АМПРИЛ® HL

Склад

Діюча речовина: 1 таблетка містить 2,5 мг раміприлу та 12,5 мг гідрохлортіазиду;

Інші складові : натрію гідрокарбонат, моногідрат лактози, натрію кроскармелозу, крохмаль прежелатинізований, натрію стеарилфумарат.

Лікарська форма

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості : плоскі таблетки без оболонки, у формі капсул, білого або майже білого кольору зі штрихом з одного боку та позначкою «12,5» з іншого боку.

Фармакотерапевтична група

Комбіновані лікарські засоби інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту. Раміприл та діуретики. Код АТХ С09В А05.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Раміприл

Раміприлат, активний метаболіт раміприлу, пригнічує фермент дипептидилкарбоксипептидазу I (ангіотензинперетворювальний фермент або кініназу II).

У плазмі крові та тканинах цей фермент каталізує перетворення ангіотензину I на активну судинозвужувальну речовину ангіотензин II, також призводить до руйнування активного вазодилататора брадикініну. Зменшення утворення ангіотензину II та пригнічення руйнування брадикініну призводить до розширення судин.

Оскільки ангіотензин II також стимулює вивільнення альдостерону, раміприлат призводить до зменшення секреції альдостерону. У пацієнтів негроїдної раси (афро-карибського походження) з артеріальною гіпертензією (зазвичай для популяції характерний низький рівень активності реніну) реакція на монотерапію інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) у середньому була менш вираженою, ніж у інших рас.

Гідрохлортіазид

Гідрохлортіазид є діуретиком ряду тіазиду. Механізм антигіпертензивної дії тіазидних діуретиків поки що не з'ясований. Вони уповільнюють реабсорбцію іонів натрію та хлору у дистальних канальцях. Посилене виведення цих іонів через нирки супроводжується збільшенням сечоутворення (внаслідок осмотичного зв'язування води). Підвищується виведення калію та магнію, знижується сечова кислота. Можливими механізмами антигіпертензивної дії гідрохлортіазиду можуть бути змінений баланс натрію, зменшення екстрацелюлярного об'єму води та плазми, зміна резистентності до нирок судин, а також зниження чутливості до ангіотензину II.

Фармакодинамічний ефект.

Раміприл

Застосування раміприлу призводить до помітного зниження периферичного опору артерій. Як правило, немає значних змін у потоці плазми в нирках та швидкості клубочкової фільтрації. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією призначення раміприлу призводить до зниження тиску крові у положенні стоячи та лежачи без компенсаторного підвищення частоти серцевих скорочень. У більшості пацієнтів початок гіпотензивного ефекту після одноразової дози проявляється через 1-2 години після перорального застосування. Піковий ефект одноразової дози зазвичай досягається в межах 3-6 годин після перорального застосування. Гіпотензивний ефект одноразової дози триває протягом 24 годин. При тривалому лікуванні раміприлом максимальний антигіпертензивний ефект досягається через 3-4 тижні лікування. Доведено, що за тривалої терапії антигіпертензивний ефект зберігається протягом 2 років. Раптове припинення застосування раміприлу не тягне за собою швидкого та надмірного підвищення артеріального тиску.

Гідрохлортіазид

При прийомі гідрохлортіазиду початок діуретичного ефекту відбувається через 2 години, а його пік приблизно через 4 години, ефект триває протягом 6-12 годин.

Гіпотензивний ефект настає на 3-4 день від початку терапії та може тривати протягом 1 тижня після припинення лікування.

Ефект зниження артеріального тиску супроводжується незначним збільшенням швидкості клубочкової фільтрації, резистентності судин нирок та активності реніну в плазмі крові.

Одночасне застосування раміприлу-гідрохлортіазиду.

У ході клінічних досліджень було встановлено, що застосування комбінації призводить до значного зниження артеріального тиску, ніж застосування окремих компонентів. Можливо, через блокаду ренін-ангіотензин-альдостеронової системи одночасне застосування раміприлу з гідрохлортіазидом зменшує втрату калію, що супроводжується діуретичним ефектом. Комбінування інгібітору АПФ з тіазидним діуретиком викликає синергетичний ефект, а також зменшує ризик гіпокаліємії, спричиненої застосуванням самого діуретика.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Повідомлялося про два великі рандомізовані контрольовані дослідження («ONTARGET» (телмісартан окремо та в поєднанні з раміприлом) та «VA NEPHRON-D» (пацієнти з нефропатією при діабеті)) з використанням комбінації інгібітору АПФ з блокаторами рецепторів ангіотензину II.

Дослідження «ONTARGET» проведено у пацієнтів із серцево-судинними або цереброваскулярними захворюваннями або цукровим діабетом 2 типу, що супроводжується ознаками ушкодження органів-мішеней. Дослідження «VA NEPHRON-D» проводилося у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та діабетичною нефропатією.

