ЗОЛЕДРО-ДЕНК 4 МГ/5 МЛ

Склад

діюча речовина: zoledronic acid;

1 флакон (5 мл) містить кислоти золедронової моногідрату 4,264 мг, що еквівалентно кислоти золедронової 4 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію цитрату дигідрат, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група

Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Бісфосфонати.

Код ATХ М05ВА08.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Золедронова кислота належить до класу бісфосфонатів і діє переважно на кісткову тканину. Сполука є інгібітором остеокластичної кісткової резорбції.

В основі селективної дії бісфосфонатів на кістки лежить їх висока спорідненість із мінералізованою кістковою тканиною, проте точний молекулярний механізм пригнічення активності остеокластів на даний час не з’ясований. У довготривалих дослідженнях, проведених на тваринах, було показано, що золедронова кислота пригнічує резорбцію кісткової тканини без негативного впливу на формування, мінералізацію або механічні властивості кісток.

Крім потужного пригнічення кісткової резорбції, золедронова кислота також має певні протипухлинні властивості, що може сприяти її загальній ефективності при лікуванні метастатичних уражень кісток. У доклінічних дослідженнях були продемонстровані такі властивості:

- In vivo: інгібування остекластичної резорбції кісток, яке змінює мікросередовище кісткового мозку, що робить його менш сприятливим для росту пухлинних клітин, антиангіогенна та протибольова дія.

- In vitro: інгібування проліферації остеобластів, безпосередня цитостатична та проапоптична дія на пухлинні клітини, синергічний цитостатичний ефект із іншими протипухлинними засобами, антиадгезивна/антиінвазивна дія.

Фармакокінетика

Дані з фармакокінетики золедронової кислоти були отримані після одноразових та багаторазових 5- і 15-хвилинних інфузій препарату у дозі 2, 4, 8 і 16 мг 64 пацієнтам із метастазами у кістках. Фармакокінетичні параметри не залежать від дози препарату.

Після початку інфузії концентрація золедронової кислоти у плазмі крові швидко зростала, досягаючи максимуму наприкінці інфузії, після чого швидко знижувалася і через 4 години становила % від максимального значення, а через 24 години – % від максимального рівня; в подальшому концентрація протягом тривалого періоду лишалася дуже низькою і не перевищувала 0,1 % від максимального значення перед другою інфузією золедронової кислоти на день 28.

Виведення золедронової кислоти, застосованої внутрішньовенно, відбувається у 3 етапи: за швидким двофазним виведенням із системного кровообігу із періодами напіввиведення t½α=0,24 і t½β=1,87 години відповідно йде тривала фаза із термінальним період напіввиведення t½γ=146 годин. При багаторазовому введенні золедронової кислоти кожні 28 днів кумуляції препарату не спостерігалося. Золедронова кислота не зазнає метаболізму і виводиться нирками у незміненому вигляді. Протягом перших 24 годин із сечею виводиться 39 ± 16 % введеної дози; решта препарату переважно зв’язується із кістковою тканиною. В подальшому сполука дуже повільно виділяється назад у системний кровообіг і виводиться нирками. Загальний кліренс препарату становить 5,04 ± 2,5 л/год і не залежить від дози, статі, віку, раси та маси тіла пацієнта. При подовженні часу інфузії з 5 до 15 хвилин концентрація золедронової кислоти наприкінці інфузії знижується на 30 %, але це не впливало на площу під кривою залежності концентрації препарату у плазмі крові від часу.

Варіабельність фармакокінетичних параметрів золедронової кислоти у різних пацієнтів була високою, як і інших бісфосфонатів.

Дані з фармакокінетики золедронової кислоти у пацієнтів із гіперкальціємією або порушеннями функції печінки відсутні. Золедронова кислота не пригнічує ферменти цитохрому Р450 людини in vitro, не зазнає біотрансформації; за даними досліджень, проведених на тваринах, із калом виводилось % введеної дози, що дає можливість припустити, що стан функції печінки не впливає на фармакокінетику золедронової кислоти.

