Лепонекс

Склад

• діюча речовина: clozapine;
• 1 таблетка 25 мг містить 25 мг клозапіну;
• 1 таблетка 100 мг містить 100 мг клозапіну;
• допоміжні речовини: магнію стеарат кремнію діоксид колоїдний тальк повідон, крохмаль кукурудзяний лактоза моногідрат.

Форма випуску

Таблетки (по 10 таблеток в блістері, по 5 блістерів в упаковці).

Основні фізико-хімічні властивості

Круглі, плоскі таблетки зі скошеними краями жовтого кольору.

Фармакодинаміка

Лепонекс - трициклічні похідна дібензодіазепіну, антипсихотичний засіб, відрізняється від традиційних нейролептиків як своїми фармакологічними властивостями, так і своєї клінічної дією.

Фармакологічні експерименти показали, що клозапін НЕ індукує каталепсію і не пригнічує стереотипну поведінку, викликане введенням апоморфіну або амфетаміну. Препарат має тільки слабку блокуючу дію на дофамінові D ₁ -, D ₂ -, D ₃ - і D ₅ рецептори, але проявляє високу ефективність відносно D ₄ рецепторів, а також надає анти-альфа-адренергічну, антихолінергічну, антигістамінну дію і пригнічує реакцію активації . Він також проявляє антисеротонінергічні властивості. Клінічно Лепонекс проявляє швидкий і виражений седативний ефект і здійснює сильний антипсихотичний вплив, зокрема у пацієнтів з резистентністю до лікування іншими лікарськими препаратами. У таких випадках Лепонекс ефективний відносно як продуктивної симптоматики шизофренії, так і негативною. В ході клінічного дослідження клінічно значуще поліпшення спостерігалося у третини пацієнтів протягом 6 перших тижнів після початку лікування і приблизно у 60% пацієнтів, у яких лікування було продовжено до 12 місяців. Крім того, було відзначено поліпшення в деяких аспектах перцептивної дисфункції. У порівнянні зі стандартними нейролептиками при застосуванні Азапіну значно знизився ризик суїцидальної поведінки у пацієнтів з шизофренією або шізоаффектівнимі порушеннями.

Дослідження негайного дії короткочасного лікування суїцидального ризику або антисуїцидальних ефекту у пацієнтів з іншими психічними розладами не проводили; тому застосування препарату Лепонекс за такими показниками не рекомендується. Препарат Лепонекс не можна застосовувати пацієнтам, які страждають на депресію з психотичними симптомами.

Важкі екстрапірамідні реакції, такі як гостра дистонія, або різко виражений паркінсонізм, фактично зустрічаються у пацієнтів, що приймають Лепонекс, а паркінсоноподібних побічні ефекти та акатизія виникають рідко. На відміну від стандартних нейролептиків, Лепонекс не підвищує або майже не підвищує рівні пролактину, що дозволяє уникнути таких небажаних ефектів, як гінекомастія, аменорея, галакторея та імпотенція.

Фармакокінетика

абсорбція

Всмоктування Азапіну після перорального застосування становить 90-95%. Ні швидкість, ні ступінь всмоктування не залежать від прийому їжі. При першому проходженні Лепонекс відчуває помірного метаболізму; біодоступність становить 50-60%.

У стаціонарному стані на тлі двократного прийому препарату максимальні рівні в крові досягається в середньому через 2,1 години (від 0,4 до 4,2 години).

розподіл

Обсяг розподілу становить 1,6 літрів / кг. Зв'язування клозапина з білками плазми становить близько 95%.

Метаболізм / метаболізм

Перед виведенням клозапін майже повністю метаболізується. Фармакологічну активність має тільки один з його основних метаболітів - десметил-клозапин. Його дія нагадує дію клозапіну, але виражена значно слабше і менш тривала.

висновок

Висновок клозапина має двофазний характер із середнім періодом розпаду 12:00 (6-26 годин). Після одноразових доз 75 мг період напіввиведення становив 7,9 години. Це значення збільшилося до 14,2 години при досягненні стаціонарного стану в результаті застосування щоденних доз по 75 мг протягом не менше 7 днів. Лише незначна кількість незміненого препарату була виявлена в сечі та калі. Приблизно 50% дози виводиться у вигляді метаболітів з сечею і 30% - з калом.

