Симвакард

Состав

действующее вещество: симвастатин;

1 таблетка содержит симвастатина 10 мг или 20 мг, 40 мг;

Вспомогательные вещества: лактоза, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, тальк, магния стеарат, бутилгидроксианизол (Е 320), покрытие: гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, титана диоксид (Е 171), тальк.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (№ 28 (14х2), № 84 (14х6): по 14 таблеток в блистере, по 2 или 6 блистеров в картонной коробке).

Фармакодинамика

После приема внутрь симвастатин, который представляет собой неактивный лактон, гидролизуется в печени с образованием соответствующей активной бета-гидроксикислоты, которая является сильным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы (3 гидрокси-3 метилглутарил КоА редуктазы). Этот фермент катализирует конверсию ГМГ-КоА в мевалоновой кислоты, является ранним и лимитирующим этапом в биосинтезе холестерина.

Было показано, что симвастатин снижает нормальные и повышенные концентрации холестерина, связанного с липопротеинами низкой плотности (ХС ЛПНП). ЛПНП образуются из протеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и катаболизируются в основном при участии высокоафинными ЛПНП рецепторов. Механизм снижения содержания ЛПНП симвастатином включает снижение концентраций ХС ЛПНП (Х-ЛПОНП) и индукцию рецепторов ЛПНП, что приводит к уменьшению продукции и усиление катаболизма ХС ЛПНП. Уровень аполипопротеина B также существенно снижается в ходе лечения симвастатином. Кроме того, симвастатин умеренно повышает содержание ХС ЛПВП и снижает содержание триглицеридов в плазме крови. В результате этих изменений снижается соотношение общего холестерина к холестерину ЛПВП и холестерина ЛПНП к холестерину ЛПВП.

Фармакокинетика

Симвастатин - это неактивный лактон, который in vivo быстро гидролизуется до соответствующей бета-гидроксикислоты, которая является сильным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы. Гидролиз происходит, главным образом, в печени; скорость гидролиза в плазме крови человека очень низкая.

Абсорбция.

У человека симвастатин хорошо абсорбируется, после чего происходит его экстенсивный метаболизм при первом прохождении через печень. Исключения его из кровообращения печенью зависит от печеночного кровотока. Печень является первым местом действия активной формы препарата. Доступность бета-гидроксикислоты в системном кровообращения после перорального применения симвастатина составляет менее 5% от дозы. Максимальные плазменные концентрации активных ингибиторов достигается через 1-2 часа после введения симвастатина. Одновременное потребление пищи на абсорбцию не влияет.

Фармакокинетика однократной и многократных доз симвастатина свидетельствует об отсутствии аккумуляции лекарственного средства после применения многократных доз.

Распределение.

Связывание симвастатина и его активного метаболита с белками плазмы крови составляет> 95%.

Вывод.

Симвастатин является субстратом CYP3A4. Основными метаболитами симвастатина в плазме крови человека является бета-гидроксикислоты и еще 4 других активных метаболитов. После приема внутрь меченого радиоактивной меткой симвастатина пациентам 13% метки выводится с мочой и 60% с калом в течение 96 часов. Метка, которая выводится с калом, представляет собой ту часть абсорбированного лекарственного средства, которая выводится с желчью, плюс неабсорбированными лекарственное средство. После введения бета-гидроксикислоты период полувыведения этого метаболита составлял 1,9 часа. В среднем только 0,3% дозы выводилось с мочой в виде ингибиторов.

Гиперхолестеринемия.

Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии как дополнение к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные виды лечения (например, физические упражнения, снижение веса) недостаточно.

Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и других терапевтических мероприятий, направленных на снижение уровня липидов (например, аферез ЛПНП), или в случаях, когда другие виды лечения не является надлежащими.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений.