Нирковий кліренс золедронової кислоти корелює із кліренсом креатиніну і становить 75 ± 33 % кліренсу креатиніну, який досягав у середньому 84 ± 29 мл/хв (діапазон 22-143 мл/хв). Дані популяційного аналізу свідчили, що у пацієнтів із кліренсом креатиніну 20 мл/хв (тяжким порушенням функції нирок) або 50 мл/хв (помірним порушенням функції нирок) відповідний прогнозний кліренс золедронової кислоти становитиме 37 % або 72 % від кліренсу препарату, що спостерігається у пацієнтів, кліренс креатиніну яких становить 84 мл/хв. Дані з фармакокінетики препарату у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну

Золедронова кислота не виявляє спорідненості з клітинними компонентами крові; зв’язування препарату з білками плазми крові низьке (приблизно 56 %) і не залежить від концентрації золедронової кислоти.

Діти

Обмежені дані щодо фармакокінетики препарату у дітей із тяжким незавершеним остеогенезом дають змогу припустити, що фармакокінетика золедронової кислоти у дітей віком 3-17 років подібна до такої у дорослих при застосуванні в еквівалентних дозах (мг/кг). Вік, маса тіла, стать і кліренс креатиніну, як виявилося, не впливають на системну експозицію золедронової кислоти.

Показання

Профілактика ускладнень, пов’язаних із ураженням кісткової тканини (патологічні переломи, компресія спинного мозку, потреба у променевій терапії або хірургічному втручанні на кістках, гіперкальціємія, зумовлена злоякісною пухлиною), у дорослих пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях, що включають ураження кісток.

Лікування гіперкальціємії, зумовленої злоякісною пухлиною, у дорослих пацієнтів.

Протипоказання

Гіперчутливість до діючої речовини, інших бісфосфонатів або будь-якої із допоміжних речовин препарату.

Годування груддю та період вагітності.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Під час клінічних досліджень золедронову кислоту застосовували разом із часто використовуваними протипухлинними засобами, діуретиками, антибіотиками та аналгетиками. Клінічно вираженої взаємодії не спостерігалося. За даними досліджень in vitro золедронова кислота істотно не зв’язується із білками плазми крові і не пригнічує ферменти системи цитохрому Р450 людини, проте належні клінічні дослідження взаємодії не проводилися.

Слід з обережністю застосовувати бісфосфонати разом із аміноглікозидами, оскільки ці засоби можуть мати адитивний ефект, внаслідок чого рівні кальцію у сироватці крові можуть лишатися зниженими довше, ніж необхідно.

Слід з обережністю призначати препарат Золедро-Денк 4 мг/5 мл одночасно з іншими потенційно нефротоксичними лікарськими засобами. Слід також взяти до уваги можливість розвитку гіпомагніємії в період лікування.

Пацієнтам із множинною мієломою може загрожувати підвищений ризик погіршення функції нирок при застосуванні препарату Золедро-Денк 4 мг/5 мл у комбінації з талідомідом.

Випадки остеонекрозу щелепи були зареєстровані у пацієнтів, які отримували лікування золедроновою кислотою одночасно з антиангіогенними лікарськими засобами.

Особливості застосування

Загальні застереження

Перед застосуванням препарату Золедро-Денк 4 мг/5 мл потрібно переконатися у належній гідратації пацієнтів.

Слід уникати гіпергідратації пацієнтів, яким загрожує ризик розвитку серцевої недостатності.

Після початку терапії препаратом Золедро-Денк 4 мг/5 мл потрібно ретельно контролювати стандартні метаболічні показники, пов’язані із гіперкальціємією, такі як рівні кальцію, фосфатів і магнію у сироватці крові. У разі розвитку гіпокальціємії, гіпофосфатемії або гіпомагніємії може виникнути необхідність у короткочасній корегуючій терапії. У пацієнтів із нелікованою гіперкальціємією зазвичай наявні певні порушення ниркової функції, тому необхідний ретельний моніторинг функції нирок.