Ці дослідження не показали позитивного впливу на функції нирок та/або серцево-судинні ускладнення та смертності, але спостерігалося збільшення ризику гіперкаліємії, гостре пошкодження нирок та/або гіпотензії порівняно з монотерапією. З урахуванням аналогічних фармакодинамічних властивостей ці результати також застосовуються для інших інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II.

Інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину II не слід застосовувати одночасно пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Дослідження «ALTITUDE» (застосування аліскірену при цукровому діабеті 2 типу з кінцевою точкою захворювань серцево-судинної системи та нирок) тестувало переваги додавання аліскірену до стандартної терапії інгібіторами АПФ або блокаторами рецепторів ангіотензину II у хворих на цукровий діабет 2 типу та -. Дослідження було припинено достроково через підвищений ризик розвитку несприятливих наслідків. Серцево-судинна смерть, інсульт та серйозні побічні ефекти (гіперкаліємія, гіпотензія та захворювання нирок) частіше при застосуванні аліскірену, ніж плацебо.

Фармакокінетика

Раміприл

Після прийому внутрішньо раміприл швидко всмоктується у шлунково-кишковому тракті. Абсорбція становить 50-60% і залежить від їжі. Максимальна концентрація у сироватці крові досягається 1 год. Період напіввиведення раміприлу становить 1 год. Раміприл розпадається у печінці. Основним метаболітом є раміприлат, потужність якого як інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту в 6 разів більша порівняно з раміприлом. Максимальна концентрація раміприлату в сироватці крові досягається через 2-4 години після введення, постійна концентрація в сироватці крові досягається через 4 дні.

Приблизно 73% раміприлу та 56% раміприлату зв'язується з білками сироватки крові.

Раміприл і раміприлат здебільшого виводяться із сечею (приблизно 60%), переважно у вигляді метаболітів, і менше 2% від введеної дози виводиться у вигляді незміненого раміприлу.

Раміприлат виводиться на кілька стадій. Після введення раміприлу в терапевтичній дозі, кінцевий період напіввиведення становить від 13 до 17 годин.

У пацієнтів із нирковою недостатністю уповільнюється виділення раміприлу, раміприлату та їх метаболітів, тому дозу необхідно коригувати залежно від функції нирок (див. «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів із печінковою недостатністю метаболічне перетворення раміприлу на раміприлат може уповільнюватися через зниження активності печінкових естераз, що призведе до підвищення концентрації раміприлу у сироватці крові (див. Спосіб застосування та дози).

Гідрохлортіазид

Після прийому внутрішньо зі шлунково-кишкового тракту всмоктується 70% гідрохлортіазиду. Максимальна концентрація в плазмі досягається через 1,5-5 годин. Він зв'язується із білками плазми приблизно на 40%. Гідрохлортіазид метаболізується у печінці у дуже незначних кількостях. 95% гідрохлортіазиду виводиться нирками у незміненому вигляді. Виведення є результатом канальцевої екскреції. Після перорального застосування однієї дози 50-70% виводиться не більше 24 годин. Період напіввиведення становить від 5-6 годин.

Пацієнти з порушенням функції нирок (див. «Спосіб застосування та дози»)

Виведення гідрохлортіазиду через нирки знижується у пацієнтів з порушенням функції нирок, кліренс гідрохлортіазиду пропорційний кліренсу креатиніну. Це призводить до підвищення концентрації гідрохлортіазиду в плазмі, яка повільніше знижується, ніж у пацієнтів із нормальною нирковою функцією.

Пацієнти з порушенням функції печінки (див. «Спосіб застосування та дози»)

У пацієнтів з цирозом печінки фармакокінетика гідрохлортіазиду значно не змінювалася. Фармакокінетика гідрохлортіазиду не досліджувалась за участю пацієнтів із серцевою недостатністю.

Раміприл та гідрохлортіазид

Одночасне застосування раміприлу та гідрохлортіазиду не впливає на їх біодоступність. Комбінований препарат можна вважати біоеквівалентним препаратам, що містять окремі речовини, що діють.

Доклінічні дані з безпеки

У щурів та мишей застосування комбінації раміприлу та гідрохлортіазиду в дозах до 10000 мг/кг маси тіла не призвело до виникнення гострих токсичних явищ. Дослідження із запровадженням повторних доз щурам та мавпам продемонстрували лише виникнення порушень електролітного балансу. Дослідження з вивчення мутагенних та канцерогенних комбінацій не проводилися, оскільки дослідження окремих компонентів не виявили жодних ризиків. Дослідження з вивчення репродуктивної токсичності продемонстрували, що комбінація дещо токсичніша, ніж будь-яка з діючих речовин, взята окремо, проте жодне з досліджень не продемонструвало тератогенних ефектів цієї комбінації.

Показання

Лікування артеріальної гіпертензії. Застосування цієї фіксованої комбінації показано пацієнтам, у яких артеріальний тиск не контролюється належним чином при монотерапії раміприлом або гідрохлортіазидом.