Снижение сердечно-сосудистой летальности и заболеваемости у пациентов с явной атеросклеротической сердечно-сосудистой болезнью или сахарным диабетом, с нормальными или повышенными уровнями холестерина, как дополнительная терапия для коррекции других факторов риска и к другой Кардиопротекторный терапии.

• Гиперчувствительность к компонентам препарата.
• Заболевания печени в острой стадии. Печеночная недостаточность. Устойчивое повышение уровня трансаминаз сыворотки крови.
• Беременность и период кормления грудью.
• Сопутствующий прием мощных ингибиторов CYP3A4 (препаратов, увеличивает AUC примерно в 5 раз или больше), (таких как итраконазол, кетоконазол, Посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон.
• Сопутствующий прием гемфиброзила, циклоспорина или даназол.

Диапазон доз составляет 5-80 мг / сут перорально в виде однократной дозы, которую следует принимать вечером. В случае необходимости можно проводить коррекцию дозы через интервалы, составляющие минимально 4 недели до достижения максимальной дозы - 80 мг в сутки, которую применяют однократно вечером. Дозу 80 мг рекомендуют только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.

Гиперхолестеринемия.

Пациента следует перевести на стандартную диету, снижает уровень холестерина; этой диеты необходимо придерживаться и в течение лечения. Обычно начальная доза составляет 10-20 мг / сут, которую следует применять однократно вечером. Пациентам, нуждающимся значительного снижения уровня ХС ЛПНП (более 45%), можно назначать начальную дозу 20-40 мг / сут, которую применять однократно вечером. В случае необходимости дозировку можно корректировать так, как описано выше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия.

По результатам контролируемых клинических исследований, рекомендуемые дозы составляют 40 мг / сут вечером или 80 мг / сут в 3 приема - 20 мг (утром), 20 мг (днем) и вечером - 40 мг. Симвастатин назначать таким пациентам как дополнение к диете и других терапевтических мероприятий, направленных на снижение уровня липидов в крови (например, аферез ЛПНП), или если другие виды лечения недоступны.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений.

Для пациентов с высоким риском развития ишемической болезни сердца (ИБС), с наличием или отсутствием гиперлипидемии, обычная доза составляет 20-40 мг / сут, которую следует применять однократно вечером. Терапию этим препаратом можно начинать одновременно с переходом на диету и началом выполнения физических упражнений. В случае необходимости дозировку можно корректировать так, как описано выше.

Сопутствующая терапия.

Симвастатин-Зентива является эффективным как самостоятельный агент, так и в комбинации с СЕКВЕСТРАНТЫ желчных кислот. Дозу следует применять или не ранее чем через 2:00 до или не менее через 4:00 после введения СЕКВЕСТРАНТЫ желчных кислот.

У пациентов, которые одновременно с препаратом применяют фибраты (кроме фенофибрата), доза симвастатина не должна превышать 10 мг / сут. У пациентов, которые вместе с препаратом получают амиодарон или верапамил, доза симвастатина не должен превышать 20 мг / сут.

Известны несколько случаев передозировки препарата, при этом у одного из больных не отмечено специфических симптомов и его последствий. Максимальная применена доза составляла 3,6 г. В случае передозировки следует применять общепринятые меры.

Побочные явления, которые регистрировались в ходе клинических исследований и / или в послерегистрационный период применения, классифицированы по частоте возникновения следующим образом:

очень часто (> 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до <1/1000 ), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частота не может быть оценена по доступным данным).

Со стороны крови и лимфатической системы.

Редко анемия.

Со стороны психики.

Очень редко бессонница.

Частота неизвестна: депрессия.

Со стороны нервной системы.

Редко: головная боль, парестезии, головокружение, периферическая нейропатия.

Очень редко: ухудшение памяти.

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения.

Частота неизвестна: интерстициальные заболевания легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Редко запор, боль в животе, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит .

Со стороны пищеварительной системы.

Редко гепатит / желтуха.

Очень редко печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Редко: сыпь, зуд, алопеция.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Редко миопатия * (в том числе миозит), рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее, миалгия, мышечные спазмы.

