Симвакард

Склад

діюча речовина: симвастатин;

1 таблетка містить симвастатину 10 мг або 20 мг, 40 мг;

Допоміжні речовини: лактоза, крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна, тальк, магнію стеарат, бутилгідроксіанізол (Е 320), покриття: гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, титану діоксид (Е 171), тальк.

Форма випуску

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою (№ 28 (14х2), № 84 (14х6): по 14 таблеток у блістері, по 2 або 6 блістерів в картонній коробці).

Фармакодинаміка

Після прийому всередину симвастатин, який є неактивний лактон, гідролізується в печінці з утворенням відповідної активної бета-гідроксикислоти, яка є сильним інгібітором ГМГ-КоА редуктази (3 гідрокси-3 метилглутарил КоА редуктази). Цей фермент каталізує конверсію ГМГ-КоА в мевалонової кислоти, є раннім і лімітуючим етапом в біосинтезі холестерину.

Було показано, що симвастатин знижує нормальні та підвищені концентрації холестерину, пов'язаного з ліпопротеїнами низької щільності (ХС ЛПНЩ). ЛПНЩ утворюються з протеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) і катаболізуються в основному за участю високоафінними ЛПНЩ рецепторів. Механізм зниження вмісту ЛПНЩ симвастатином включає зниження концентрацій ХС ЛПНГ (Х-ЛПДНЩ) і індукцію рецепторів ЛПНЩ, що призводить до зменшення продукції і посилення катаболізму ХС ЛПНЩ. Рівень аполипопротеина B також суттєво знижується в ході лікування симвастатином. Крім того, симвастатин помірно підвищує вміст ХС ЛПВЩ і знижує вміст тригліцеридів в плазмі крові. В результаті цих змін знижується співвідношення загального холестерину до холестерину ЛПВЩ і холестерину ЛПНЩ до холестерину ЛПВЩ.

Фармакокінетика

Симвастатин - це неактивний лактон, який in vivo швидко гідролізується до відповідної бета-гідроксикислоти, яка є сильним інгібітором ГМГ-КоА редуктази. Гідроліз відбувається, головним чином, в печінці; швидкість гідролізу в плазмі крові людини дуже низька.

Абсорбція.

У людини симвастатин добре абсорбується, після чого відбувається його екстенсивний метаболізм при першому проходженні через печінку. Виключення його з кровообігу печінкою залежить від печінкового кровотоку. Печінка є першим місцем дії активної форми препарату. Доступність бета-гідроксикислоти в системному кровообігу після перорального застосування симвастатину становить менше 5% від дози. Максимальні плазмові концентрації активних інгібіторів досягається через 1-2 години після введення симвастатину. Одночасне споживання їжі на абсорбцію не впливає.

Фармакокінетика одноразової і багаторазових доз симвастатину свідчить про відсутність акумуляції лікарського засобу після застосування багаторазових доз.

Розподіл.

Зв'язування симвастатину і його активного метаболіту з білками плазми крові становить> 95%.

Висновок.

Симвастатин є субстратом CYP3A4. Основними метаболітами симвастатину в плазмі крові людини є бета-гідроксикислоти та ще 4 інших активних метаболітів. Після прийому всередину міченого радіоактивною міткою симвастатину пацієнтам 13% мітки виводиться з сечею і 60% з калом протягом 96 годин. Мітка, яка виводиться з калом, являє собою ту частину абсорбованого лікарського засобу, яка виводиться з жовчю, плюс неабсорбованими лікарський засіб. Після введення бета-гідроксикислоти період напіввиведення цього метаболіту становив 1,9 години. В середньому лише 0,3% дози виводилося з сечею у вигляді інгібіторів.

Гіперхолестеринемія.

Лікування первинної гіперхолестеринемії або змішаної дисліпідемії як доповнення до дієти, коли відповідь на дієту та інші немедикаментозні види лікування (наприклад, фізичні вправи, зниження ваги) недостатньо.

Лікування гомозиготною сімейною гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та інших терапевтичних заходів, спрямованих на зниження рівня ліпідів (наприклад, аферез ЛПНЩ), або у випадках, коли інші види лікування не є належними.

Профілактика серцево-судинних порушень.

Зниження серцево-судинної летальності та захворюваності у пацієнтів з явною атеросклеротичної серцево-судинною хворобою або на цукровий діабет, з нормальними або підвищеними рівнями холестерину, як додаткова терапія для корекції інших факторів ризику та до іншої Кардіопротективний терапії.