Протипоказання

Підвищена чутливість до раміприлу або інших інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, гідрохлортіазиду, інших тіазидних діуретиків, сульфонамідів або до будь-якої іншої речовини, що входить до складу препарату;

– печінкова енцефалопатія, тяжке порушення функції печінки;

– гіпотензія чи гемодинамічно нестабільний стан;

– анурія;

- наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку (спадкового, ідіопатичного або раніше перенесеного на фоні застосування інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ);

– первинний гіперальдостеронізм;

- екстракорпоральне лікування, що призводить до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій);

- значний двосторонній стеноз ниркових артерій або стеноз ниркової артерії при єдиній нирці, що функціонує;

– тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну

– клінічно значущі порушення електролітного балансу, які можуть погіршитись після лікування;

– симптомна гіперурикемія (подагра);

– одночасне застосування з препаратами, що містять аліскірен, протипоказане пацієнтам з цукровим діабетом або нирковою дисфункцією (швидкість клубочкової фільтрації (СКФ) 2);

- вагітні або жінки, які планують завагітніти (див. «Застосування у період вагітності або годування груддю»);

– годування груддю (див. «Застосування під час вагітності або годування груддю»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та іншими видами взаємодій

Дані клінічних досліджень продемонстрували, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену асоціюється з підвищеною частотою виникнення таких небажаних явищ, як артеріальна гіпотензія, порівняно із застосуванням лише одного засобу, що впливає на РААС (див. розділи «Особливості застосування», «Протипоказання» та «Фармакодинаміка»).

Протипоказані комбінації

Екстракорпоральне лікування, що призводить до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями, таке як діаліз або гемофільтрація з певними мембранами з високою гідравлічною проникністю (наприклад поліакрилонітрилові мембрани) та аферез ліпопротеїнів низької щільності із застосуванням декстрану сульфату призводить до підвищеного ризику тяжких. Якщо таке лікування необхідне, слід ухвалити рішення щодо застосування іншого типу мембрани для діалізу або іншого класу антигіпертензивних препаратів.

Попередження про застосування

Солі калію, гепарин, що затримують діуретики калій. та інші активні речовини, що збільшують рівень калію в плазмі (включаючи антагоністи ангіотензину II, триметоприм, такролімус, циклоспорин): може з'явитися гіперкаліємія; тому потрібно ретельний моніторинг рівня калію в сироватці крові.

Антигіпертензивні препарати (наприклад, діуретики) та інші речовини, які можуть зменшити артеріальний тиск (наприклад, нітрати, трициклічні антидепресанти, анестетики, значне споживання спиртного, баклофен, алфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Слід передбачити ймовірність ризику виникнення артеріальної гіпотензії (див. Спосіб застосування та дози).

Судинозвужувальні симпатоміметики та інші діючі речовини (епінефрін), які можуть зменшити антигіпертензивний ефект раміприлу: рекомендується моніторинг артеріального тиску.

Алопуринол, імуносупресанти, кортикостероїди, прокаїнамід, цитостатичні препарати та інші речовини, які можуть змінити кількість клітин крові. Підвищено ймовірність гематологічних реакцій.

Солі літію: виведення літію може бути знижено через інгібітори АПФ, і тому може збільшитися токсичність літію. Слід перевіряти рівень літію у плазмі крові. Супутнє застосування тіазидних діуретиків може збільшити ризик токсичності літію та посилити вже підвищений ризик токсичності літію через застосування інгібіторів АПФ. Тому не рекомендується комбінація раміприлу та гідрохлортіазиду з літієм.

Протидіабетичні препарати, включаючи інсулін: можуть виникнути гіпоглікемічні реакції. Гідрохлортіазид може посилити ефект протидіабетичних препаратів, тому особливо рекомендується ретельний моніторинг глюкози у початковій фазі лікування.

Нестероїдні протизапальні препарати та ацетилсаліцилова кислота: слід передбачати зниження антигіпертензивного ефекту препарату Амприл HL. Більше того, супутнє лікування інгібіторами АПФ та нестероїдними протизапальними препаратами може призвести до підвищеного ризику погіршення функцій нирок та підвищення каліємії.

Пероральні антикоагулянти: антикоагулянтний ефект може бути знижений через супутнє застосування гідрохлортіазиду.

Кортикостероїди, адренокортикотропний гормон, амфотерицин B, карбеноксолон, велика кількість солодки, проносних засобів (у разі тривалого застосування) та інші калійуретичні засоби та засоби, що знижують рівень калію в плазмі: підвищений ризик гіпокаліємії.

Серцеві глікозиди, активні речовини, які, як відомо, подовжують інтервал QT, та протиаритмічні препарати: їх проаритмогенна токсичність може підвищитися або їхній протиаритмічний ефект зменшується в присутності електролітного дисбалансу (наприклад гіпокаліємії або гіпомагніємії).

Метилдопа:Можливий гемодіаліз.

Холестирамін або інші ентерально введені іонообмінні речовини: знижується абсорбція гідрохлортіазиду. Сульфонамідні діуретики слід приймати не менше 1 години до або через 4-6 годин після прийому цих препаратів.

