Кадсіла

Склад

діюча речовина: трастузумаб емтансін;

1 флакон містить трастузумабу емтансіну 100 мг або 160 мг для приготування 5 мл або 8 мл концентрату для інфузій з вмістом трастузумаба емтансіну 20 мг/мл

Допоміжні речовини: сахароза, натрію гідроксид, кислота бурштинова, полісорбат 20.

Форма випуску

Порошок для концентрату для приготування розчину для інфузій (у флаконах об'ємом 15 мл (для дозування препарату 100 мг) або об'ємом 20 мл (для дозування препарату 160 мг) з безбарвного скла гідролітичного класу 1 по Європейської Фармакопеї, герметизований гумової ламінованої пробкою з подальшим обтиском алюмінієвим ковпачком, забезпечений пластмасовим диском, що відкривається. По 1 флакону в картонній коробці).

Основні фізико-хімічні властивості

Ліофілізована таблетка від білого до майже білого кольору.

Фармакодинаміка

Механізм дії

Кадс, трастузумаб емтансін, являє собою кон'югат антитіла з препаратом, в якому антитіло представлено трастузумабом - гуманізувати моноклональних антитіл до рецепторів 2 епідермального фактора росту людини (HER2) класу IgG1, ковалентно пов'язаних з мікротубулярної інгібітором DM1 (похідним майтансіну) через стабільний тіоефірній зв'язує агент MCC (4 [N-малеімідометіл] циклогексан-1-карбоксилат). Емтансін відноситься до комплексу MCC-DM1. З кожною молекулою трастузумаба кон'югованої в середньому 3,5 молекули DM1. Трастузумаб емтансін специфічно зв'язується з HER2.

Кон'югація DM1 з трастузумабом забезпечує селективність цитотоксичного агента, дія якого спрямована на пухлинні клітини з гіперекспресією HER2, тим самим збільшуючи внутрішньоклітинну доставку DM1 безпосередньо до злоякісних клітин. Після зв'язування з HER2 трастузумаб емтансін підлягає рецепторопосередкованій інтерналізації і подальшої деградації лизосомами, що призводить до вивільнення DM1-містять цитотоксичних катаболітів (перш за все лізин-MCC-DM1).

Кадс поєднує механізми дії трастузумаба і DM1:

• Трастузумаб емтансін, як і трастузумаб, зв'язується з доменом IV позаклітинного домену HER2 (ECD), а також з Fcγ-рецепторами та комплементом C1q. Крім того, Кадс, як і трастузумаб, гальмує вивільнення ECD HER2, пригнічує передачу сигналу через PI3-K (фосфатидилинозитол-3-кіназа) -залежний шлях і опосередковує антителозависимую клітинно-опосередковану цитотоксичність (ADCC) в клітинах раку молочної залози людини, які надмірно експресують HER2.
• DM1, цитотоксичний компонент лікарського засобу Кадс, зв'язується з тубуліном. Шляхом пригнічення полімеризації тубуліну DM1 і трастузумаб емтансін затримують клітини в G2 / M-фазі клітинного циклу, приводячи до загибелі клітин внаслідок апоптозу. Результати аналізів цитотоксичности в умовах in vitro показали, що активність DM1 в 20-200 разів вище, ніж активність таксанов і алкалоїдів барвінку.
• Зв'язує агент MCC призначений для обмеження системного вивільнення і збільшення цільової доставки DM1, про що свідчить виявлення дуже низьких рівнів вільного DM1 в плазмі крові.

Фармакокінетика

всмоктування

Трастузумаб емтансін вводиться. Дослідження з вивчення інших шляхів введення не проводилися.

розподіл

У пацієнтів, які брали участь в дослідженні TDM4370g / BO21977 і отримували препарат Кадс в дозі 3,6 мг/кг кожні 3 тижні, середня максимальна концентрація (C _max) трастузумаба емтансіну в сироватці крові становила 83,4 (± 16,5) мкг/мл . На основі даних популяційного фармакокінетичного аналізу після введення препарату центральний об'єм розподілу трастузумаба емтансіну становив 3,13 л і наближався до обсягу плазми крові.

метаболізм

Очікується, що трастузумаб емтансін піддається декон'югація і катаболізму шляхом протеолізу в клітинних лизосомах. In vitro дослідження метаболізму в мікросомах печінки людини показують, що DM1, компонент трастузумаба емтансіну, метаболізується за участю CYP3A4 і в меншій мірі CYP3A5. DM1 не інгібує основні ферменти CYP450 in vitro. Катаболітів, включаючи Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 і DM1, виявляються в низьких рівнях в плазмі крові людини. In vitro DM1 є субстратом Р-глікопротеїну.