Пацієнтам, які одержують терапію препаратом Золедро-Денк 4 мг/5 мл, не слід супутньо застосовувати інші препарати золедронової кислоти або будь-які інші бісфосфонати, оскільки комбіновані ефекти цих засобів невідомі.

Порушення функції нирок

Стан пацієнтів із гіперкальціємією, зумовленою злоякісною пухлиною, і ознаками порушення функції нирок потрібно належним чином оцінити і визначити, чи потенційна користь від застосування препарату Золедро-Денк 4 мг/5 мл переважає можливий ризик.

При вирішенні питання про лікування пацієнтів із метастазами у кістки з метою запобігання ускладненням з боку кісток слід враховувати, що ефект від застосування препарату почне проявлятися через 2-3 місяці.

На фоні застосування золедронової кислоти були зареєстровані випадки порушення функції нирок. До факторів, що можуть збільшувати можливість погіршення ниркової функції, належать дегідратація, вже наявні порушення функції нирок, багаторазові цикли застосування золедронової кислоти або інших бісфосфонатів, а також застосування інших нефротоксичних лікарських засобів. Хоча при введенні золедронової кислоти у дозі 4 мг протягом 15 хвилин ризик зменшується, можливість порушення функції нирок залишається. Випадки порушення функції нирок, їх прогресування до ниркової недостатності, а також виникнення потреби у діалізі були зареєстровані після введення першої або одноразової дози золедронової кислоти 4 мг. Підвищення рівня креатиніну у сироватці крові спостерігається також у деяких пацієнтів, які постійно застосовують золедронову кислоту у рекомендованих дозах для запобігання ускладнень із боку кісток, хоча і менш часто.

Рівень креатиніну у сироватці крові пацієнтів потрібно визначати перед введенням кожної дози золедронової кислоти. Лікування пацієнтів із метастатичними ураженнями кісток на тлі порушення функції нирок легкого або помірного ступеня рекомендується починати із менших доз золедронової кислоти. Якщо під час лікування у пацієнта з’являються ознаки погіршення функції нирок, терапію препаратом Золедро-Денк 4 мг/5 мл слід перервати. Відновлювати терапію препаратом Золедро-Денк 4 мг/5 мл слід лише після повернення концентрацій креатиніну у сироватці крові до початкового рівня в межах 10 % від вихідного значення. Терапію препаратом Золедро-Денк 4 мг/5 мл слід відновлювати у тій самій дозі, що і до переривання лікування.

З огляду на можливий вплив золедронової кислоти на функцію нирок, відсутність даних із клінічної безпеки застосування препарату пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок до початку лікування (що у клінічних дослідженнях визначались як рівень креатиніну у сироватці крові ≥ 400 мкмоль/л, або ≥ 4,5 мг/дл, у пацієнтів із гіперкальціємією, зумовленою злоякісною пухлиною, та ≥ 265 мкмоль/л, або ≥ 3,0 мг/дл, у онкологічних хворих із метастазами у кістки) та обмежену кількість даних із фармакокінетики препарату у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок до початку терапії (кліренс креатиніну препарат Золедро-Денк 4 мг/5 мл пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок не рекомендується.

Порушення функції печінки

Оскільки клінічні дані із застосування препарату пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки обмежені, рекомендації для цієї популяції надати не можна.

Остеонекроз щелепи

Випадки остеонекрозу щелепи, переважно у онкологічних хворих, були зареєстровані на фоні застосування лікарських засобів, що пригнічують резорбцію кісткової тканини, таких як золедронова кислота. Багато хто із цих пацієнтів також одержував хіміотерапію і лікування кортикостероїдами. Більшість повідомлень стосувалася стоматологічних процедур, таких як видалення зуба. У багатьох пацієнтів були ознаки місцевої інфекції, в тому числі остеомієліту.