Стійка до терапії шизофренія

Лепонекс слід призначати тільки тим пацієнтам з шизофренією, які є резістентнми до терапії або толерантними до стандартних нейролептиків за нижче вказаними визначеннями.

Резистентність до стандартних нейролептиків - це стан, коли попереднє лікування зі стандартними нейролептиками при відповідному дозуванні та протягом достатнього періоду часу не привели до адекватного клінічного поліпшення.

Непереносимість стандартних нейролептиків - це стан, коли відбуваються важкі некеровані побічні ефекти неврологічного характеру (екстрапірамідні симптоми або пізня дискінезія), які роблять неможливою ефективну нейролептические терапію із застосуванням стандартних нейролептиків.

Ризик рецидиву суїцидальних спроб

Лепонекс показаний для тривалого зниження ризику рецидиву суїцидальної поведінки у пацієнтів з шизофренією або шизоафективним порушенням, які оцінюються по такого ризику на основі їх історії хвороби та поточної клінічної картини.

Психотичні розлади протягом терапії хвороби Паркінсона

Лепонекс показаний для лікування психотичних розладів, що розвиваються в ході хвороби Паркінсона, у разі якщо стандартна терапія виявилася неефективною.

Неефективність стандартної терапії визначається як відсутність контролю над психотичними симптомами та / або поява функціонально неприйнятного посилення вираженості моторних симптомів після прийняття наступних заходів:

• скасування антихолінергічних препаратів, включаючи трициклічні антидепресанти;
• спроба зменшити дозу допамінергічних противопаркинсонических препаратів.

• Відома або підозрювана підвищена чутливість до клозапіну або до будь-якого компонента препарату;
• неможливість регулярно контролювати показники крові у пацієнта;
• гранулоцитопенія / агранулоцитоз в анамнезі (за винятком розвитку нейтропенії або агранулоцитозу внаслідок хіміотерапії, перенесеної раніше);
• агранулоцитоз в анамнезі, індукований Азапіном;
• порушення функції кісткового мозку
• епілепсія, що не піддається контролю;
• алкогольний або інші токсичні психози, лікарські інтоксикації, коматозні стану;
• судинний колапс і / або пригнічення центральної нервової системи (ЦНС) будь-якої етіології
• тяжкі порушення з боку нирок або серця (наприклад міокардит)
• гострі захворювання печінки, що супроводжуються нудотою, втратою апетиту або жовтяницею; прогресуючі захворювання печінки, печінкова недостатність
• паралітична непрохідність кишечника;
• Лепонекс не слід призначати одночасно з препаратами, які, як відомо, можуть викликати агранулоцитозу; не слід також застосовувати одночасно депо-нейролептики.

Дози препарату підбирають індивідуально. Для кожного пацієнта слід застосовувати мінімальну ефективну дозу. Ретельний підбір дози та схема прийому з поділом дози необхідні для мінімізації ризику артеріальної гіпертензії, судомних нападів і седативного ефекту. Добову дозу слід розділити на нерівні дози, найбільше з них потрібно прийняти перед сном.

Рекомендовано наступне дозування.

Початкова доза

У перший день призначають 12,5 мг (половина таблетки 25 мг) один або два рази, і одну або дві таблетки 25 мг на другий день. При гарній переносимості дозу можна збільшувати поступово на 25-50 мг/добу до досягнення дози 300 мг/добу протягом 2-3 тижнів. Після цього в разі необхідності добову дозу можна збільшити до 50-100 мг з інтервалами два рази в тиждень або, бажано, щотижня.

терапевтичний діапазон

У більшості пацієнтів настання антипсихотичної ефекту можна очікувати при дозі 300-450 мг/добу, яку застосовують в кілька прийомів. У деяких пацієнтів адекватними можуть виявитися менше добові дози, в той час як інші можуть зажадати до 600 мг/добу.