М'язові релаксанти, курареподібні : можливе посилення та подовження ефекту релаксації м'язів.

Солі кальцію та лікарські засоби, що підвищують рівень кальцію в плазмі: підвищення концентрації кальцію у сироватці крові має бути передбачене у разі супутнього введення гідрохлортіазиду, тому необхідний ретельний моніторинг рівня кальцію у сироватці крові.

Карбамазепін:Ризик симптоматичної гіпонатріємії через додатковий ефект гідрохлортіазиду.

Контрастні сполуки з йодом: у разі зневоднення, спричиненого діуретиками, включаючи гідрохлортіазид, існує підвищений ризик гострої ниркової недостатності, особливо при високих дозах контрастної сполуки.

Пеніцилін:Гідрохлортіазид виділяється у дистальних канальцях нефрону та уповільнює виведення пеніциліну.

хінін:Гідрохлортіазид уповільнює виведення хініну.

Гепарин:Можливе підвищення сироваткових концентрацій калію.

Інгібітори мішені рапаміцину у ссавців (mTOR) або вілдагліптин: можливе підвищення ризику розвитку ангіоневротичного набряку у пацієнтів, які одночасно одержують такі засоби, як інгібітори mTOR (наприклад, темсиролімус, еверолімус, сиролімус) або вілдагліптин. Приступати до такої терапії слід обережно (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування

Особливі групи пацієнтів

• Вагітність : лікування інгібіторами АПФ, такими як раміприл або антагоністами рецептора ангіотензину II (AIIРA), не слід розпочинати під час вагітності. Якщо антигіпертензивна терапія вважається за необхідну, пацієнтки, які планують вагітність, повинні перейти на альтернативне лікування препаратами, які мають встановлений профіль безпеки для застосування під час вагітності. Якщо під час лікування Амприл HL підтверджується вагітність, його застосування слід негайно припинити і, якщо необхідно, розпочати альтернативну терапію (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Протипоказання»).

Пацієнти з особливим ризиком виникнення артеріальної гіпотензії

– Пацієнти з підвищеною активністю ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Пацієнти з надто активованою РААС мають ризик значного зниження артеріального тиску та погіршення функції нирок внаслідок пригнічення АПФ. Особливо це стосується випадків, коли інгібітор АПФ або супутній діуретик призначають вперше або вперше підвищують його дозу.

Слід очікувати значної активації РААС, тому потрібне медичне спостереження, включаючи моніторинг артеріального тиску, наприклад, для пацієнтів:

- з тяжкою артеріальною гіпертензією;

- з декомпенсованою серцевою недостатністю із застійними явищами;

- з гемодинамічно значущою обструкцією шляхів припливу або відтоку крові з лівого шлуночка (наприклад, стенозом аортального або мітрального клапана);

- з одностороннім стенозом ниркової артерії за наявності другої функціонуючої нирки;

- у яких існує або може розвинутись водно-сольовий дисбаланс (включаючи пацієнтів, які приймають діуретики);

- з цирозом печінки та/або асцитом;

- яким виконують великі хірургічні втручання або під час анестезії із застосуванням препаратів, які можуть спричинити артеріальну гіпотензію.

Як правило, перед початком лікування рекомендується провести необхідну терапію при зневодненні, гіповолемії або нестачі електролітів (проте у пацієнтів із серцевою недостатністю такі коригувальні заходи слід ретельно зважувати з погляду ризику перевантаження обсягом рідини).

– Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Є доказові дані на користь того, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену підвищує ризик гіпотензії, гіперкаліємії та погіршення функції нирок (у тому числі розвитку гострої ниркової недостатності). У зв'язку з цим подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендується (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій та Фармакодинаміка»).

Якщо терапія у вигляді такої подвійної блокади розцінюється як абсолютно необхідна, вона повинна застосовуватися тільки під наглядом фахівця та при частому та ретельному контролі функції нирок, вмісту електролітів та рівня артеріального тиску.

Інгібітори АПФ та антагоністи рецепторів ангіотензину II не можна одночасно застосовувати пацієнтам з діабетичною нефропатією.

– Нестабільна чи стійка серцева недостатність після інфаркту міокарда.

– Пацієнти з ризиком виникнення серцевої або церебральної ішемії у разі гострої артеріальної гіпотензії

Початкова фаза лікування потребує особливого медичного спостереження.

• первинний гіперальдостеронізм

Комбінація раміприл і гідрохлортіазид не є пріоритетним лікуванням первинного гіперальдостеронізму. Якщо комбінацію раміприл та гідрохлортіазид застосовувати пацієнтам з первинним гіперальдостеронізмом, слід ретельно контролювати рівень калію у плазмі крові.

• пацієнти похилого віку

Початкові дози повинні бути нижчими і подальше титрування дози має бути більш поступовим, оскільки існує більший шанс побічних ефектів, особливо у болючих пацієнтів похилого віку.