• Гіперчутливість до компонентів препарату.
• Захворювання печінки в гострій стадії. Печінкова недостатність. Стійке підвищення рівня трансаміназ сироватки крові.
• Вагітність і період годування груддю.
• Супутній прийом потужних інгібіторів CYP3A4 (препаратів, збільшує AUC приблизно в 5 разів або більше), (таких як ітраконазол, кетоконазол, Посаконазол, вориконазол, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавір), боцепревір, телапревір, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин і нефазодон.
• Супутній прийом гемфиброзила, циклоспорину або даназол.

Діапазон доз становить 5-80 мг/добу перорально у вигляді одноразової дози, яку слід приймати ввечері. У разі необхідності можна проводити корекцію дози через інтервали, що становлять мінімально 4 тижні до досягнення максимальної дози - 80 мг на добу, яку застосовують одноразово ввечері. Дозу 80 мг рекомендують тільки пацієнтам із тяжкою гіперхолестеринемією і високим ризиком серцево-судинних ускладнень.

Гіперхолестеринемія.

Пацієнта слід перевести на стандартну дієту, знижує рівень холестерину; цієї дієти необхідно дотримуватися і протягом лікування. Зазвичай початкова доза становить 10-20 мг/добу, яку слід застосовувати одноразово ввечері. Пацієнтам, які потребують значного зниження рівня ХС ЛПНЩ (більше 45%), можна призначати початкову дозу 20-40 мг/добу, яку застосовувати одноразово ввечері. У разі необхідності дозування можна коригувати так, як описано вище.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія.

За результатами контрольованих клінічних досліджень, рекомендовані дози становлять 40 мг/добу, ввечері чи 80 мг/добу в 3 прийоми - 20 мг (вранці), 20 мг (вдень) і ввечері - 40 мг. Симвастатин призначати таким пацієнтам як доповнення до дієти та інших терапевтичних заходів, спрямованих на зниження рівня ліпідів в крові (наприклад, аферез ЛПНЩ), або якщо інші види лікування недоступні.

Профілактика серцево-судинних порушень.

Для пацієнтів з високим ризиком розвитку ішемічної хвороби серця (ІХС), з наявністю або відсутністю гіперліпідемії, звичайна доза становить 20-40 мг/добу, яку слід застосовувати одноразово ввечері. Терапію цим препаратом можна починати одночасно з переходом на дієту і початком виконання фізичних вправ. У разі необхідності дозування можна коригувати так, як описано вище.

Супутня терапія.

Симвастатин-Зентіва є ефективним як самостійний агент, так і в комбінації з секвестрантами жовчних кислот. Дозу слід застосовувати або не раніше ніж через 2:00 до або не менше через 4:00 після введення секвестрантами жовчних кислот.

У пацієнтів, які одночасно з препаратом застосовують фібрати (крім фенофібрату), доза симвастатину не повинна перевищувати 10 мг/добу. У пацієнтів, які разом з препаратом отримують аміодарон або верапаміл, доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг/добу.

Відомі кілька випадків передозування препарату, при цьому у одного з хворих не відзначено специфічних симптомів і його наслідків. Максимальна застосована доза становила 3,6 г. У разі передозування слід застосовувати загальноприйняті заходи.

Побічні явища, які реєструвалися в ході клінічних досліджень та / або в післяреєстраційний період застосування, класифіковані за частотою виникнення наступним чином:

дуже часто (> 1/10), часто (від ≥ 1/100 до

З боку крові та лімфатичної системи.

Рідко анемія.

З боку психіки.

Дуже рідко безсоння.

Частота невідома: депресія.

З боку нервової системи.

Рідко: головний біль, парестезії, запаморочення, периферична нейропатія.

Дуже рідко: погіршення пам'яті.

З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння.

Частота невідома: інтерстиціальні захворювання легенів.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Рідко запор, біль в животі, метеоризм, диспепсія, діарея, нудота, блювання, панкреатит.

З боку травної системи.

Рідко гепатит / жовтяниця.

Дуже рідко печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Рідко: висип, свербіж, алопеція.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини.

Рідко міопатія * (в тому числі міозит), рабдоміоліз з гострою нирковою недостатністю або без неї, біль у м'язах, м'язові спазми.