висновок

На основі даних популяційного фармакокінетичного (ФК) аналізу після введення препарату Кадс пацієнтам з HER2-позитивним метастатичним раком молочної залози кліренс Кадс склав 0,68 л/добу, а період напіввиведення (t _1/2) склав близько 4 днів. Чи не спостерігалося накопичення препарату Кадс після повторного введення препарату у вигляді внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні.

На основі даних популяційного ФК аналізу маса тіла, рівень альбуміну, сума довгих діаметрів цільових поразок, визначена за Критеріями оцінки відповіді при солідних пухлинах (RECIST), позаклітинний домен HER2, початкова концентрація трастузумаба, а також рівень АсАТ (АСТ) були визначені як статистично значущі коваріати для фармакокінетичних параметрів трастузумаба емтансіну. Однак масштаби впливу цих коваріат на експозицію трастузумаба емтансіну показують, що, за винятком маси тіла, ці коваріати навряд чи будуть мати клінічно значущий вплив на експозицію препарату Кадс. Крім того, результати багатовимірного аналізу показали, що вплив коваріат (тобто функція нирок, раса і вік) на фармакокінетику в цілому трастузумаба і DM1 був обмеженим і клінічно значущим. В ході проведення доклінічних досліджень було встановлено, що катаболітів трастузумаба емтансіну, включаючи DM1, Lys-MCC-DM1 і MCC-DM1, виводяться в основному з жовчю з мінімальним висновком з сечею.

Лінійність / нелінійність

Препарат Кадс при внутрішньовенному введенні кожні 3 тижні демонстрував лінійну фармакокінетику в залежності від дози в діапазоні від 2,4 до 4,8 мг/кг; пацієнти, які отримували дози менше або на рівні 1,2 мг/кг, мали більш швидкий кліренс.

Препарат Кадс застосовується у пацієнтів при HER2-позитивному неоперабельном місцево або метастатичному раку молочної залози у вигляді монотерапії після попередньої хіміотерапії, що включала трастузумаб і препарат з групи таксанов (окремо або в комбінації), або при рецидиві захворювання під час або протягом 6 місяців після завершення ад'ювантноїтерапії, яка включала трастузумаб і препарат з групи таксанов (окремо або в комбінації).

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якого з допоміжних речовин препарату.

Лікування препаратом Кадс слід проводити тільки під наглядом лікаря, який має досвід лікування онкологічних хворих.

Пацієнти, які отримують препарат Кадс, повинні мати пухлина з HER2-позитивним статусом, який оцінюється за допомогою імуногістохімічного аналізу (IHC) на 3+ бали або має ступінь ≥ 2,0 при оцінці за допомогою методу гібридизації in situ (ISH) за допомогою валідованого методу .

З метою запобігання медичних помилок важливо перевірити етикетки флаконів, щоб переконатися, що лікарський препарат, який був підготовлений і вводиться, - це Кадс (трастузумаб емтансін), а не Герцептин (трастузумаб).

Препарат Кадс повинен відновлюватися і міркувати медичним працівником і застосовуватися у вигляді внутрішньовенної інфузії. Не можна вводити препарат внутрішньовенно струминно або у вигляді болюсної ін'єкції.

Рекомендована доза Кадс становить 3,6 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні (21-денний цикл) до прогресування захворювання або розвитку неприйнятною токсичності.

Початкову дозу вводять у вигляді 90-хвилинної інфузії. Необхідно спостерігати за станом пацієнта під час проведення інфузії і принаймні протягом 90 хвилин після введення початкової дози препарату щодо появи лихоманки, ознобу або інших реакцій, пов'язаних з інфузією. Слід уважно стежити за можливою появою підшкірної інфільтрації в місці введення при проведенні інфузії (див. Розділ «Побічні реакції»).

Якщо попередні інфузії переносилися добре, наступні дози препарату Кадс можна вводити у вигляді 30-хвилинної інфузії; необхідно спостерігати за станом пацієнта під час проведення інфузії і принаймні протягом 30 хвилин після інфузії.

Швидкість інфузії препарату Кадс необхідно уповільнити або перервати проведення інфузії, якщо у пацієнта розвиваються симптоми, пов'язані з проведенням інфузії (див. Розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). При появі небезпечних для життя інфузійних реакцій введення препарату Кадс необхідно припинити.