Частота неизвестна: тендинопатия, которая иногда осложняется разрывами сухожилий.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Частота неизвестна: эректильная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения.

Редко астения.

Сообщалось о редких случаях возникновения манифестного синдрома гиперчувствительности, который включал некоторые из следующих проявлений: ангионевротический отек, вивчакоподибний синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, увеличение СОЭ, артрит и артралгия, крапивница, фотосенсибилизация, повышение температуры тела, приливы, одышка и общее недомогание.

Результаты исследований.

Редко: повышение сывороточных уровней трансаминаз (АЛТ, АСТ, γ-глутамилтранспептидазы), повышение уровня щелочной фосфатазы; повышение сывороточных уровней УК.

На фоне применения некоторых статинов сообщалось о следующих нежелательных явлений:

• расстройства сна, включая ночные кошмары;
• ухудшение памяти;
• сексуальная дисфункция
• сахарным диабетом частота возникновения случаев заболевания зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль / л, индекс массы тела> 30 кг / м ² , повышенный уровень триглицеридов в крови, артериальная гипертензия в анамнезе).

При приеме статинов, сообщали о повышении HbA1c и уровня глюкозы сыворотки в состоянии натощак.

В ходе постмаркетингового периода изредка были сообщения о нарушении когнитивной функции (например потеря памяти, забывчивость, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов, включая симвастатин. В целом, случаи были несерьознимы и оборотными после прекращения приема статина; время до начала появления симптомов (от 1 дня до лет) и исчезновения симптомов (в среднем 3 недели) был разным.

Очень редко наблюдались случаи иммуноопосредованных некротизирующей миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкеназы в сыворотке, которые не исчезают несмотря на прекращение приема статинов, признаками некротизирующей миопатии на биопсии мышц без значительного воспаления, улучшением при применении иммунодепрессивных средств.

Дети и подростки (в возрасте 10-17 лет).

Долговременные эффекты на физическое, умственное и половое развитие неизвестны. Нет достаточного количества данных после одного года лечения.

Применение в период беременности и кормления грудью

Препарат противопоказан в период беременности.

Безопасность препарата для беременных не установлена. Контролируемых клинических исследований симвастатина с участием беременных женщин не проводилось. Были единичные сообщения о врожденных аномалиях у новорожденных, чьи матери в период беременности ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы. Однако в анализе данных проспективных наблюдений примерно 200 беременных, в I триместре симвастатин или другой близкородственный ингибитор ГМГ-КоА редуктазы, частоты врожденных пороков развития сравнивали с частотой в общей популяции. Это количество беременностей является статистически достаточным, чтобы можно было исключить повышение в 2,5 или более раз частоты врожденных пороков развития по сравнению с их фоновой частотой.

И хотя отсутствуют подтверждения того, что частота врожденных аномалий у новорожденных детей пациенток, принимающих симвастатин или другой близкородственный ингибитор ГМГ-КоА редуктазы, отличается от частоты в общей популяции, применение симвастатина матерью может привести у плода к снижению уровней мевалоновой кислоты, является предшественником холестерина в его биосинтезе.

Атеросклероз является хроническим процессом, и отмены гиполипидемических средств в период беременности не должно существенно влиять на результаты длительного лечения первичной гиперхолестеринемии. Поэтому препарат нельзя применять беременным женщинам и тем женщинам, которые планируют забеременеть или предполагают, что есть беременными. Лечение симвастатином необходимо приостановить на время беременности или пока не будет установлено, что женщина не беременна.

Кормления грудью.

Неизвестно, экскретируется симвастатин или его метаболиты в грудное молоко. Учитывая способность многих лекарственных средств экскретировать в грудное молоко и принимая во внимание возможность возникновения серьезных нежелательных реакций, женщины, получающие терапию симвастатином, должны отказаться от грудного кормления ребенка.

