Ультибро

Состав

действующее вещество: glycopyrronium bromide, indacaterol maleate;

1 капсула содержит 110 мкг индакатеролу, что соответствует 143 мкг индакатеролу малеата, что эквивалентно 85 мкг целевой дозы высвобождается, и 50 мкг гликопиронию, что соответствует 63 мкг гликопиронию бромид, что эквивалентно 43 мкг целевой дозы высвобождается;

Вспомогательные вещества: лактоза, магния стеарат.

Форма выпуска

Порошок для ингаляций, твердые капсулы.

По 6 капсул в блистере, по 1, по 2 или по 5 блистеров в пачке вместе с одним ингалятором. Или по 6 капсул в блистере, по 5 блистеров в пачке вместе с одним ингалятором, по 3 пачки в коробке.

Фармакодинамика

механизм действия

Когда индакатерол и гликопироний применяются вместе, они аддитивную эффективность, поскольку действуют на разные рецепторы и пути для достижения расслабления малых мышц. Из-за разницы в плотности бета-2-адренорецепторов и МЗ-рецепторов в центральных дыхательных путях по сравнению с меньшими дыхательными путями бета-2-агонисты могут быть более эффективными в расслаблении малых дыхательных путей, тогда как антихолинергическое соединение может быть более эффективной в больших дыхательных путях. Таким образом, для оптимальной бронходилатации во всех участках легких человека комбинация бета-2-адреноагониста и антагониста мускариновых рецепторов может быть эффективной.

Фармакокинетика

всасывания

Ультибро Бризхайлер

После ингаляции препаратом Ультибро Бризхайлер медиана времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови индакатеролу и гликопиронию составляла примерно 15 минут и 5 минут соответственно.

На основании данных исследований in vitro ожидается, что доза индакатеролу, доставлена в легкие, будет одинаковой для Ультибро Бризхайлеру и индакатеролу 150 мкг в монотерапии. Стационарная экспозиция индакатеролу после ингаляции Ультибро Бризхайлеру была или такой же, или чуть ниже, чем системная экспозиция после ингаляции индакатеролу 150 мкг в монотерапии.

Биодоступность индакатеролу после ингаляции Ультибро Бризхайлеру была в пределах от 61 до 85%, тогда как в гликопиронию - около 47% от доставленной дозы.

Стационарная экспозиция гликопиронию после ингаляции Ультибро Бризхайлеру была подобна системной экспозиции гликопиронию после ингаляции 50 мкг препарата в монотерапии.

Индакатерол

Концентрации индакатеролу в сыворотке увеличивались с повторным применением один раз в сутки. Стационарное состояние достигается в течение 12-15 дней. Среднее соотношение накопления индакатеролу, то есть AUC в течение 24-часового интервала дозирования на 14 день или 15 день по сравнению с 1-й днем ​​находилось в диапазоне от 2,9 до 3,8 при ингаляции 1 раз в сутки в дозах от 60 мкг до 480 мкг (доставленной дозы).

Гликопироний

У пациентов с ХОБЛ фармакокинетический стационарное состояние гликопиронию достигался в течение одной недели после начала лечения. Стационарная средняя максимальная и минимальная плазменная концентрация гликопиронию при применении в рекомендуемой дозе 1 раз в сутки составляла 166 пг / мл и 8 пг / мл соответственно. Стационарная экспозиция гликопиронию (AUC в течение 24-часового интервала дозирования) была примерно в 1,4 -1,7 раза выше, чем после первой дозы.

распределение

Индакатерол

После введения объем распределения индакатеролу на этапе конечной элиминации составлял 2557 литров, что указывает на экстенсивное распределение. Связывание с белками плазмы и сыворотки человека in vitro составляло около 95%.

Гликопироний

После введения стационарный объем распределения гликопиронию составил 83 литра, а объем распределения в терминальной фазе - 376 литров. Воображаемый объем распределения в терминальной фазе после ингаляции был почти в 20 раз больше, отражающий значительно медленную элиминацию после ингаляции. Связывание с белками плазмы и сыворотки человека in vitro составляло от 38% до 41% при концентрации от 1 до 10 нг / мл.

Метаболизм

Индакатерол

После приема радиоактивно меченого индакатеролу в исследовании ADME (всасывание, распределение, метаболизм, экскреция) у людей неизмененный индакатерол был основным компонентом в сыворотке крови и составлял примерно одну треть от общей связанной с препаратом AUC в течение 24 часов. Гидроксилированное производное было самым значительным метаболитом в плазме крови. Фенольные в глюкуронидов индакатеролу и гидроксилированного индакатеролу были следующими значимыми метаболитами. Диастереомер гидроксилированного производного - N-глюкуронид индакатеролу, а также С и N-деалкильовани продукты были идентифицированы среди других метаболитов.