• пацієнти із захворюваннями печінки

У пацієнтів із захворюваннями печінки порушення електролітного балансу, що виникає внаслідок лікування діуретиками, включаючи гідрохлортіазид, може призвести до розвитку печінкової енцефалопатії.

Хірургічне втручання

Рекомендується при можливості прийом інгібіторів АПФ, таких як раміприл, припинити за 1 день до хірургічного втручання.

Контроль функції нирок

Функцію нирок слід оцінювати до та під час лікування та проводити коригування дози, особливо у перші тижні лікування. Особливо ретельний моніторинг необхідний пацієнтам із порушенням функції нирок (див. «Спосіб застосування та дози»). Існує ризик погіршення функції нирок, особливо у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю або після пересадки нирки, а також ураження ниркових судин, у тому числі у пацієнтів з гемодинамічно значущим одностороннім стенозом ниркової артерії.

Порушення функцій нирок

У пацієнтів з порушенням функції нирок тіазиди можуть призвести до уремії. Кумулятивні ефекти діючих речовин можуть розвинутись у пацієнтів із порушенням функції нирок. Якщо очевидним стає прогресування порушення функції нирок, що вказує на збільшення кількості залишкового азоту, необхідно уважно переоцінити терапію з урахуванням рішення про припинення терапії діуретиком (див. розділ «Протипоказання»).

Порушення електролітного балансу

Як для будь-якого пацієнта, який приймає діуретичну терапію, слід через відповідні інтервали періодично вимірювати рівень електролітів у плазмі. Тіазиди, включаючи гідрохлортіазид, можуть спричинити рідинний або електролітний дисбаланс (гіпокаліємію, гіпонатріємію та гіпохлоремічний алкалоз). Хоча гіпокаліємія може розвинутися при застосуванні тіазидних діуретиків, супутня терапія раміприлом може зменшити викликану діуретиком гіпокаліємію. Ризик гіпокаліємії найбільший у пацієнтів з цирозом печінки, у пацієнтів, які мають швидкий діурез, у пацієнтів, які отримують недостатню кількість електролітів, та у пацієнтів, які приймають супутню терапію кортикостероїдами або адренокортикотропним гормоном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами» ). Перший вимір рівня калію в плазмі слід провести протягом першого тижня після початку лікування. При виявленні низького рівня калію потрібне коригування дози препарату.

Може виникнути гіпонатріємія розведення. Зниження рівня натрію спочатку може бути асимптоматичним, тому дуже важливим є регулярне визначення його кількості. Проводити аналізи слід частіше у пацієнтів похилого віку та пацієнтів із цирозом печінки.

Продемонстровано, що тіазиди збільшують виведення магнію із сечею, що може призвести до гіпомагніємії.

Гіперкаліємія

Гіперкаліємія спостерігалася у деяких пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ, включаючи препарат Ампріл HL. Пацієнти з ризиком гіперкаліємії включають: пацієнтів з нирковою недостатністю, старше 70 років, неконтрольованим цукровим діабетом, пацієнтів, які приймають солі калію, калійзберігаючі діуретики та інші активні речовини, що підвищують рівень калію в плазмі крові, пацієнтів з такими станами, як гостра серцева недостатність метаболічний ацидоз. Якщо супутнє застосування вищезазначених препаратів вважається за доцільне, рекомендується регулярне спостереження за рівнем калію в плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гіпонатріємія

Синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (СНАСАГ) та подальшої гіпонатріємії спостерігався у деяких пацієнтів, які приймали раміприл. У літніх і пацієнтів схильних до ризику гіпонатріємії рекомендується регулярне спостереження рівня натрію в плазмі крові.

Печінкова енцефалопатія

Порушення електролітного балансу через діуретичну терапію, включаючи гідрохлортіазид, може призвести до розвитку печінкової енцефалопатії у пацієнтів із захворюваннями печінки. У разі печінкової енцефалопатії лікування слід негайно відмінити.

Гіперкальціємія

Гідрохлортіазид стимулює повторну абсорбцію кальцію в нирках і може спричинити гіперкальціємію. Це може вплинути на результати аналізу функції паращитовидної залози.

Ангіоневротичний набряк

Про ангіоневротичний набряк повідомлялося у пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, включаючи раміприл (див. розділ «Побічні реакції»). Цей ризик підвищується у пацієнтів, які одночасно одержують такі лікарські засоби, як інгібітори мішені рапаміцину у ссавців (mTOR) (наприклад, темсіролімус, еверолімус, сиролімус) або вілдагліптин.

У разі ангіоневротичного набряку слід припинити прийом препарату Амприл HL.

Слід негайно розпочати невідкладну терапію. Пацієнту слід перебувати під контролем щонайменше протягом 12-24 годин до повного зникнення симптомів.

Про ангіоневротичний набряк кишечника повідомлялося у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ, включаючи препарат Амприл HL (див. розділ «Побічні реакції»). Ці пацієнти скаржилися на абдомінальний біль (з або без нудоти чи блювання).