Максимальна доза

Для досягнення повного терапевтичного ефекту деяким пацієнтам можуть бути потрібні вищі дози в таких випадках доцільно поступове збільшення дози (тобто приріст дози не повинен перевищувати 100 мг) до досягнення 900 мг/добу. Збільшення кількості небажаних реакцій (зокрема пароксизмів) можливо при дозах, що перевищують 450 мг/добу.

підтримуюча доза

Після досягнення максимального терапевтичного ефекту стан багатьох пацієнтів можна ефективно підтримувати за допомогою більш низьких дозах. Для цього рекомендується поступово зменшувати дозу препарату. Лікування потрібно проводити протягом не менше 6 місяців. Якщо добова доза не перевищує 200 мг, може бути доцільним одноразовий вечірній прийом препарату.

скасування терапії

У разі запланованого припинення лікування Лепонекс рекомендується поступове зниження дози протягом 1-2 тижнів. При необхідності різкої відміни препарату (наприклад, через лейкопенія) слід уважно спостерігати за пацієнтом через можливе загострення психотичної симптоматики або симптоматики, пов'язаної з холинергическим рикошет-ефектом (наприклад, посилене потовиділення, головний біль, нудота, блювота і діарея).

відновлення терапії

Якщо після останнього прийому препарату Лепонекс пройшло більше 2 днів, лікування слід відновлювати, починаючи з дози 12,5 мг (половина 25 мг таблетки) один або два рази на перший день. Якщо ця доза переноситься добре, підвищення дози до досягнення терапевтичного ефекту можна здійснювати швидше, ніж рекомендується для початкового лікування. Однак якщо у хворого в початковий період лікування відзначалася зупинка дихання або серцевої діяльності, але потім дозу препарату вдалося успішно довести до терапевтичної, повторне підвищення дози слід проводити дуже обережно.

Перехід з попереднього лікування нейролептиками на терапію препаратом Лепонекс

Як правило, Лепонекс не слід призначати в комбінації з іншими нейролептиками. Якщо ж лікування Лепонекс необхідно почати пацієнту, який вже проходить лікування нейролептиками перорально, рекомендується, по можливості, спочатку припинити лікування іншим нейролептиками, поступово знижуючи дозу протягом одного тижня. Лікування препаратом Лепонекс може бути розпочато, як описано вище, не раніше ніж через 24 годин після повного припинення прийому іншого нейролептика.

Для пацієнтів з судорожними припадками в анамнезі або з захворюваннями серцево-судинної системи, нирок або печінки рекомендується нижче початкова доза та повільніше її збільшення.

Корекція дози необхідна пацієнтам, які приймають лікарські засоби, які взаємодіють з препаратом Лепонекс, такі як бензодіазепіни, карбамазепін або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Психотичні розлади протягом терапії хвороби Паркінсона

Початкова доза не повинна перевищувати 12,5 мг/добу (половина 25 мг таблетки), прийнята як разова доза ввечері. Подальші збільшення дози повинні бути на 12,5 мг, з максимальним збільшенням в 2 рази в тиждень до 50 мг - дози, яка не повинна бути досягнута до кінця 2 тижні. Добову дозу слід переважно приймати одноразово ввечері.

Середня ефективна доза, як правило, становить від 25 мг до 37,5 мг/добу. Якщо лікування протягом принаймні одного тижня в дозі 50 мг/добу не забезпечує задовільного терапевтичного відповіді, дозу можна обережно збільшувати на 12,5 мг на тиждень.

Дозу 50 мг / день слід перевищувати тільки у виняткових ситуаціях, а максимальна доза ніколи не повинна перевищувати 100 мг/добу.

Збільшення дози слід обмежити або припинити, якщо виникає ортостатична гіпотензія, надмірний седативний ефект або сплутаність свідомості. Артеріальний тиск необхідно контролювати протягом перших тижнів лікування.

Коли повна ремісія психотичної симптоматики триває мінімум 2 тижнів, можна збільшити дозу нейролептика, якщо збільшення базується на моторному статусі. Якщо цей підхід призводить до рецидиву психотичних симптомів, дозу Азапіну можна збільшити з приростами 12,5 мг/тиждень до максимальної дози 100 мг/добу, приймаючи у вигляді разової дози або в два прийоми.