In vitro изоформа UGT1A1 является основным источником метаболического клиренса индакатеролу. Однако, как показано в клиническом исследовании у популяций с разными генотипами UGT1A1, генотип UGT1A1 незначительно влияет на системную экспозицию индакатеролу. Окислительные метаболиты были обнаружены при инкубации с рекомбинантными CYP1A1, CYP2D6 и CYP3A4. Установлено, что CYP3A4 является предпочтительным изоферментом, ответственным за гидроксилирование индакатеролу. Исследования in vitro в дальнейшем показали, что индакатерол имеет низкое сродство к субстрату для ефлюкснои помпы P-gp.

Гликопироний

Исследования метаболизма in vitro показали подобные метаболические пути для гликопиронию бромида у животных и людей. Гидроксилирования обуславливает образование различных моно и бес-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производного карбоновой кислоты (М9). In vivo М9 образуется из проглоченной фракции ингальованого гликопиронию бромида. Глюкуронид и / или сульфатные конъюгаты гликопиронию были найдены в моче людей после повторных ингаляций, что составляет около 3% от дозы.

Ряд изоферментов CYP способствовали окислительной биотрансформации гликопиронию. Ингибирования или индуцирования метаболизма гликопиронию вряд ли приводить к существенным изменениям системной экспозиции активного вещества.

Исследование ингибирования in vitro показали, что гликопиронию бромид не имеет значимой способности подавлять CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4 / 5, ефлюкс-транспортеры MDR1, MRP2 или MXR и транспортеры захвата OCT1 или OCT2. Исследование индукции ферментов in vitro не выявили клинически значимого индукции гликопиронию бромидом любого из тестируемых изоферментов цитохрома Р450 или UGT1A1 и транспортеров MDR1 и MRP2.

Выведение

Индакатерол

В клинических исследованиях, которые включали сбор мочи, количество индакатеролу, что выводится в неизмененном виде с мочой, была в целом ниже, чем 2,5% от доставленной дозы. Почечный клиренс индакатеролу составлял, в среднем, от 0,46 до 1,2 л / час. По сравнению с сывороточным клиренсом индакатеролу 23,3 л / ч очевидно, что почечный клиренс играет незначительную роль (от 2 до 5% от системного клиренса) в элиминации системно доступного индакатеролу.

В исследовании ADME индакатеролу, что применялся перорально, фекальный путь экскреции доминировал над мочевым путем. Индакатерол выводился с калом в основном в виде неизмененной исходного вещества (54% от дозы) и в меньшей степени в виде гидроксилированных метаболитов индакатеролу (23% от дозы). Баланс массы был полным, ≥ 90% дозы находили в экскрементах.

Концентрации индакатеролу в сыворотке снижались многофазным образом со средним периодом полувыведения в пределах от 45,5 до 126 часов. Эффективный период полувыведения, рассчитанный по накоплением индакатеролу после многократного применения, колебался от 40 до 52 часов, что согласуется с наблюдаемым время к стационарному состоянию - примерно 12-15 дней.

Гликопироний

После внутривенного введения [ 3 H] -миченого гликопиронию бромида человеку средняя экскреция радиоактивности в течение 48 часов составила 85% от дозы. Еще 5% дозы было выявлено в желчи.

Почечная экскреция исходного препарата составляла примерно 60-70% от общего клиренса системно доступного гликопиронию, в то время как нениркови процессы клиренса составляли около 30-40%. Желчный клиренс является составной непочечный клиренса, но в основном непочечный клиренс, как полагают, связан с метаболизмом.

Средний почечный клиренс гликопиронию после ингаляции находился в диапазоне от 17,4 до 24,4 л / час. Активная канальцевая секреция способствует почечной экскреции гликопиронию. До 23% от доставленной дозы обнаружено в моче как исходный препарат.

Концентрации гликопиронию в плазме снизились многофазным образом. Средний терминальный период полувыведения был гораздо дольше после ингаляции (от 33 до 57 часов), чем после (6,2 часа) и перорального (2,8 часа) введения. Модель элиминации предусматривает длительную легочную абсорбцию и / или переход гликопиронию в системный кровоток в течение 24 часов после ингаляции и больше.

Поддерживающая бронхолитическая терапия для облегчения симптомов и снижению частоты обострений у взрослых пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких (ХОБЛ).

Повышенная чувствительность к действующему веществу, лактозы или к любой из вспомогательных веществ.