Анафілактичні реакції при десенсибілізації

При застосуванні інгібіторів АПФ підвищується ймовірність та тяжкість анафілактичних та анафілактоїдних реакцій на отруту комах або інші алергени. Ці реакції усуваються, коли перед десенсибілізацією припиняється застосування Амприлу HL.

Нейтропенія/агранулоцитоз

Рідко спостерігалися нейтропенія/агранулоцитоз; також повідомлялося про пригнічення діяльності кісткового мозку. Рекомендується перевіряти рівень лейкоцитів для виявлення можливої лейкопенії. Рекомендується більш частий моніторинг у початковій фазі лікування та у пацієнтів з порушенням функції нирок, у пацієнтів із супутнім колагенозом (наприклад червоний вовчак або склеродермія) та у пацієнтів, які приймають інші лікарські засоби, які можуть призвести до змін в аналізах крові (див. розділ « Побічні реакції» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гостра міопія та вторинна гостра глаукома. Гідрохлортіазид є препаратом сульфонаміду. Сульфонаміди та похідні сульфонаміду можуть спричинити реакції ідіосинкразії, що призводять до тимчасової міопії та гострої закритокутової глаукоми. Симптоми включають гострий початок зниження гостроти зору або очного болю і зазвичай виникають у термін від декількох годин до декількох тижнів, від початку прийому препарату.

Нелікована гостра глаукома може призвести до стійкої втрати зору. Первинною мірою лікування цього стану є припинення прийому препарату якнайшвидше. Швидка медична або хірургічна допомога може бути потрібна, якщо внутрішньоочний тиск залишається неконтрольованим. Фактори ризику гострої закритокутової глаукоми можуть включати алергію до сульфонаміду або пеніциліну в анамнезі.

Етнічна відмінність

Інгібітори АПФ викликають вищий відсоток ангіоневротичного набряку у пацієнтів негроїдної раси, ніж в інших рас. Це може бути обумовлено тим, що у чорношкірих пацієнтів з артеріальною гіпертензією найчастіше спостерігається артеріальна гіпертензія з низькою активністю реніну.

Кашель

При застосуванні інгібіторів АПФ повідомляли про виникнення кашлю. Характерно те, що цей кашель є непродуктивним, тривалим та зникає після припинення терапії. Кашель, спричинений інгібіторами АПФ, слід диференціювати з іншими видами кашлю.

Спортсмени

Гідрохлортіазид може спричинити позитивний результат антидопінгового тесту.

Метаболічні та ендокринні ефекти

Тіазидна терапія може вплинути на переносимість глюкози. Пацієнтам з цукровим діабетом може знадобитися коригування дози інсуліну або пероральних гіпоглікемічних препаратів. Латентний цукровий діабет може проявитись при терапії тіазидами.

Підвищення рівнів холестерину та тригліцеридів асоціювалося з терапією тіазидними діуретиками.

У деяких хворих застосування тіазидних діуретиків може спровокувати розвиток гіперурикемії або гострого нападу подагри.

інше

У пацієнтів незалежно від наявності в анамнезі алергії або бронхіальної астми можуть виникати реакції підвищеної чутливості. Повідомлялося про можливість загострення або активації системного червоного вовчака.

Особливі попередження про неактивні інгредієнти

Препарат містить лактозу, тому не слід застосовувати пацієнтам з рідкісними спадковими порушеннями галактозної недостатності, дефіцитом лактази Лаппа або порушеннями мальабсорбції глюкози-галактози.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Препарат протипоказаний вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим лікарським засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити та, якщо необхідно, замінити іншим лікарським засобом, дозволеним для застосування вагітним.

Препарат протипоказаний під час годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортом чи іншими механізмами

Особливо на початку лікування, зі збільшенням дозування, заміні лікарського засобу, а також залежно від індивідуальної реакції на лікування можуть виникати побічні реакції (зниження артеріального тиску, запаморочення). У цих випадках слід утриматися від керування транспортними засобами та роботи з механізмами протягом кількох годин після прийому препарату.

Спосіб застосування та дози

Комбінацію раміприлу з гідрохлортіазидом у фіксованій дозі рекомендується застосовувати лише після попереднього індивідуального титрування доз та контролю АТ.

Почати лікування з найнижчої можливої дози. За потреби добову дозу можна поступово збільшувати протягом 2-3 тижнів до досягнення цільового показника АТ. Звичайною підтримуючою дозою є 2,5 мг раміприлу та 12,5 мг гідрохлортіазиду на добу вранці, а максимальна доза становить 5 мг раміприлу та 25 мг гідрохлортіазиду на добу.

Препарат приймати 1 раз на добу в той самий час, переважно вранці. Препарат можна приймати до, під час та після їди, оскільки прийом їжі не впливає на біодоступність препарату. Таблетку не можна розжовувати або дробити, а слід ковтати повністю, запиваючи рідиною.

Пропущені дози

Якщо дозу препарату пропущено, її слід прийняти якнайшвидше. Однак якщо факт пропуску дози виявлено на момент, близький до часу прийому наступної дози, тоді не слід приймати пропущену дозу, а дотримуватися схеми регулярного дозування. Не слід подвоювати дозу.