Дети

Безопасность и эффективность симвастатина для пациентов в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией оценивали в ходе контролируемого клинического исследования с участием ребят возрастной стадии Таннера II и старших и девушек, у которых минимум 1 год присутствует менструальный цикл. Профиль побочных реакций у пациентов, получавших симвастатин, в общем был подобен таковому у пациентов, получавших плацебо. Дозы более 40 мг не исследовались в данной группы пациентов. В этом исследовании не было зафиксировано влияния симвастатина на рост и половое развитие детей, а также на продолжительность менструального цикла у девочек.

Девочек следует проконсультировать по имеющимся методов контрацепции при применении симвастатина. Для пациентов в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность не исследовалась в течение периодов лечения продолжительностью более 48 недель отдаленные эффекты на физическое, умственное и половое развитие неизвестны.

Симвастатин не исследовали у пациентов в возрасте до 10 лет, у детей подросткового возраста, а также у девочек, у которых еще не начались менструации.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Симвастатин не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако при управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует помнить, что препарат изредка может вызвать головокружение, о чем поступали сообщения во время послерегистрационного клинического применения.

Исследования лекарственных взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов.

Флуконазол.

Сообщалось о редких случаях возникновения рабдомиолиза, связанные с сопутствующим применением симвастатина и флуконазола дилтиаземом.

Циклоспорин.

Риск развития миопатии / рабдомиолиза увеличивается при лечении циклоспорином в сочетании с высокими дозами симвастатина, поэтому одновременное применение с циклоспорином противопоказано. Механизм этого явления неясен, хотя известно, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы. Увеличение AUC симвастатина, вероятно, частично связано с ингибированием CYP3A4.

Даназол.

При одновременном применении даназол с высокими дозами симвастатина риск миопатии и рабдомиолиза возрастает, поэтому применение с даназолом противопоказано.

Гемфиброзил .

Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно, за счет подавления пути глюкуронизации, поэтому одновременное применение с циклоспорином противопоказано.

Амиодарон.

При комбинированном применении амиодарона и высоких доз симвастатина повышается риск развития миопатии и рабдомиолиза. В одном из клинических исследований миопатия наблюдалась у 6% пациентов, получавших симвастатин в дозе 80 мг / сут и амиодарон. В связи с этим у пациентов, получающих симвастатин одновременно с амиодароном, доза симвастатина не должна превышать 20 мг / сут, за исключением случаев, когда клинические преимущества такой комбинированной терапии с использованием более высоких доз симвастатина весомее повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза .

Блокаторы кальциевых каналов.

Верапамил.

При комбинированном применении верапамила с симвастатином в дозе 40 мг / сут или 80 мг / сут повышается риск развития миопатии и рабдомиолиза. В рамках фармакокинетического исследования одновременное применение симвастатина с верапамилом приводило к повышению экспозиции симвастатиновой кислоты в 2,3 раза, вероятно, частично вследствие ингибирования CYP3A4. Поэтому у пациентов, получающих симвастатин одновременно с верапамилом, доза симвастатина не должна превышать 20 мг / сут, за исключением случаев, когда клинические преимущества такой комбинированной терапии с использованием более высоких доз симвастатина весомее повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза.

Дилтиазем.

Анализ известных в настоящее время данных клинических исследований показал, что миопатия развивается у 1% пациентов, которые одновременно получают симвастатин в дозе 80 мг и дилтиазем. При применении симвастатина в дозе 40 мг одновременно с дилтиаземом риск миопатии не повышался. В Фармакокинетические исследования одновременное введение дилтиазема привело к увеличению действия симвастатиновой кислоты в 2,7 раза, что, возможно, было обусловлено ингибированием CYP3A4. Поэтому доза симвастатина при одновременном лечении с дилтиаземом не должен превышать 40 мг в сутки, если клиническая пользу не будет превышать высокий риск возникновения миопатии и рабдомиолиза.