закінчення терапії

Рекомендується поступове зниження дози на 12,5 мг принаймні за 1 тиждень (краще - за два тижні). Лікування слід негайно припинити при виникненні нейтропенії або агранулоцитозу. У цій ситуації ретельний психічний контроль за пацієнтом потрібен, оскільки симптоми можуть швидко відновитися.

Важке передозування, випадкове або вчинене з суїцидальними намірами, є серйозною небезпекою для пацієнта.

Відомо, що в разі гострого навмисного або випадкового передозування препаратом Лепонекс смертність становить приблизно 12%. Більшість летальних випадків були обумовлені серцевою недостатністю або аспіраційної пневмонією і виникли після прийому доз препарату, що перевищують 2000 міліграма. Були повідомлення про пацієнтів, які одужали після передозування, викликаного прийомом більш 10000 мг. Однак в декількох дорослих пацієнтів, переважно в тих, хто раніше не застосовував Лепонекс, прийом препарату всього лише в дозі 400 мг призвів до розвитку коматозних станів, що загрожують життю, і в одному випадку - до смерті. У дітей молодшого віку прийом 50-200 мг приводив до вираженого седативного ефекту або коми, але без летального результату.

Симптоми.

Сонливість, летаргія, кома, арефлексія, сплутаність свідомості, галюцинації, збудження, делірій, екстрапірамідні симптоми, підвищення рефлексів, судоми підвищене слиновиділення, розширення зіниці, коливання температури; артеріальна гіпотензія, колапс, тахікардія, аритмія; аспіраційна пневмонія, задишка, пригнічення або порушення дихання, дихальна недостатність.

Лікування.

Специфічний антидот не відомий. Показані такі неспецифічні заходи: негайне і повторне промивання шлунка і / або подальше введення активованого вугілля протягом шести годин після застосування препарату. Перитонеальний діаліз і гемодіаліз навряд чи будуть ефективними; кардіореспіраторна інтенсивна терапія (ЕКГ, постійний моніторинг стану пацієнта); постійний контроль електролітів і кислотно-лужної рівноваги. Перитонеальний діаліз або гемодіаліз при наявності олігурії або анурії (хоча це істотно не прискорить швидкість виведення з-за високої зв'язування препарату з білками).

При антихолінергічному ефекті застосовують парасімпатоміметічні агенти фізостигміну (проникає через гематоенцефалічний бар'єр), піридостигмін або неостигмін.

При аритмії застосовують препарати калію, бікарбонат калію або дигіталіс в залежності від симптомів хінідин або прокаїнамід протипоказані.

При гіпотензії проводять інфузію альбуміну або плазмозамінників. Допамін або ангіотензин є найбільш ефективними стимуляторами. Адреналін і інші бета-симпатоміметики протипоказані (можливе збільшення вазодилатації).

У разі судом застосовують діазепам або фенітоїн внутрішньовенно повільно. Барбітурати тривалої дії протипоказані.

Через можливість розвитку затримки реакцій з пацієнтом слід спостерігати не менше 5 днів.

Для оцінки частоти виникнення різних побічних реакцій використані такі критерії: дуже часто (> 1/10), часто (> 1/100, <1/10); нечасто (> 1/1000, <1/100) рідко (> 1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не можна оцінити на основі наявних даних).

Найбільш серйозними небажаними реакціями на клозапин є агранулоцитоз, судоми, явища з боку серцево-судинної системи та підвищення температури тіла (див. «Особливості застосування»). Найбільш частими побічними ефектами є сонливість / седативний ефект, запаморочення, тахікардія, запор і гіперсалівація.

Клінічні дані показують різну частоту (7,1 - 15,6%) відміни лікування через небажані ефекти у пацієнтів, що приймали клозапин. Найбільш частими побічними ефектами, що призводять до припинення лікування, були лейкопенія, сонливість, запаморочення (включаючи вертиго) і психотичні розлади.

