT1A1 є основним джерелом метаболічного кліренсу індакатеролу. Однак, як показано в клінічному дослідженні у популяцій з різними генотипами UGT1A1, генотип UGT1A1 незначно впливає на системну експозицію індакатеролу. Окислювальні метаболіти були виявлені при інкубації з рекомбінантними CYP1A1, CYP2D6 та CYP3A4. Встановлено, що CYP3A4 є кращим ізоферментом, відповідальним за гидроксилирование індакатеролу. Дослідження in vitro в подальшому показали, що індакатерол має низьку спорідненість до субстрату для ефлюксноі помпи P-gp.

Глікопіроній

Дослідження метаболізму in vitro показали подібні метаболічні шляхи для глікопіронію броміду у тварин і людей. Гідроксилювання зумовлює утворення різних моно і біс-гідроксильних метаболітів, а прямий гідроліз призводить до утворення похідного карбонової кислоти (М9). In vivo М9 утворюється з ковтнув фракції інгальованого глікопіронію броміду. Глюкуронід і / або сульфатні кон'югати глікопіронію були знайдені в сечі людей після повторних інгаляцій, що становить близько 3% від дози.

Ряд ізоферментів CYP сприяли окисної біотрансформації глікопіронію. Інгібування або індукування метаболізму глікопіронію навряд чи приводити до істотних змін системної експозиції активної речовини.

Дослідження інгібування in vitro показали, що глікопіронію бромід не має значущої здатності пригнічувати CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 або CYP3A4 / 5, ефлюкс-транспортери MDR1, MRP2 або MXR і транспортери захоплення OCT1 або OCT2. Дослідження індукції ферментів in vitro не виявили клінічно значимого індукції глікопіронію бромидом будь-якого з тестованих ізоферментів цитохрому Р450 або UGT1A1 і транспортерів MDR1 і MRP2.

виведення

Індакатерол

У клінічних дослідженнях, які включали збір сечі, кількість індакатеролу, що виводиться в незміненому вигляді з сечею, була в цілому нижче, ніж 2,5% від доставленої дози. Нирковий кліренс індакатеролу становив, в середньому, від 0,46 до 1,2 л / год. У порівнянні з сироватковим кліренсом індакатеролу 23,3 л / год очевидно, що нирковий кліренс грає незначну роль (від 2 до 5% від системного кліренсу) в елімінації системно доступного індакатеролу.

У дослідженні ADME індакатеролу, що застосовувався перорально, фекальний шлях екскреції домінував над сечовим шляхом. Індакатерол виводився з калом в основному у вигляді незміненої вихідної речовини (54% від дози) і меншою мірою у вигляді гідроксильних метаболітів індакатеролу (23% від дози). Баланс маси був повним, ≥ 90% дози знаходили в екскрементах.

Концентрації індакатеролу в сироватці знижувалися багатофазним чином із середнім періодом напіввиведення в межах від 45,5 до 126 годин. Ефективний період напіввиведення, розрахований по накопиченням індакатеролу після багаторазового застосування, коливався від 40 до 52 годин, що узгоджується зі спостережуваним час до стаціонарного стану - приблизно 12-15 днів.

Глікопіроній

Після внутрішньовенного введення [3 H] -міченого глікопіронію бромида людині середня екскреція радіоактивності протягом 48 годин склала 85% від дози. Ще 5% дози було виявлено в жовчі.

Ниркова екскреція вихідного препарату становила приблизно 60-70% від загального кліренсу системно доступного глікопіронію, в той час як неніркові процеси кліренсу становили близько 30-40%. Жовчний кліренс є складовою ненирковий кліренсу, але в основному ненирковий кліренс, як вважають, пов'язаний з метаболізмом.

Середній нирковий кліренс глікопіронію після інгаляції знаходився в діапазоні від 17,4 до 24,4 л / год. Активна канальцевая секреція сприяє нирковій екскреції глікопіронію. До 23% від доставленої дози виявлено в сечі як вихідний препарат.

Концентрації глікопіронію в плазмі знизилися багатофазним чином. Середній термінальний період напіввиведення був набагато довше після інгаляції (від 33 до 57 годин), ніж після (6,2 години) і перорального (2,8 години) введення. Модель елімінації передбачає тривалу легеневу абсорбцію і / або перехід глікопіронію в системний кровотік протягом 24 годин після інгаляції і більше.

Підтримуюча бронхолітичну терапія для полегшення симптомів і зниження частоти загострень у дорослих пацієнтів з хронічними обструктивними захворюваннями легень (ХОЗЛ).

Підвищена чутливість до діючої речовини, лактози або до будь-якої з допоміжних речовин.

дозування

Рекомендована доза - інгаляція вмісту однієї капсули за допомогою інгалятора Ультібро Брізхайлер один раз на добу.