Частота невідома: тендінопатія, яка іноді ускладнюється розривами сухожиль.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Частота невідома: еректильна дисфункція.

Загальні розлади та порушення в місці введення.

Рідко астенія.

Повідомлялося про поодинокі випадки виникнення манифестного синдрому гіперчутливості, який включав деякі з наступних проявів: ангіоневротичний набряк, вівчакоподібній синдром, ревматична поліміалгія, дерматоміозит, васкуліт, тромбоцитопенія, еозинофілія, збільшення ШОЕ, артрит і артралгія, кропив'янка, фотосенсибілізація, підвищення температури тіла, припливи, задишка і загальне нездужання.

Результати досліджень.

Рідко: підвищення сироваткових рівнів трансаміназ (АЛТ, АСТ, γ-глутамілтранспептидази), підвищення рівня лужної фосфатази; підвищення сироваткових рівнів КК.

На тлі застосування деяких статинів повідомлялося про наступні небажаних явищ:

• розлади сну, включаючи нічні кошмари;
• погіршення пам'яті;
• сексуальна дисфункція
• на цукровий діабет частота виникнення випадків захворювання залежить від наявності або відсутності факторів ризику (концентрація глюкози натще ≥ 5,6 ммоль / л, індекс маси тіла> 30 кг / м ^2, підвищений рівень тригліцеридів в крові, артеріальна гіпертензія в анамнезі).

При прийомі статинів, повідомляли про підвищення HbA1c і рівня глюкози сироватки в стані натще.

В ході постмаркетингового періоду зрідка були повідомлення про порушення когнітивної функції (наприклад втрата пам'яті, забудькуватість, порушення пам'яті, сплутаність свідомості), пов'язані із застосуванням статинів, включаючи симвастатин. В цілому, випадки були несерьозніми та оборотними після припинення прийому статини; час до початку появи симптомів (від 1 дня до років) і зникнення симптомів (в середньому 3 тижні) був різним.

Дуже рідко спостерігалися випадки іммуноопосредованних некротизуючої міопатії (ІОНМ), аутоімунної міопатії, пов'язаної із застосуванням статинів. ІОНМ характеризується слабкістю проксимальних м'язів і підвищенням рівня креатінкенази в сироватці, які не зникають незважаючи на припинення прийому статинів, ознаками некротизуючої міопатії на біопсії м'язів без значного запалення, поліпшенням при застосуванні імунодепресивних засобів.

Діти та підлітки (віком 10-17 років).

Довгострокові ефекти на фізичний, розумовий і статевий розвиток невідомі. Немає достатньої кількості даних після одного року лікування.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Препарат протипоказаний в період вагітності.

Безпека препарату для вагітних не встановлена. Контрольованих клінічних досліджень симвастатину за участю вагітних жінок не проводилося. Були поодинокі повідомлення про вроджені аномалії у новонароджених, чиї матері в період вагітності інгібітори ГМГ-КоА редуктази. Однак в аналізі даних проспективних спостережень приблизно 200 вагітних, в I триместрі симвастатин або інший близькоспоріднений інгібітор ГМГ-КоА редуктази, частоти вроджених вад розвитку порівнювали з частотою в загальній популяції. Ця кількість вагітностей є статистично достатнім, щоб можна було виключити підвищення в 2,5 або більше разів частоти вроджених вад розвитку в порівнянні з їх фонової частотою.

І хоча відсутні підтвердження того, що частота вроджених аномалій у новонароджених дітей пацієнток, які приймають симвастатин або інший близькоспоріднений інгібітор ГМГ-КоА редуктази, відрізняється від частоти в загальній популяції, застосування симвастатину матір'ю може призвести у плода до зниження рівнів мевалонової кислоти, є попередником холестерину в його біосинтезі.

Атеросклероз є хронічним процесом, і скасування гіполіпідемічних засобів у період вагітності не повинно істотно впливати на результати тривалого лікування первинної гіперхолестеринемії. Тому препарат не можна застосовувати вагітним жінкам і тим жінкам, які планують завагітніти або припускають, що є вагітними. Лікування симвастатином необхідно припинити на час вагітності або поки не буде встановлено, що жінка не вагітна.

Годування грудьми.

Невідомо, чи екскретується симвастатин або його метаболіти в грудне молоко. З огляду на здатність багатьох лікарських засобів екскретуватися в грудне молоко і беручи до уваги можливість виникнення серйозних небажаних реакцій, жінки, які отримують терапію симвастатином, повинні відмовитися від грудного годування дитини.