дозировка

Рекомендуемая доза - ингаляция содержимого одной капсулы с помощью ингалятора Ультибро Бризхайлер один раз в сутки.

Ультибро Бризхайлер рекомендуется применять один раз в сутки в одно и то же время каждый день. Если прием дозы пропущен, следующую дозу следует принять как можно скорее. Пациенты должны знать, что нельзя принимать больше одной дозы в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста (старше 75 лет) могут применять Ультибро Бризхайлер в рекомендованной дозе.

Нарушение функции почек

Пациенты с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести могут применять Ультибро Бризхайлер в рекомендованной дозе. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек или с заболеванием почек в терминальной стадии, требующие проведения диализа, Ультибро Бризхайлер следует применять, только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Нарушение функции печени

Пациенты с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести могут применять Ультибро Бризхайлер в рекомендованной дозе. Данные по применению Ультибро Бризхайлер пациентам с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

способ применения

Только для ингаляционного применения.

Капсулы Ультибро Бризхайлер следует применять только с помощью ингалятора Ультибро Бризхайлер.

Пациенты должны быть проинструктированы относительно правильного применения препарата.

В исследованиях разовой дозы с участием здоровых добровольцев 4-кратная терапевтическая доза Ультибро Бризхайлеру (четыре дозы по 50 мкг / 110 мкг в час) хорошо переносилась, существенно не влияя на сердечный ритм, интервал QTc, уровень калия в сыворотке крови и уровень глюкозы в крови . У пациентов с ХОБЛ, получавших дозы до 600 мкг / 100 мкг препарата в течение двух недель, не было отмечено никаких значимых эффектов на сердечный ритм, интервал QTc, уровень глюкозы и калия в крови. Наблюдалось увеличение частоты желудочковых ектопий после 14 дней применения 300 мкг / 100 мкг и 600 мкг мкг / 100 препарата Ультибро Бризхайлер, но низкая частота и небольшое количество пациентов (N = 49 и N = 51 при применении 600 мкг / 100 мкг и 300 мкг / 100 мкг препаратуУльтибро Бризхайлер соответственно) исключает точный анализ.

Дополнительная информация, связанная с индакатеролом

У пациентов с ХОБЛ, получавших разовую дозу в 10 раз превышала максимальную рекомендованную терапевтическую дозу индакатеролу, наблюдалось умеренное повышение частоты пульса, систолического артериального давления и увеличение интервала QTc.

Дополнительная информация, связанная с гликопиронием

Высокие дозы гликопиронию могут вызвать антихолинергические симптомы, которые могут потребовать лечения. Острая интоксикация вследствие непреднамеренного проглатывания капсул гликопиронию маловероятна из-за его низкую биодоступность (около 5%). Пиковые плазменные уровни и общая системная экспозиция после введения 150 мкг гликопиронию бромид (эквивалент 120 мкг гликопиронию) у здоровых добровольцев были соответственно примерно в 50 раз и в 6 раз выше, чем пиковая и общая системная экспозиция в стационарном состоянии, достигается при применении рекомендованных доз гликопиронию, и хорошо переносились.

Инфекции и инвазии

Инфекции верхних дыхательных путей 2

Nazofaringіt 2

Инфекции мочевыводящих путей 2

Синусит 2

Ринит 2

Со стороны иммунной системы

гиперчувствительность 2

Ангионевротический отек 2,4

Со стороны обмена веществ и питания

Гипергликемия и сахарный диабет

психические нарушения

бессонница 2

Со стороны нервной системы

головокружение 2

Головная боль 2

Парестезия 2

Со стороны органов зрения

Глаукома1

кардиологические нарушения

Ишемическая болезнь сердца 2

Нечасто

Фибрилляция предсердий 2

тахикардия 2

Сердцебиение 2

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель2

Орофарингеальный боль, включая раздражение в горле 2

Парадоксальний бронхоспазм2

дисфония 2

Носова кровотеча2

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Расстройство желудка 2

Зубной кариес 2

Гастроентерит2

Сухость во рту 2

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Зуд / сыпь 2

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани

Скелетно-мышечных боль 2

Мышечный спазм 2

миалгия 2

Боль в конечностях 2

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Обструкция шейки мочевого пузыря и задержка мочи 2

Общие нарушения и реакции в месте введения

пирексия 1

Боль в груди 2

Периферические отеки 2

усталость

1 Нежелательные реакции, наблюдалась при применении Ультибро Бризхайлер, но не отдельных компонентов.

2 Сообщение были получены в послерегистрационный период; частота была рассчитана, исходя из опыта применения препарата при проведении клинических исследований.