Пацієнтам із супутніми факторами ризику (такими як рак, хіміотерапія, застосування кортикостероїдів, погана гігієна ротової порожнини) перед початком терапії бісфосфонатами слід проводити стоматологічне обстеження із належними профілактичними процедурами.

Під час терапії таким пацієнтам слід по можливості уникати інвазивних стоматологічних процедур. Стоматологічна операція може погіршити стан пацієнтів, у яких під час терапії бісфосфонатами розвинувся остеонекроз щелепи. Немає даних, що переривання терапії бісфосфонатами знижує ризик остеонекрозу щелепи у пацієнтів, яким необхідні стоматологічні процедури. План лікування кожного окремого пацієнта має базуватися на клінічній оцінці стану пацієнта лікарем із урахуванням індивідуальної оцінки користі/ризику.

Кістково-м’язовий біль

В період післяреєстраційного застосування золедронової кислоти повідомлялося про сильний, інколи інвалідизуючий біль у кістках, суглобах та/або м’язах. Проте такі повідомлення були нечастими. Час до виникнення симптомів коливався від одного дня до кількох місяців після початку терапії. У більшості пацієнтів після припинення лікування вираженість симптомів зменшувалася. У певної кількості осіб спостерігався рецидив симптомів при поновленні терапії тим самим лікарським засобом або іншим бісфосфонатом.

Атипові переломи стегнової кістки

Атипові підвертлюгові та діафізарні переломи стегнової кістки були зареєстровані на фоні терапії бісфосфонатами, переважно у пацієнтів, які одержують тривале лікування остеопорозу. Ці поперечні або короткі косі переломи можливі у будь-якому місці вздовж стегнової кістки від трохи нижче малого вертлюга до трохи вище надвиростків. Переломи виникають після мінімальної травми або взагалі без неї, і деякі пацієнти відчувають біль у стегні або паху, який часто супроводжується наявністю ознак стресових переломів, що виявляються при візуалізаційних обстеженнях, за кілька тижнів або місяців до виникнення повного перелому стегна. Переломи часто двосторонні; тому пацієнтам, які отримають терапію бісфосфонатами і перенесли перелом стегнової кістки, необхідно обстежити другу стегнову кістку. Повідомлялося також про погане загоєння таких переломів. Питання про припинення терапії бісфосфонатами пацієнтів із підозрою на атиповий перелом стегнової кістки до отримання результатів обстеження таких пацієнтів потрібно вирішити на підставі індивідуальної оцінки користі і ризику.

В період терапії бісфосфонатами пацієнтам слід повідомляти лікарю про будь-який біль у стегні, тазу або паху, а кожного пацієнта із такими симптомами необхідно обстежити на наявність неповного перелому стегнової кістки.

Гіпокальціємія

Повідомлялося про гіпокальціємію у пацієнтів, що застосовували цей лікарський засіб. Повідомлялося про випадки серцевих аритмій та неврологічні реакції (включаючи епілептичні напади, заціпеніння та тетанію), вторинні до тяжкої гіпокальціємії. Повідомлялося про випадки тяжких гіпокальціємій, що потребують госпіталізації. Іноді гіпокальціємія може загрожувати життю.

Особлива інформація про допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на одну дозу, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Немає належних даних щодо застосування золедронової кислоти вагітним жінкам. Потенційний ризик для людини невідомий. Препарат Золедро-Денк 4 мг/5 мл протипоказаний в період вагітності.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає золедронова кислота у грудне молоко. Застосування препарату Золедро-Денк 4 мг/5 мл жінкам, які годують груддю, протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Вплив на репродуктивну функцію

Немає достатніх даних.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Небажані реакції, такі як запаморочення та сонливість, можуть погіршувати здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами, тому слід з обережністю займатися такою діяльністю при застосуванні препарату Золедро-Денк 4 мг/5 мл.