Амлодипин.

У пациентов, которые одновременно с амлодипином получают симвастатин в дозе 80 мг / сут, повышается риск развития миопатии. У пациентов, которые одновременно с амлодипином получают симвастатин в дозе 40 мг / сут, риск развития миопатии не повышается. В рамках фармакокинетического исследования одновременное применение симвастатина с амлодипином приводило к повышению экспозиции симвастатиновой кислоты в 1,6 раза. Поэтому у пациентов, получающих симвастатин одновременно с амлодипином, доза симвастатина не должна превышать 40 мг / сут, за исключением случаев, когда клинические преимущества такой комбинированной терапии с использованием более высоких доз симвастатина весомее повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза.

Ниацин (никотиновая кислота).

Одновременное применение симвастатина и гиполипидемических доз (≥ 1 г / сут) ниацина (никотиновой кислоты) было ассоциировано с редкими случаями возникновения миопатии / рабдомиолиза. В рамках фармакокинетического исследования сопутствующее однократное введение дозы (2 г) препарата никотиновой кислоты пролонгированного высвобождения и 20 мг симвастатина приводило к небольшому увеличению AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты, а также к увеличению максимальной концентрации (C _max ) симвастатиновой кислоты в плазме крови.

Умеренные ингибиторы CYP3A4

Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, маркированные как имеющие умеренный ингибирующий эффект на CYP3A4, попутно с симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатина, могут иметь повышенный риск появления миопатии.

Сок грейпфрута.

Сок грейпфрута подавляет активность цитохрома P450 3A4. Одновременное потребление больших количеств сока грейпфрута (более 1 л в сутки) и симвастатина вызывало семикратное увеличение активности препарата. Потребление 240 мл грейпфрутового сока утром и симвастатина вечером также приводило к увеличению действия в 1,9 раза. Поэтому в ходе лечения симвастатином следует избегать употребления сока грейпфрута.

Колхицин.

Сообщалось о случаях возникновения миопатии и рабдомиолиза у пациентов с почечной недостаточностью, получавших колхицин в комбинации с симвастатином. Рекомендуется тщательный клинический контроль состояния таких пациентов.

Рифампицин.

Рифампицин является мощным индуктором CYP3A4, поэтому может снижать эффективность симвастатина у пациентов, получающих длительную терапию рифампицином (например, для лечения туберкулеза). В рамках фармакокинетического исследования с участием здоровых добровольцев при одновременном применении симвастатина и рифампицина площадь под фармакокинетической кривой концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови (AUC) уменьшалась на 93%.

Влияние симвастатина на фармакокинетику других лекарственных средств.

Симвастатин не является ингибитором цитохрома P450 3A4. Поэтому считается, что он не будет влиять на плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием цитохрома P450 3A4.

Пероральные антикоагулянты.

В двух клинических исследованиях, в одном из которых участвовали здоровые добровольцы, а в другом - больные с гиперхолестеринемией, симвастатин в дозе 20-40 мг / сут умеренно увеличивал эффект антикоагулянтов кумаринового: протромбиновое время, которое определяли как международное нормализованное отношение (МЧС), рос с начального значения 1,7 до 1,8 у здоровых добровольцев и с 2,6 до 3,4 у больных. В очень редких случаях наблюдались повышенные показатели МЧС. У больных, которые лечатся антикоагулянтами кумаринового, следует контролировать протромбиновое время перед началом лечения симвастатином и довольно часто - в начале лечения, чтобы убедиться в отсутствии значимого изменения этого показателя. После достижения стабилизации ПВ его можно проверять через интервалы времени, которые обычно рекомендуются для больных, которые лечатся антикоагулянтами кумаринового. При изменении дозы или отмене симвастатина эту процедуру необходимо повторить.

Во время терапии симвастатином у пациентов, не применяют антикоагулянты, не наблюдалось кровотечений или изменения протромбинового времени.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности - 3 года.