Для негайного застосування повинні бути доступні лікарські засоби для усунення таких реакцій, а також обладнання для надання невідкладної допомоги (див. Розділ «Особливості застосування»).

зміна дози

Усунення симптоматичних побічних реакцій може зажадати тимчасового припинення введення препарату або припинення лікування Кадс відповідно до рекомендацій, наведених в таблицях 1-5.

Дозу Кадс не слід повторно підвищувати після того, як було проведено її зниження.

Антидот трастузумаба емтансіну невідомий. Стан пацієнта в разі передозування препарату слід ретельно контролювати по симптомів побічних реакцій і призначити відповідне симптоматичне лікування. Більшість випадків передозування, про які повідомлялося під час лікування трастузумабом емтансіном, були пов'язані з тромбоцитопенією; також повідомлялося про один летальний випадок, коли пацієнт неправильно прийняв трастузумаб емтансін в дозі 6 мг/кг і помер через 3 тижні після передозування препарату причинний зв'язок між смертю і застосуванням препарату Кадс не встановлено.

Клінічні дослідження

Безпека застосування препарату Кадс оцінювалася в ході проведення клінічних досліджень за участю тисячі вісімсот сімдесят одна пацієнта з раком молочної залози, при цьому:

• найчастішими серйозними побічними реакціями (> 0,5% пацієнтів) були: кровотеча, гіпертермія, задишка, м'язово-скелетні болі, тромбоцитопенія, біль в животі та блювоту.
• найчастіші побічні реакції (≥ 25%) при застосуванні трастузумаба емтансіну були: нудота, слабкість і головний біль. Більшість побічних реакцій були 1 або 2 ступеня тяжкості.
• найчастіші побічні реакції ≥3 ступеня тяжкості (> 2%) за загальним термінологічним критеріям побічних явищ Національного Інституту раку (NCI-CTCAE) були тромбоцитопенія, підвищення рівня трансаміназ, анемія, нейтропенія, слабкість, гіпокаліємія, кістково-м'язовий біль і кровотечі.

Для опису частоти побічних реакцій використовуються наступні категорії: дуже часто (≥1 / 10), часто (≥ 1/100 та <1/10), нечасті (≥1 / 1000 і <1/100), рідкісні (≥1 / 10000 і <1/1000), рідкісні (<1/10000), частота невідома (частоту неможливо оцінити за наявними даними). У кожній групі побічні реакції вказані в порядку зменшення ступеня тяжкості. Побічні реакції описані за критеріями NCI-CTCAE.

Інфекції та інвазії: дуже часто - інфекції сечовивідних шляхів.

З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто - тромбоцитопенія, анемія часто - нейтропенія, лейкопенія.

З боку імунної системи: дуже часто - підвищена чутливість до препарату.

Порушення обміну речовин і харчування: дуже часто - гіпокаліємія.

Психічні порушення: дуже часто - безсоння.

З боку нервової системи: дуже часто - периферична нейропатія, головний біль часті - дисгевзія, погіршення пам'яті, запаморочення.

З боку органу зору: часто - сухість очей, кон'юнктивіт, нечіткість зору, збільшення сльозотечі.

З боку серця: часто - дисфункція лівого шлуночка.

З боку судин: дуже часто - крововиливи; часто - артеріальна гіпертензія.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: дуже часто - носова кровотеча, кашель, задишка нечасто - пульмоніт.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто - стоматит, діарея, блювота, нудота, запор, сухість у роті, біль в животі часто - диспепсія, кровоточивість ясен.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: нечасто - гепатотоксичність, печінкова недостатність, вузлова регенеративна гіперплазія, портальна гіпертензія.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часто - висип, часто - свербіж, алопеція, порушення з боку нігтів, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, кропив'янка.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: дуже часто - скелетно-м'язовий біль, біль в суглобах, біль в м'язах.

Загальні порушення і реакції в місці введення препарату: дуже часто - слабкість, лихоманка, астенія, озноб; часто - периферичні набряки нечасто - екстравазація в місці ін'єкції.

Відхилення від норми, виявлені в результаті обстеження: дуже часто - підвищення рівня трансаміназ; часто - підвищення рівня лужної фосфатази в крові.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення: часті - інфузійні реакції.