Спосіб застосування та дози

Призначати та вводити препарат Золедро-Денк 4 мг/5 мл пацієнтам повинен лише лікар із досвідом внутрішньовенного введення бісфосфонатів.

Дози

Профілактика ускладнень, пов’язаних із ураженням кісткової тканини, у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях, що включають ураження кісток

Дорослі, у т. ч. пацієнти літнього віку

Рекомендована доза золедронової кислоти при профілактиці ускладнень, пов’язаних з ураженням кісток, для дорослих пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях, що включають ураження кісток, становить 4 мг кожні 3-4 тижні.

Пацієнтам слід також призначити добавки кальцію внутрішньо у дозі 500 мг/добу і вітамін D внутрішньо у дозі 400 МО/добу.

При вирішенні питання про лікування пацієнтів із метастазами у кістках з метою запобігання ускладнень з боку кісток слід враховувати, що ефект від застосування препарату почне проявлятися через 2-3 місяці.

Гіперкальціємія, зумовлена злоякісною пухлиною

Дорослі, у т. ч. пацієнти літнього віку

Хворим із гіперкальціємією (концентрацією кальцію у сироватці крові із поправкою на альбумін ≥ 12,0 мг/дл, або 3,0 ммоль/л) рекомендується застосовувати разову дозу золедронової кислоти 4 мг.

Порушення функції нирок

Гіперкальціємія, зумовлена злоякісною пухлиною

Пацієнтам із гіперкальціємією, зумовленою злоякісною пухлиною, на тлі тяжкого порушення функції нирок препарат Золедро-Денк 4 мг/5 мл слід призначати лише після оцінки ризику і користі від терапії. Пацієнти, рівень креатиніну у сироватці крові яких становив > 400 мкмоль/л, або > 4,5 мг/дл, виключалися із клінічних досліджень. Пацієнтам із гіперкальціємією, зумовленою злоякісною пухлиною, рівень креатиніну у сироватці крові яких, або «Особливості застосування»).

Профілактика ускладнень, пов’язаних з ураженням кісткової тканини, у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях, що включають ураження кісток

Перед початком застосування препарату Золедро-Денк 4 мг/5 мл пацієнтам із множинною мієломою або кістковими метастазами солідних пухлин необхідно визначити рівень креатиніну у сироватці крові та кліренс креатиніну. Кліренс креатиніну розраховують на підставі рівня креатиніну у сироватці крові за формулою Кокрофта-Голта. Не рекомендується застосовувати препарат Золедро-Денк 4 мг/5 мл пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок до початку терапії, що визначаються для цієї популяції як кліренс креатиніну 265 мкмоль/л, або > 3,0 мг/дл, виключалися із клінічних досліджень золедронової кислоти.

Пацієнтам із метастатичними ураженнями кісток і порушеннями функції нирок легкого або помірного ступеня до початку терапії, що визначаються для цієї популяції як кліренс креатиніну 30-60 мл/хв, рекомендуються такі дози препарату Золедро-Денк 4 мг/5 мл:

Таблиця 1

*Дози розраховані на базі цільового значення AUC=0,66 (мг•год/л) (кліренс креатиніну = 75 мл/хв). Очікується, що при застосуванні менших доз пацієнтам із порушеннями функції нирок значення AUC у них будуть такі ж, як і у пацієнтів із кліренсом креатиніну 75 мл/хв.

Після початку терапії рівень креатиніну у сироватці крові пацієнтів необхідно визначати перед введенням кожної дози препарату Золедро-Денк 4 мг/5 мл; у разі погіршення функції нирок терапію потрібно перервати.