З боку системи крові та лімфатичної системи

• Часто зниження загальної кількості лейкоцитів, нейтропенія, лейкопенія.
• Нечасто агранулоцитоз.
• Рідко лимфопения.
• Дуже рідко тромбоцитопенія, тромбоцитоз, анемія.
• Гранулоцитопенія і / або агранулоцитоз є можливими ускладненнями терапії Азапіном. Хоча агранулоцитоз в більшості випадків проходить після відміни лікування, він може привести до сепсису і виявитися смертельним. Більшість випадків агранулоцитозу (близько 70%) спостерігаються протягом перших 18 тижнів терапії. Для попередження розвитку агранулоцитозу, небезпечного для життя, необхідно швидко скасувати прийом Азапіну. Для цього потрібно регулярно контролювати кількість лейкоцитів крові.
• Можуть виникати лейкоцитоз і / або еозинофілія невідомої етіології, особливо протягом кількох перших тижнів терапії.

Порушення обміну речовин

• Часто - дуже часто збільшення маси тіла (4 - 31%), що може бути істотним.
• Рідко: порушення толерантності до глюкози, цукровий діабет, навіть у тих пацієнтів, які в анамнезі мали гіперглікемії або цукрового діабету.
• Дуже рідко важка гіперглікемія, кетоацидоз, гіперосмолярна кома, навіть у тих пацієнтів, які в анамнезі мали гіперглікемії або цукрового діабету, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія.

порушення психіки

• Часто дизартрія.
• Нечасто дісфемія.
• Рідко занепокоєння, збудження.
• Дуже рідко обсесивно-компульсивного розладу.

З боку нервової системи

• Дуже часто сонливість і седативний ефект (39 - 46%), запаморочення (19 - 27%).
• Часто: головний біль, тремор, ригідність м'язів, акатизія, екстрапірамідні симптоми, епілептичні припадки, судоми, міоклонічні посмикування.
• Рідко сплутаність свідомості, делірій.
• Лепонекс може викликати зміни показників ЕЕГ, включаючи комплекси спайки та хвиль. Препарат знижує судомний поріг залежно від дози та може спричинити міоклонічні судоми або генералізовані напади. З більшою ймовірністю ці симптоми розвиваються при швидкому збільшенні дози та у пацієнтів з епілепсією, яка була раніше. У таких випадках необхідно зменшити дозу та при необхідності призначити протисудомну терапію. Слід уникати призначення карбамазепіну через його потенціал пригнічувати функцію кісткового мозку. Були повідомлення про виникнення судом з летальним результатом. Призначаючи інших протисудомні препарати, слід розглянути можливість фармакокінетичної взаємодії. Екстрапірамідні симптоми є легкими та спостерігаються рідше, ніж після застосування традиційних нейролептиків. Гостра дистонія не підтверджена як небажаний ефект терапії препаратом Лепонекс.
• Дуже рідко повідомлялося про появу пізньої дискінезії у пацієнтів, які отримували лікування Азапіном разом з іншими нейролептиками. При прийомі Азапіну послаблялися симптоми пізньої дискінезії, розвивалися на тлі прийому інших нейролептиків.
• Нечасто надходили повідомлення про злоякісний нейролептичний синдром у пацієнтів, які отримували монотерапію препаратом Лепонекс або приймали цей препарат в комбінації з літієм або іншими препаратами центральної дії. У таких випадках слід негайно припинити застосування препарату і почати інтенсивну терапію. Основними симптомами злоякісного нейролептичного синдрому є ригідність, гіпертермія, зміни з боку психіки та лабільність вегетативної нервової системи.

З боку органів зору

• Часто помутніння зору.

З боку серця

• Дуже часто тахікардія (особливо в перші тижні лікування Лепонекс, 25%).
• Дуже рідко: зупинка серця.
• Часто можуть спостерігатися зміни ЕКГ (зниження сегмента ST, згладжування і інверсія Т-хвилі, порушення провідності). Були отримані окремі повідомлення про аритмію, перикардит (з перикарда випотом або без такого), кардіоміопатією і міокардит (з еозинофілією або без такого); деякі з яких виявилися летальними. Клінічні симптоми можуть нагадувати симптоми інфаркту міокарда або грипу. Тому слід мати на увазі діагноз міокардиту у пацієнтів, що приймають препарат Лепонекс, і в яких в стані спокою розвинулася тахікардія, супроводжується аритмією, задишкою або симптомами серцевої недостатності якщо діагноз підтверджується, лікування слід припинити.
• Дуже рідко надходять повідомлення про випадки кардіоміопатії. Якщо діагностовано кардіоміопатією, препарат Лепонекс слід скасувати.