Опис окремих побічних реакцій

Підвищення рівня трансаміназ

В ході проведення клінічних досліджень під час лікування Кадс спостерігалося підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові (1-4 ступеня) (див. Розділ «Особливості застосування»). Підвищення рівня трансаміназ були, як правило, тимчасовими. Також спостерігався кумулятивний вплив препарату Кадс на рівні трансаміназ, і взагалі з подальшим відновленням трансаміназ до вихідного рівня після припинення лікування. Підвищення рівня трансаміназ в ході клінічних досліджень було зареєстровано в 24,2% пацієнтів; підвищення рівня АСТ і АЛТ 3 або 4 ступеня - в 4,2% і 2,7% пацієнтів відповідно і зазвичай спостерігалося на початку циклів лікування (1-6). Зазвичай події з боку печінки ≥ 3 ступені не асоціювалися з гіршими клінічними наслідками; результати подальших обстежень демонстрували тенденцію до поліпшення показників, що дозволило пацієнтам продовжувати участь в дослідженні та отримувати досліджуваний препарат в тій же або зменшеній дозі. Чи не спостерігалося зв'язку між експозицією трастузумаба емтансіну (AUC), максимальною концентрацією в сироватці крові (C _max), загальною експозицією трастузумаба емтансіну (AUC) або C _max DM1 і підвищенням рівня трансаміназ. Рекомендації по корекції дози при підвищенні рівня трансаміназ см. В розділах «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування».

Дисфункція лівого шлуночка

В ході проведення клінічних досліджень при лікуванні трастузумабом емтансіном про дисфункції лівого шлуночка повідомлялося в 2,2% пацієнтів. Більшість випадків зниження фракції викиду лівого шлуночка були безсимптомними, 1 або 2 ступеня тяжкості. Зниження фракції викиду лівого шлуночка 3 або 4 ступеня спостерігалося у 0,4% пацієнтів. Рекомендується додатковий моніторинг ФВЛШ у пацієнтів з фракцією викиду лівого шлуночка ≤ 45% (див. Таблицю 5).

інфузійні реакції

Інфузійні реакції характеризуються наявністю одного або декількох з наступних симптомів: гіперемія, озноб, гіпертермія, задишка, артеріальна гіпотензія, дихання зі свистом, бронхоспазм і тахікардія. Під час клінічних досліджень трастузумаба емтансіну про інфузійні реакції повідомлялося в 4% пацієнтів, при цьому було повідомлено про 6 випадків інфузійних реакцій 3 ступеня тяжкості. Про інфузійні реакції 4 ступеня не повідомлялося. У більшості пацієнтів ці реакції проходили протягом проміжку часу від декількох годин до доби після припинення інфузії. В ході клінічних досліджень не спостерігалося зв'язку з дозою. Рекомендації по корекції дози при виникненні інфузійних реакцій см. В розділах «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування».

Реакції підвищеної чутливості

Про реакцію підвищеної чутливості в ході клінічних досліджень повідомлялося в 2,6% пацієнтів. При цьому повідомлялося про один випадок реакції підвищеної чутливості 3 ступеня і про один випадок реакції підвищеної чутливості 4 ступеня. В цілому більшість реакцій підвищеної чутливості були легкого або середнього ступеня тяжкості та зникали на тлі лікування. Рекомендації по корекції дози при виникненні реакцій гіперчутливості см. В розділах «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування».

тромбоцитопенія

В ході проведення клінічних досліджень препарату Кадс тромбоцитопенія, або зменшено кількість тромбоцитів, реєструвалася в 24,9% пацієнтів і була частою побічною реакцією, яка приводила до припинення лікування (2,6%). У більшості пацієнтів спостерігалася тромбоцитопенія 1 або 2 ступеня (≥ 50 000 / мм ^3), при цьому максимальне зниження рівня тромбоцитів спостерігалося на 8 день і в цілому кількість тромбоцитів підвищилася до 0 або 1 ступеня (≥ 75000 / мм ³⁾ до моменту введення наступної запланованої дози. В ході клінічних досліджень частота випадків і тяжкість тромбоцитопенії були вище у пацієнтів монголоїдної раси. Незалежно від раси, частота тромбоцитопенії (<50000 / мм ³⁾ становила 8,7% у пацієнтів, які отримували лікування трастузумабом емтансіном. Частота виникнення геморагічних явищ (≥3 ступеня тяжкості) склала 2,2% серед всіх пацієнтів і 1,8% серед пацієнтів монголоїдної раси. У деяких зареєстрованих випадках пацієнти також отримували антикоагулянтну терапію. Спостерігалися випадки кровотеч з летальним результатом. Рекомендації по корекції дози при тромбоцитопенії см. В розділах «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування».