Ультібро Брізхайлер рекомендується застосовувати один раз на добу в один і той же час кожен день. Якщо прийом дози пропущено, наступну дозу слід прийняти якомога швидше. Пацієнти повинні знати, що не можна приймати більше однієї дози на добу.

Пацієнти похилого віку

Пацієнти похилого віку (старше 75 років) можуть застосовувати Ультібро Брізхайлер в рекомендованій дозі.

Порушення функції нирок

Пацієнти з порушенням функції нирок легкого та середнього ступеня тяжкості можуть застосовувати Ультібро Брізхайлер в рекомендованій дозі. Пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок або з захворюванням нирок у термінальній стадії, що вимагають проведення діалізу, Ультібро Брізхайлер слід застосовувати, тільки якщо очікувана користь перевищує потенційний ризик.

Порушення функції печінки

Пацієнти з порушенням функції печінки легкого та середнього ступенів тяжкості можуть застосовувати Ультібро Брізхайлер в рекомендованій дозі. Дані щодо застосування Ультібро Брізхайлер пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки відсутні.

спосіб застосування

Тільки для інгаляційного застосування.

Капсули Ультібро Брізхайлер слід застосовувати тільки за допомогою інгалятора Ультібро Брізхайлер.

Пацієнти повинні бути проінструктовані щодо правильного застосування препарату.

У дослідженнях одноразової дози за участю здорових добровольців 4-кратна терапевтична доза Ультібро Брізхайлеру (чотири дози по 50 мкг / 110 мкг на годину) добре переносилася, істотно не впливаючи на серцевий ритм, інтервал QTc, рівень калію в сироватці крові та рівень глюкози в крові . У пацієнтів з ХОЗЛ, які отримували дози до 600 мкг / 100 мкг препарату протягом двох тижнів, не було відзначено ніяких значимих ефектів на серцевий ритм, інтервал QTc, рівень глюкози та калію в крові. Спостерігалося збільшення частоти шлуночкових ектопій після 14 днів застосування 300 мкг / 100 мкг і 600 мкг мкг / 100 препарату Ультібро Брізхайлер, але низька частота і невелика кількість пацієнтів (N = 49 і N = 51 при застосуванні 600 мкг / 100 мкг і 300 мкг / 100 мкг препаратуУльтібро Брізхайлер відповідно) виключає точний аналіз.

Додаткова інформація, пов'язана з індакатеролом

У пацієнтів з ХОЗЛ, які отримували разову дозу в 10 разів перевищувала максимальну рекомендовану терапевтичну дозу індакатеролу, спостерігалося помірне підвищення частоти пульсу, систолічного артеріального тиску і збільшення інтервалу QTc.

Додаткова інформація, пов'язана з глікопіроніем

Високі дози глікопіронію можуть викликати антихолінергічні симптоми, які можуть зажадати лікування. Гостра інтоксикація внаслідок ненавмисного проковтування капсул глікопіронію малоймовірна через його низьку біодоступність (близько 5%). Пікові плазмові рівні та загальна системна експозиція після введення 150 мкг глікопіронію бромід (еквівалент 120 мкг глікопіронію) у здорових добровольців були відповідно приблизно в 50 разів і в 6 разів вище, ніж пікова і загальна системна експозиція в стаціонарному стані, досягається при застосуванні рекомендованих доз глікопіронію , і добре переносилися.

Інфекції та інвазії

Інфекції верхніх дихальних шляхів 2

Nazofaringіt 2

Інфекції сечовивідних шляхів 2

синусит 2

риніт 2

З боку імунної системи

гіперчутливість 2

Ангіоневротичний набряк 2,4

З боку обміну речовин і харчування

Гіперглікемія і цукровий діабет

психічні порушення

безсоння 2

З боку нервової системи

запаморочення 2

Головний біль 2

парестезія 2

З боку органів зору

Глаукома1

кардіологічні порушення

Ішемічна хвороба серця 2

Не часто

Фібриляція передсердь 2

тахікардія 2

серцебиття 2

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Кашель2

Орофарингеальний біль, включаючи подразнення в горлі 2

парадоксально бронхоспазм2

дисфония 2

Носова кровотеча2

З боку шлунково-кишкового тракту

Розлад шлунка 2

Зубний карієс 2

Гастроентеріт2

Сухість у роті 2

З боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини

Сверблячка / висип 2

З боку кістково-м'язової та сполучної тканини

Скелетно-м'язових біль 2

М'язовий спазм 2

міалгія 2

Біль в кінцівках 2

З боку нирок та сечовидільної системи

Обструкція шийки сечового міхура і затримка сечі 2

Загальні порушення і реакції в місці введення

пірексія 1

Біль в грудях 2

Периферичні набряки 2

втома

1 Небажані реакції, спостерігалася при застосуванні Ультібро Брізхайлер, але не окремих компонентів.

2 Повідомлення були отримані в післяреєстраційний період; частота була розрахована, виходячи з досвіду застосування препарату при проведенні клінічних досліджень.