Пацієнти, які приймають діуретики

Рекомендується приділяти увагу пацієнтам, супутнім діуретикам, оскільки після початку лікування може розвинутись гіпотензія. Перед тим, як розпочати лікування препаратом, слід зменшити дозу діуретика або припинити його застосування.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Через наявність гідрохлортіазиду препарат протипоказаний пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну

Пацієнти з порушенням функції нирок можуть вимагати зниження дози препарату Амприл HL. Пацієнтам з рівнями кліренсу креатиніну в діапазоні від 30 до 60 мл/хв слід лікуватися лише комбінацією низьких фіксованих доз раміприлу та гідрохлортіазиду після монотерапії раміприлу. Максимальними дозами є 5 мг раміприлу та 25 мг гідрохлортіазиду на добу.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

У пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції печінки лікування слід розпочинати під ретельним медичним контролем. Максимальні щоденні дози становлять 2,5 мг раміприлу та 12,5 мг гідрохлортіазиду.

Амприл® HL протипоказаний у випадках тяжкого порушення функції печінки (див. «Протипоказання»).

Пацієнти похилого віку

Початкова доза повинна бути нижчою, наступне титрування дози має бути поступовим, враховуючи більш високу ймовірність побічних реакцій, особливо у хворобливих пацієнтів віком від 70 років.

Діти.

Препарат не рекомендується застосовувати дітям та підліткам віком до 18 років, оскільки недостатньо даних щодо його ефективності та безпеки для таких пацієнтів.

Передозування

Залежно від ступеня передозування можуть виникати такі симптоми: надмірна периферична вазодилатація (з вираженою гіпотензією, шоком), порушення свідомості аж до коми та церебральних конвульсій, парез, аритмія, брадикардія, гостра ниркова недостатність, порушення електро.

Передозування гідрохлортіазиду може призвести до гострої затримки сечі у пацієнтів, які піддаються цьому (наприклад з гіперплазією передміхурової залози).

Необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнта.

Лікування симптоматичне та підтримуюче. При появі гіпотензії пацієнта необхідно перевести в горизонтальне положення, покласти голову низько на подушку, а підняти ноги. Рекомендується провести промивання шлунка та ввести адсорбенти та сульфат натрію (у перші 30 хвилин, якщо це можливо). Необхідно ретельно контролювати АТ, функцію нирок та рівень калію у сироватці крові. При необхідності рекомендується збільшити об'єм плазми введенням 0,9% розчину NaCl, а також крім компенсації об'єму та солей можна ввести катехоламіни та ангіотензин II. Раміприл майже не виводиться шляхом діалізу.

При стійкій брадикардії необхідно розпочати лікування за допомогою електрокардіостимулятора. Важливо здійснювати безперервний контроль рівня електролітів та кислотно-лужного балансу, рівня глюкози та інших речовин у крові. При гіпокаліємії необхідно застосовувати замісні препарати калію.

При появі небезпечного для життя ангіоневротичного набряку рекомендується провести наступне невідкладне лікування: підшкірне введення 0,3-0,5 мг епінефрину (адреналіну) або повільне введення адреналіну (згідно з інструкціями щодо розведення!) при постійній реєстрації ЕКГ та вимірі артеріального. Потім проводити системне введення глюкокортикоїдів. Крім того, рекомендується вводити антигістамінні засоби та антагоністи H2-рецепторів.

Побічні реакції

Профіль безпеки комбінації раміприлу та гідрохлортіазиду включає побічні реакції, що виникають при гіпотензії та/або гіповолемії через підвищений діурез. Діюча речовина раміприл може спричинити стійкий сухий кашель, а активна речовина гідрохлортіазид може порушувати метаболізм глюкози, ліпідів та сечової кислоти. Дві діючі речовини мають зворотні ефекти на рівень калію в плазмі. Серйозні побічні реакції включають ангіоневротичний набряк або анафілактичну реакцію, порушення функції нирок або печінки, панкреатит, тяжкі реакції на шкірі та нейтропенію/агранулоцитоз.

Частота побічних реакцій визначена із застосуванням наступної класифікації:

– дуже часто (³1/10);

– Часто (³1/100 -

– Нечасто (³1/1000 -

– Рідко (³1/10000 -

- Дуже рідко (

У кожній групі побічні реакції вказано у порядку зменшення серйозності.