Діти

Безпека і ефективність симвастатину для пацієнтів у віці 10-17 років з гетерозиготною сімейною гіперліпідемією оцінювали в ході контрольованого клінічного дослідження за участю хлопців вікової стадії Таннера II і старших і дівчат, у яких мінімум 1 рік присутній менструальний цикл. Профіль побічних реакцій у пацієнтів, які отримували симвастатин, в загальному був подібний до такого у пацієнтів, які отримували плацебо. Дози більш 40 мг не досліджувалися в даної групи пацієнтів. У цьому дослідженні не було зафіксовано впливу симвастатину на ріст і статевий розвиток дітей, а також на тривалість менструального циклу у дівчаток.

Дівчаток слід проконсультувати за наявними методів контрацепції при застосуванні симвастатину. Для пацієнтів у віці до 18 років ефективність і безпека не досліджувалася протягом періодів лікування тривалістю понад 48 тижнів віддалені ефекти на фізичний, розумовий і статевий розвиток невідомі.

Симвастатин не дослідили у пацієнтів у віці до 10 років, у дітей підліткового віку, а також у дівчаток, у яких ще не почалися менструації.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Симвастатин не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Однак при керуванні автотранспортом і роботі з механізмами слід пам'ятати, що препарат зрідка може викликати запаморочення, про що надходили повідомлення під час післяреєстраційного клінічного застосування.

Дослідження лікарських взаємодій проводилися тільки за участю дорослих пацієнтів.

Флуконазол.

Повідомлялося про поодинокі випадки виникнення рабдоміолізу, пов'язані з супутнім застосуванням симвастатину і флуконазолу дилтиаземом.

Циклоспорин.

Ризик розвитку міопатії / рабдоміолізу збільшується при лікуванні циклоспорином в поєднанні з високими дозами симвастатину, тому одночасне застосування з циклоспорином протипоказано. Механізм цього явища неясний, хоча відомо, що циклоспорин збільшує AUC інгібіторів ГМГ-КоА редуктази. Збільшення AUC симвастатину, ймовірно, частково пов'язане з пригніченням CYP3A4.

Даназол.

При одночасному застосуванні даназол з високими дозами симвастатину ризик міопатії і рабдоміолізу зростає, тому застосування з даназолом протипоказано.

Гемфиброзил.

Гемфиброзил збільшує AUC симвастатинової кислоти в 1,9 рази, можливо, за рахунок придушення шляху глюкуронізації, тому одночасне застосування з циклоспорином протипоказано.

Аміодарон.

При комбінованому застосуванні аміодарону і високих доз симвастатину підвищується ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу. В одному з клінічних досліджень міопатія спостерігалася у 6% пацієнтів, які отримували симвастатин в дозі 80 мг/добу і аміодарон. У зв'язку з цим у пацієнтів, які отримують симвастатин одночасно з аміодароном, доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг/добу, за винятком випадків, коли клінічні переваги такої комбінованої терапії з використанням більш високих доз симвастатину вагоміше підвищений ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу.

Блокатори кальцієвих каналів.

Верапаміл.

При комбінованому застосуванні верапамілу з симвастатином у дозі 40 мг/добу або 80 мг/добу підвищується ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу. В рамках фармакокінетичного дослідження одночасне застосування симвастатину з верапамілом призводило до підвищення експозиції симвастатинової кислоти в 2,3 рази, ймовірно, частково внаслідок інгібування CYP3A4. Тому у пацієнтів, які отримують симвастатин одночасно з верапамілом, доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг/добу, за винятком випадків, коли клінічні переваги такої комбінованої терапії з використанням більш високих доз симвастатину вагоміше підвищений ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу.

Дилтіазем.

Аналіз відомих нині даних клінічних досліджень показав, що міопатія розвивається у 1% пацієнтів, які одночасно отримують симвастатин в дозі 80 мг і дилтіазем. При застосуванні симвастатину в дозі 40 мг одночасно з дилтіаземом ризик міопатії не підвищувався. У Фармакокінетичні дослідження одночасне введення дилтіазему призвело до збільшення дії симвастатинової кислоти в 2,7 рази, що, можливо, було обумовлено пригніченням CYP3A4. Тому доза симвастатину при одночасному лікуванні з дилтіаземом не повинен перевищувати 40 мг на добу, якщо клінічна користь не буде перевищувати високий ризик виникнення міопатії і рабдоміолізу.