Опис окремих небажаних реакцій на препарат

Кашель був частим, але зазвичай легкої інтенсивності.

Повідомлення про підозрюваних небажані реакції

Повідомлення про підозрюваних небажані реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дозволяє в подальшому контролювати співвідношення користь / ризик застосування лікарського засобу. Працівників сфери охорони здоров'я просять повідомляти про всі підозрюваних небажані реакції через національну систему повідомлень.

Застосування в період вагітності та годування груддю

вагітність

Дані щодо застосування препарату Ультібро Брізхайлер вагітним жінкам відсутні. Препарат Ультібро Брізхайлер слід застосовувати під час вагітності тільки у випадках, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плоду.

годування грудьми

Невідомо, індакатерол, глікопіроній і їх метаболіти екскретуються в грудне молоко. Питання про застосування препарату Ультібро Брізхайлер годування грудьми, слід розглядати тільки в тому випадку, якщо очікувана користь для більше, ніж ризик для дитини.

Діти

Препарат не призначений для застосування у дітей.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Ультібро Брізхайлер може впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати зі складними механізмами, тому при застосуванні препарату рекомендується утриматися від керування транспортними засобами та інших робіт, що потребують концентрації уваги.

Одночасне застосування індакатеролу і глікопіронію в препараті Ультібро Брізхайлер, коли обидві діючі речовини знаходяться в стаціонарному стані, не впливає на фармакокінетику інших лікарських засобів.

Спеціальні дослідження взаємодії з Ультібро Брізхайлером не проводилися. Інформація про можливі взаємодії грунтується на властивостях кожного з компонентів.

Взаємодії, пов'язані з індакатеролом

Не було виявлено, що індакатерол є причиною взаємодії з іншими лікарськими засобами. Дослідження in vitro показали, що потенціал індакатеролу викликати метаболічні взаємодії з лікарськими засобами в системних експозиціях, що досягаються в клінічній практиці, є незначним.

Не рекомендується одночасне застосування з

Бета-адреноблокаторами: бета-адреноблокатори можуть послаблювати або протидіяти ефекту бета-2-агоністів. Тому Ультібро Брізхайлер не слід призначати разом з бета-адреноблокаторами (включаючи очні краплі), якщо немає вагомих причин для їх застосування. При необхідності слід віддати перевагу кардіоселективним бета-адреноблокатори, хоча їх слід застосовувати з обережністю.

Симпатоміметиками: одночасне застосування інших симпатоміметиків (окремо або в складі комбінованої терапії) може посилювати побічні ефекти індакатеролу.

Гіпокаліємічний засобами: одночасне застосування з гіпокаліємічний засобами з групи похідних метилксантину, стероїдами або некалійзберігаючіми діуретиками може посилювати гипокаліємічеський ефекти бета-2-агоністів, тому їх слід застосовувати з обережністю.

Слід враховувати при одночасному застосуванні

Метаболічні та транспортні взаємодії: інгібування ключових учасників кліренсу індакатеролу - CYP3A4 і Р-глікопротеїну - підвищує системну експозицію індакатеролу до двох разів. Збільшення експозиції за рахунок взаємодії не викликає проблем з безпекою, з огляду на досвід безпеки лікування індакатеролом в клінічних дослідженнях до одного року в дозі, в два рази вище максимальної рекомендованої дози індакатеролу.

Речовини, які подовжують інтервал QTc

Клінічно значущого впливу на подовження інтервалу QTc не спостерігали в клінічних дослідженнях застосування індакатеролу в рекомендованих терапевтичних дозах.

Взаємодії, пов'язані з глікопіроніем

Дослідження in vitro показали, що глікопіроній не пригнічує і не стимулює метаболізм інших активних речовин або процесів за участю транспортерів ліків. Метаболізм, в якому беруть участь кілька ферментів, відіграє другорядну роль в елімінації глікопіронію. Інгібування або індукція метаболізму глікопіронію навряд чи призведе до релевантних змін системної експозиції активної речовини.

Не рекомендується одночасне застосування з

Аніхолінергічніми засобами: спільне застосування Ультібро Брізхайлеру з іншими антихолінергічними лікарськими засобами не вивчено і тому не рекомендується.

Враховувати при одночасному застосуванні

Циметидин і інші інгібітори транспорту органічних катіонів: в клінічних дослідженнях у здорових добровольців циметидин - інгібітор транспорту органічних катіонів, який, як вважається, сприяє ниркової екскреції глікопіронію - збільшував загальну експозицію (AUC) глікопіронію на 22% і знижує нирковий кліренс на 23%. Таким чином, клінічно значущих лікарських взаємодій не очікується, якщо глікопіроній застосовують одночасно з циметидином або іншими інгібіторами транспорту органічних катіонів.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C в оригінальній упаковці для захисту від вологи, в недоступному для дітей місці. Термін придатності - 2 роки.