Розлади	Часто	Нечасто	Дуже рідко	Невідомо
З боку серця	Ішемія міокарда, включаючи стенокардію, тахікардію, аритмію, прискорене серцебиття, периферичний набряк	Інфаркт міокарда
З боку кровоносної та лімфатичної системи	Зменшення кількості лейкоцитів, зниження кількості еритроцитів, зниження гемоглобіну, гемолітична анемія, зниження кількості тромбоцитів	Пригнічення функції кісткового мозку, нейтропенія, включаючи агранулоцитоз; панцитопенія; еозинофілія, гемоконцентрація у разі гіповолемії
З боку нервової системи	головний біль, запаморочення	Вертиго, парестезія, тремор, порушення рівноваги, відчуття печіння, дисгевзія, агевзія	Церебральна ішемія, включаючи інсульт та транзиторну ішемічну атаку; порушення психомоторних функцій, паросмія
З боку органів зору	Порушення зору, включаючи нечіткість зору, кон'юнктивіт	Ксантопсія, сльозовиділення внаслідок дії гідрохлортіазиду
З боку органів слуху та рівноваги	Дзвін у вухах	Порушення слуху
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.	Непродуктивний дратівливий кашель, бронхіт.	Синусит, задишка, закладеність носа	Бронхоспазм, включаючи загострення бронхіальної астми; алергічний альвеоліт, некардіогенний набряк легень внаслідок дії гідрохлортіазиду
З боку шлунково-кишкового тракту	Запальні явища у шлунково-кишковому тракті, розлади травлення, біль у животі, диспепсія, гастрит, нудота, запор, гінгівіт внаслідок дії гідрохлортіазиду	Блювота, афтозний стоматит, глосит, діарея, біль у верхній частині живота, сухість у роті	Панкреатит (у поодиноких випадках повідомлялося про летальні наслідки при застосуванні інгібіторів АПФ), підвищення рівня ферментів підшлункової залози, ангіоневротичний набряк тонкого кишечника, сіалоаденіт внаслідок дії гідрохлортіазиду.
З боку нирок та сечовивідних шляхів	Порушення функції нирок, включаючи ГНН, збільшення частоти сечовипускання, підвищення рівня сечовини та креатиніну в крові	Погіршення протікання фонової протеїнурії, інтерстиціальний нефрит внаслідок дії гідрохлортіазиду.
З боку шкіри та підшкірних тканин.	Ангіоневротичний набряк: у дуже виняткових випадках обструкція дихальних шляхів внаслідок ангіоневротичного набряку може мати летальний наслідок; псоріатичний дерматит, гіпергідроз, екзантема, зокрема макулопапульозна; свербіж; алопеція	Фіолетовий	Токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, поліморфна еритема, пемфігус, загострення псоріазу, ексфоліативний дерматит, реакція світлочутливості, оніхолізис, пемфігоїдна або ліхеноїдна екзантема або енантема, кропив'янка системний червоний вовчак внаслідок дії гідрохлортіазиду
З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини	міалгія	Артралгія, спазми м'язів, слабкість м'язів, тетанічні судоми внаслідок дії гідрохлортіазиду.
З боку метаболізму та харчування	Декомпенсація цукрового діабету, зниження переносимості глюкози, підвищення рівня глюкози в крові, підвищення рівня сечової кислоти в крові, загострення подагри, підвищення рівня холестерину та/або тригліцеридів у крові внаслідок дії гідрохлортіазиду	Анорексія, зниження апетиту; зниження калію в крові, відчуття спраги внаслідок дії гідрохлортіазиду	Внаслідок дії раміприлу підвищення рівня калію у плазмі крові.	Зниження рівня натрію в плазмі крові, глюкозурія, метаболічний алкалоз, гіпохлоремія, гіпомагніємія, гіперкальціємія, зневоднення внаслідок дії гідрохлортіазиду
З боку ендокринної системи	Синдром порушення секреції антидіуретичного гормону
З боку судин	Артеріальна гіпотензія, ортостатична гіпотензія, синкопе, припливи	Тромбоз внаслідок тяжкої гіповолемії, васкулярний стеноз, гіпоперфузія, синдром Рейно, васкуліт
Загальні порушення та порушення у місці введення	Втома, астенія	Біль у грудях, пірексія
З боку імунної системи	Анафілактичні або анафілактоїдні реакції на раміприл або анафілактичні реакції на гідрохлортіазид, підвищення рівня антинуклеарних антитіл
З боку печінки та жовчовивідних шляхів	Холестатичний або цитолітичний гепатит (виняток є летальним кінцем), підвищення рівня печінкових ферментів та/або кон'югатів білірубіну, калькульозний холецистит внаслідок дії гідрохлортіазиду.	Гостра печінкова недостатність, холестатична жовтяниця, ураження клітин печінки.
З боку статевої системи та молочних залоз	Транзиторна еректильна імпотенція	Зниження лібідо, гінекомастія
Порушення психіки	Депресивний настрій, апатія, тривожність, нервозність, порушення сну, включаючи сонливість	Заплутаність свідомості, порушення уваги

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Тримати при температурі вище 30 °C. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері; по 3 або 6 або 9 блістерів в коробці.

По 7 таблеток у блістері; по 2 чи по 4, чи по 8, чи по 12, чи по 14 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

КРКА, д.д., Новое место, Словенія/KRKA, dd, Ново место, Словенія.

Адреса

Хмара цеста 6, 8501 Нове місце, Словенія/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Словенія.

Джерелом інформаціі для опису є Державний Реєстр Лікарських Засобів України