З боку судинної системи

• Часто: артеріальна гіпертензія, ортостатична гіпотензія, синкопе.
• Рідко тромбоемболія, включаючи летальні випадки та випадки, що супроводжувалися некрозом органів (наприклад, кишечника) колапс кровообігу внаслідок вираженої гіпотензії, особливо в зв'язку з різким підвищенням дози, з потенційно важкими наслідками зупинки серця або дихання.
• Частота і ступінь тяжкості гіпотензії залежить від швидкості та кількості підвищеної дози.

З боку дихальної системи

• Рідко аспірація їжі (потрапляння в дихальні шляхи) при ковтанні (внаслідок дисфагії).
• Дуже рідко: пригнічення або зупинки дихання. Повідомлялося про пневмонії та інфекції нижніх дихальних шляхів з можливим летальним результатом, на тлі лікування Лепонекс.

З боку травної системи

• Дуже часто запор (14 - 25%), гіперсалівація (31 - 48%).
• Часто: нудота, блювота, анорексія, сухість у роті.
• Рідко дисфагія.
• Дуже рідко: збільшення слинної залози, непрохідність кишечника, паралітична кишкова непрохідність, затримка калу.

З боку печінки, жовчовивідних шляхів і підшлункової залози

• Часто: підвищення печінкових ферментів.
• Рідко гепатит, холестатична жовтяниця, панкреатит.
• Дуже рідко фульминантной некроз печінки.
• У разі, якщо розвивається жовтяниця, застосування препарату Лепонекс слід припинити.

З боку шкіри та підшкірної клітковини

• Дуже рідко шкірні реакції.

З боку нирок і сечовивідних шляхів

• Часто нетримання сечі, затримка сечі.
• Дуже рідко інтерстиціальний нефрит, порушення функції нирок, ниркова недостатність.

З боку репродуктивної системи

• Дуже рідко приапизм, імпотенція, зміни еякуляції, дисменорея.

загальні порушення

• Часто втома, підвищення температури тіла, порушення регуляції потовиділення і температури тіла.

Застосування в період вагітності та годування груддю

вагітність

У дослідженнях на тварин спостерігалися токсичні ефекти. Клінічні дані щодо застосування препарату вагітним жінкам відсутні. Контрольовані дослідження за участю людей не проводилися, тому безпека препарату Лепонекс для вагітних жінок не встановлена.

При застосуванні препарату вагітним слід дотримуватися обережності та призначати тільки у разі, коли очікувана користь від лікування перевищує потенційний ризик для плоду.

Жінки репродуктивного віку

В результаті переходу з іншого нейролептика на Лепонекс можливе відновлення нормальної менструальної функції. Отже, жінки репродуктивного віку повинні користуватися відповідними методами контрацепції.

Нетератогенние ефекти

Неонатальна експозиція антипсихотичних препаратів (в тому числі препарату Лепонекс) протягом третього триместру вагітності призводить до ризику розвитку небажаних реакцій, включаючи екстрапірамідні симптоми та / або симптоми відміни препарату. Повідомлялося про випадки порушення, незвичайне підвищення або зниження м'язового тонусу, тремору, сонливості, порушень з боку дихання або розладів харчування. Ці ускладнення можуть відрізнятися по тяжкості; в деяких випадках симптоми проходять самі, в інших випадках новонароджені потребують лікування у відділенні інтенсивної терапії та продовження терміну госпіталізації.

Нейролептики, в тому числі препарат Лепонекс, не слід застосовувати під час вагітності, за винятком випадків, коли це вкрай необхідно. Якщо під час вагітності необхідно припинити лікування препаратом, не слід різко відміняти препарат.