Описание отдельных нежелательных реакций на препарат

Кашель был частым, но обычно легкой интенсивности.

Сообщение о подозреваемых нежелательные реакции

Сообщение о подозреваемых нежелательные реакции после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет в дальнейшем контролировать соотношение польза / риск применения лекарственного средства. Работников сферы здравоохранения просят сообщать обо всех подозреваемых нежелательные реакции через национальную систему сообщений.

Применение в период беременности и кормления грудью

беременность

Данные по применению препарата Ультибро Бризхайлер беременным женщинам отсутствуют. Препарат Ультибро Бризхайлер следует применять во время беременности только в случаях, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

кормление грудью

Неизвестно, индакатерол, гликопироний и их метаболиты экскретируются в грудное молоко. Вопрос о применении препарата Ультибро Бризхайлер кормления грудью, следует рассматривать только в том случае, если ожидаемая польза для больше, чем риск для ребенка.

Дети

Препарат не предназначен для применения у детей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Ультибро Бризхайлер может влиять на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами, поэтому при применении препарата рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и других работ, требующих концентрации внимания.

Одновременное применение индакатеролу и гликопиронию в препарате Ультибро Бризхайлер, когда обе действующие вещества находятся в стационарном состоянии, не влияет на фармакокинетику других лекарственных средств.

Специальные исследования взаимодействия с Ультибро Бризхайлером не проводились. Информация о возможных взаимодействия основывается на свойствах каждого из компонентов.

Взаимодействия, связанные с индакатеролом

Не было выявлено, что индакатерол является причиной взаимодействия с другими лекарственными средствами. Исследования in vitro показали, что потенциал индакатеролу вызвать метаболические взаимодействия с лекарственными средствами в системных экспозициях, достигаемые в клинической практике, является незначительным.

Не рекомендуется одновременное применение с

Бета-адреноблокаторами: бета-адреноблокаторы могут ослаблять или противодействовать эффекта бета-2-агонистов. Поэтому Ультибро Бризхайлер не следует назначать вместе с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли), если нет веских причин для их применения. При необходимости следует отдать предпочтение кардиоселективным бета-адреноблокаторы, хотя их следует применять с осторожностью.

Симпатомиметиками: одновременное применение других симпатомиметиков (отдельно или в составе комбинированной терапии) может усиливать побочные эффекты индакатеролу.

Гипокалиемический средствами: одновременное применение с гипокалиемический средствами из группы производных метилксантина, стероидами или некалийзберигаючимы диуретиками может усиливать гипокалиемический эффекты бета-2-агонистов, поэтому их следует применять с осторожностью.

Следует учитывать при одновременном применении

Метаболические и транспортные взаимодействия: ингибирование ключевых участников клиренса индакатеролу - CYP3A4 и Р-гликопротеина - повышает системную экспозицию индакатеролу до двух раз. Увеличение экспозиции за счет взаимодействия не вызывает проблем с безопасностью, учитывая опыт безопасности лечения индакатеролом в клинических исследованиях до одного года в дозе, в два раза выше максимальной рекомендованной дозы индакатеролу.

Вещества, которые удлиняют интервал QTc

Клинически значимого влияния на удлинение интервала QTc не наблюдали в клинических исследованиях применения индакатеролу в рекомендованных терапевтических дозах.

Взаимодействия, связанные с гликопиронием

Исследования in vitro показали, что гликопироний не угнетает и не стимулирует метаболизм других активных веществ или процессов с участием транспортеров лекарств. Метаболизм, в котором участвуют несколько ферментов, играет второстепенную роль в элиминации гликопиронию. Ингибирования или индукция метаболизма гликопиронию вряд ли приведет к релевантных изменений системной экспозиции активного вещества.

Не рекомендуется одновременное применение с

Анихолинергичнимы средствами: совместное применение Ультибро Бризхайлеру с другими антихолинергическими лекарственными средствами не изучено и поэтому не рекомендуется.

Учитывать при одновременном применении

Циметидин и другие ингибиторы транспорта органических катионов: в клинических исследованиях у здоровых добровольцев циметидин - ингибитор транспорта органических катионов, который, как считается, способствует почечной экскреции гликопиронию - увеличивал общую экспозицию (AUC) гликопиронию на 22% и снижает почечный клиренс на 23%. Таким образом, клинически значимых лекарственных взаимодействий не ожидается, если гликопироний применяют одновременно с циметидином или другими ингибиторами транспорта органических катионов.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С в оригинальной упаковке для защиты от влаги, в недоступном для детей месте. Срок годности – 2 года.