Амлодипін.

У пацієнтів, які одночасно з амлодипіном отримують симвастатин в дозі 80 мг/добу, підвищується ризик розвитку міопатії. У пацієнтів, які одночасно з амлодипіном отримують симвастатин в дозі 40 мг/добу, ризик розвитку міопатії не підвищується. В рамках фармакокінетичного дослідження одночасне застосування симвастатину з амлодипіном призводило до підвищення експозиції симвастатинової кислоти в 1,6 рази. Тому у пацієнтів, які отримують симвастатин одночасно з амлодипіном, доза симвастатину не повинна перевищувати 40 мг/добу, за винятком випадків, коли клінічні переваги такої комбінованої терапії з використанням більш високих доз симвастатину вагоміше підвищений ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу.

Ніацин (нікотинова кислота).

Одночасне застосування симвастатину і гиполипидемических доз (≥ 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) було асоційоване з рідкісними випадками виникнення міопатії / рабдоміолізу. В рамках фармакокінетичного дослідження супутнє одноразове введення дози (2 г) препарату нікотинової кислоти пролонгованої вивільнення і 20 мг симвастатину призводило до невеликого збільшення AUC симвастатину і симвастатинової кислоти, а також до збільшення максимальної концентрації (C _max) симвастатинової кислоти в плазмі крові.

Помірні інгібітори CYP3A4

Пацієнти, які приймають інші лікарські засоби, марковані як такі, що помірний інгібуючий ефект на CYP3A4, попутно з симвастатином, особливо з високими дозами симвастатину, можуть мати підвищений ризик появи міопатії.

Сік грейпфрута.

Сік грейпфрута пригнічує активність цитохрому P450 3A4. Одночасне споживання великої кількості соку грейпфрута (понад 1 л на добу) і симвастатину викликало семиразове збільшення активності препарату. Споживання 240 мл грейпфрутового соку вранці та симвастатину увечері також призводило до збільшення дії в 1,9 рази. Тому в ході лікування симвастатином слід уникати вживання соку грейпфрута.

Колхицин.

Повідомлялося про випадки виникнення міопатії і рабдоміолізу у пацієнтів з нирковою недостатністю, які отримували колхіцин в комбінації із симвастатином. Рекомендується ретельний клінічний контроль стану таких пацієнтів.

Рифампіцин.

Рифампіцин є потужним індуктором CYP3A4, тому може знижувати ефективність симвастатину у пацієнтів, які отримують тривалу терапію рифампіцином (наприклад, для лікування туберкульозу). В рамках фармакокінетичного дослідження за участю здорових добровольців при одночасному застосуванні симвастатину і рифампіцину площа під фармакокінетичною кривою концентрації симвастатинової кислоти в плазмі крові (AUC) зменшувалася на 93%.

Вплив симвастатину на фармакокінетику інших лікарських засобів.

Симвастатин не є інгібітором цитохрому P450 3A4. Тому вважається, що він не буде впливати на плазмові концентрації речовин, які метаболізуються за участю цитохрому P450 3A4.

Пероральніантикоагулянти.

У двох клінічних дослідженнях, в одному з яких брали участь здорові добровольці, а в іншому - хворі з гіперхолестеринемією, симвастатин в дозі 20-40 мг/добу помірно збільшував ефект кумаринових антикоагулянтів: протромбіновий час, який визначали як міжнародне нормалізоване відношення (МНС), ріс з початкового значення 1,7 до 1,8 у здорових добровольців і з 2,6 до 3,4 у хворих. У дуже рідкісних випадках спостерігалися підвищені показники МНС. У хворих, які лікуються антикоагулянтами кумаринового, слід контролювати протромбіновий час перед початком лікування симвастатином і досить часто - на початку лікування, щоб переконатися у відсутності значущої зміни цього показника. Після досягнення стабілізації ПВ його можна перевіряти через інтервали часу, які зазвичай рекомендуються для хворих, які лікуються антикоагулянтами кумаринового. При зміні дози або скасування симвастатину цю процедуру необхідно повторити.

Під час терапії симвастатином у пацієнтів, які не застосовують антикоагулянти, не спостерігалося кровотеч або зміни протромбінового часу.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 3 роки.