імуногенність

Як і всі білки, мають терапевтичний ефект, трастузумаб емтансін має потенціал для імунної відповіді. Всього 836 пацієнтів з шести клінічних досліджень були обстежені в різні моменти часу щодо відповіді на застосування препарату Кадс у вигляді освіти антітерапевтічніх антитіл (АТА). У 5,3% пацієнтів (44/836) була позитивна реакція на антитіла проти препарату Кадс в одній або декількох точках часу після введення дози препарату. Клінічне значення появи антитіл проти емтансіну трастузумаба поки невідомо.

екстравазація

Під час клінічних досліджень трастузумаба емтансіну спостерігалися реакції, вторинні до екстравазації. Ці реакції зазвичай були легкого або середнього ступеня тяжкості та включали еритема, болючість, подразнення шкіри, біль або набряк у місці інфузії. Такі реакції частіше спостерігалися протягом 24 годин після інфузії. На сьогодні невідомо специфічне лікування екстравазації, викликаної трастузумабом емтансіном.

Застосування в період вагітності та годування груддю

вагітність

Немає даних щодо застосування препарату Кадс вагітним жінкам. При застосуванні препарату вагітній трастузумаб, компонент препарату Кадс, може шкідливо впливати на плід або привести до його загибелі. У постмаркетинговий період застосування препарату випадки олігогідрамніон, деякі пов'язані з летальною легеневою гіпоплазією, були зареєстровані у вагітних, які отримували трастузумаб. Дослідження застосування тваринам - близькоспорідненого хімічної сполуки того ж класу майтансіноідів, що і DM1, припускають, що DM1, - ингибирующее мікротрубочки цитотоксический компонент препарату Кадс, очевидно, тератогенним і потенційно ембріотоксичний ефекти.

Застосування препарату Кадс вагітним не рекомендується. Жінок слід попередити про можливість шкідливого впливу препарату на плід. Жінки, які завагітніли, повинні негайно звернутися до лікаря. Рекомендується проведення ретельного моніторингу багатопрофільної групою лікарів у разі, якщо вагітна отримує лікування Кадс.

Годування грудьми

Залишається невідомим, чи виділяється препарат Кадс в грудне молоко. Оскільки багато лікарських засобів виділяється в грудне молоко і через можливість розвитку серйозних побічних реакцій у немовлят, яких годують груддю, жінки повинні припинити годування груддю до початку лікування Кадс. Жінки можуть почати годування грудьми через 7 місяців після завершення лікування.

фертильність

Дослідження репродуктивної токсичності та дослідження вилученої токсичності не проводилися для трастузумаба емтансіну.

Діти

Безпека і ефективність застосування препарату Кадс ® дітям не встановлені.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Трастузумаб емтансін не має ніякого або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Вплив таких відомих побічних реакцій, як стомлюваність, головний біль, запаморочення, нечіткість зору, на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами невідомо. Пацієнтам, у яких розвинулися інфузійні реакції, слід радити утриматися від керування транспортними засобами та роботи з іншими механізмами.

Ніяких офіційних досліджень взаємодії препарату Кадс з іншими лікарськими засобами у людини не проводилося. In vitro дослідження метаболізму в мікросомах печінки людини показують, що DM1, компонент трастузумаба емтансіну, метаболізується за участю CYP3A4 і в меншій мірі - CYP3A5. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні Кадс з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, атазановіром, індинавіром, нефазолоном, нелфінавіром, ритонавіром, саквінавіром, телітроміцином і вориконазолом) у зв'язку з потенційною можливістю збільшення експозиції DM1 і токсичності. З огляду на це слід розглянути застосування альтернативного лікарського засобу, у якого відсутня або мінімальний потенціал інгібуючого впливу на CYP3A4. Якщо не можна уникнути одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A4, слід розглянути питання про відстрочку лікування трастузумабом емтансіном до тих пір, поки не відбудеться кліренс потужних інгібіторів CYP3A4 кров'яного русла (приблизно 3 періоду напіввиведення інгібіторів). У разі, якщо призначене одночасне застосування потужного інгібітора CYP3A4 і лікування трастузумабом емтансіном не можна відстрочити, стан пацієнтів необхідно ретельно моніторити по побічних реакцій.

Зберігати в недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі від 2 до 8 °C. Відновлений розчин і розчин для інфузій не заморожувати.

Термін придатності - 3 роки.