Годування грудьми

Дослідження, проведені на тваринах, показують, що клозапін потрапляє в грудне молоко. Жінки, які отримують лікування Лепонекс, не повинні годувати груддю.

Діти

Безпека і ефективність лікування Лепонекс дітей не встановлені, тому препарат не застосовують дітям.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Препарат Лепонекс впливає на швидкість реакції пацієнта і його здатність керувати транспортними засобами або працювати з інструментами або механізмами.

Препарат Лепонекс виявляє седативну дію і може знижувати судомний поріг. Тому пацієнтам слід утримуватися від таких дій, як керування транспортними засобами або користування механізмами, особливо в перші тижні лікування.

Комбінація препарату Лепонекс з речовинами, що впливають на активність ізоферментів CYP450, може викликати зниження або зростання рівнів клозапіну в плазмі крові:

інгібітори

• Одночасне застосування інгібіторів ферментів, таких як циметидин (інгібітор CYP1A2, 3A4 і 2D6) або еритроміцин (інгібітор CYP3A4), кларитроміцин, азитроміцин, флувоксамін (1A2), перазін (1A2), ципрофлоксацин (1A2) або пероральні контрацептиви (1A2, 3A4, 2C19 ), з високими дозами препарату Лепонекс асоціюється з підвищенням рівня клозапіну в плазмі крові та зростанням частоти небажаних ефектів.
• Надходили повідомлення про підвищення рівнів клозапіну в плазмі крові у пацієнтів, які приймали препарат Лепонекс в поєднанні з флувоксаміном (інгібітор CYP3A4 і CYP1A2, підвищення до 10 разів) або з іншими селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (ІЗЗС), такими як пароксетин (інгібітор CYP1A2, 2D6 ), сертралін (інгібітор CYP2C8 / 9, 2D6), флуоксетин (інгібітор CYP2D6, підвищення до 2 разів) або циталопрам (можливо, є слабким інгібітором CYP1A2 с, можливо, найнижчим серед всіх ІЗЗС потенціалом клінічно значущої взаємодії). Однак, були отримані повідомлення про клінічно значущі взаємодії після одночасного застосування циталопраму та клозапіну. Підвищення концентрації клозапіну також спостерігалося у пацієнтів, що приймали цей препарат в комбінації з венлафаксином.
• Азольні протигрибкові засоби та інгібітори протеаз є потужними інгібіторами / індукторами CYP3A4. Можна очікувати, що ці препарати приводити клінічно значущі взаємодії з клозапином. Однак на сьогоднішній день повідомлення про такі взаємодії не надходили.

субстрати

• Кофеїн (субстрат CYP1A2) може підвищувати рівень клозапіну в плазмі. Рівні клозапіну в плазмі знижуються приблизно на 50% після п'яти днів без прийому кофеїну. Про це слід пам'ятати, якщо змінюється кількість чашок кави або чаю, які випивають щодня. Значне зростання рівнів клозапіну і N-десметілклозапіну спостерігалося після одночасного прийому 2Х 250 мг ципрофлоксацину. Також повідомлялося про взаємодію з норфлоксацином і еноксацином.

індуктори

• Лікарські засоби, які індукують P450 CYP3A4 (наприклад, карбамазепін і рифампіцин), можуть знижувати рівень клозапіну в плазмі. Припинення одночасного прийому карбамазепіну призводило до зростання рівнів клозапіну в плазмі крові.
• Встановлено, що одночасне застосування фенітоїну призводить до зниження рівнів клозапіну в плазмі крові, що призводить до зменшення ефективності раніше ефективної дози Лепонекс.
• Куріння індукує CYP1A2. Різкий відмова від куріння у завзятих курців, таким чином, може привести до зростання рівнів клозапіну в плазмі крові, і до збільшення частоти небажаних ефектів.
• Омепразол є індуктором CYP1A2 і CYP3A4, а також інгібітором CYP2C19. Отримано окремі повідомлення про взаємодію з інгібіторами протонної помпи (підвищення концентрацій клозапіну після прийому омепразолу і пантопразолу або комбінації лансопразолу та пароксетину).

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °C.

Термін придатності - 3 роки.