У ході клінічних досліджень погіршення функції нирок було визначено таким чином:

- для пацієнтів із нормальним початковим рівнем креатиніну у сироватці крові (, або 124 мкмоль/л) – підвищення рівня на 0,5 мг/дл, або 44 мкмоль/л;

- для пацієнтів зі зміненим початковим рівнем креатиніну у сироватці крові (> 1,4 мг/дл, або > 124 мкмоль/л) – підвищення на 1,0 мг/дл, або на 88 мкмоль/л.

У клінічних дослідженнях терапію золедроновою кислотою відновлювали лише після повернення концентрацій креатиніну до початкового рівня в межах 10 % від вихідного значення. Терапію препаратом Золедро-Денк 4 мг/5 мл слід відновлювати у тій самій дозі, що і до переривання лікування.

Спосіб застосування та дози

Для внутрішньовенного застосування.

Концентрат для приготування розчину для інфузії Золедро-Денк 4 мг/5 мл потрібно розчинити у 100 мл сумісного розчину (див. нижче) і ввести у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії тривалістю не менше 15 хвилин.

Перед застосуванням 5,0 мл концентрату з одного флакона Золедро-Денк 4 мг/5 мл або потрібний об’єм концентрату необхідно додатково розвести 100 мл розчину для інфузій, що не містить кальцію (розчину натрію хлориду для ін’єкцій концентрацією 9 мг/мл (0,9 %) або розчину глюкози для ін’єкцій концентрацією 50 мг/мл (5 %)).

Інфузію необхідно готувати із дотриманням правил асептики.

Лікарський засіб призначений лише для одноразового застосування.

Перед застосуванням препарат необхідно візуально оглянути. Застосовувати слід лише прозорий розчин, який не містить часток, упаковка якого не була пошкоджена.

Працівникам сфери охорони здоров’я рекомендується не утилізувати невикористаний Золедро-Денк 4 мг/5 мл через побутову каналізацію.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або його відходи потрібно утилізувати згідно із місцевими вимогами.

Пацієнтам із порушеннями функції нирок легкого або помірного ступеня рекомендується застосовувати меншу дозу препарату Золедро-Денк 4 мг/5 мл.

Інструкції із приготування менших доз препарату Золедро-Денк 4 мг/5 мл

Відбирають необхідний об’єм концентрату для приготування розчину для інфузій (4 мг/5 мл), як зазначено нижче:

- 4,4 мл відповідає дозі 3,5 мг;

- 4,1 мл відповідає дозі 3,3 мг;

- 3,8 мл відповідає дозі 3,0 мг.

Відповідну кількість концентрату Золедро-Денк 4 мг/5 мл потрібно розвести у 100 мл розчину натрію хлориду для ін’єкцій концентрацією 9 мг/мл (0,9 %) або розчину глюкози для ін’єкцій концентрацією 50 мг/мл (5 %). Дозу потрібно вводити у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії тривалістю не менше 15 хвилин.

Препарат Золедро-Денк 4 мг/5 мл не можна змішувати із розчинами для інфузій, які містять кальцій або інші двовалентні катіони, такими як, наприклад, лактатний розчин Рінгера. Лікарський засіб потрібно вводити як окремий розчин для внутрішьовенного застосування за допомогою окремої інфузійної системи.

Перед та після введення золедронової кислоти необхідно забезпечити належну гідратацію пацієнта.

Діти.

Безпека та ефективність застосування золедронової кислоти дітям віком до 18 років не встановлені.

Передозування

Клінічний досвід гострого передозування золедроновою кислотою обмежений. Повідомлялося про помилкове введення золедронової кислоти у дозах до 48 мг. За пацієнтами, які отримали дози вищі за рекомендовані, потрібно ретельно спостерігати, оскільки були зареєстровані випадки порушення функції нирок (в тому числі ниркової недостатності) і змін електролітного складу сироватки (в тому числі концентрацій кальцію, фосфору та магнію). У разі гіпокальціємії призначають інфузії кальцію глюконату відповідно до клінічних показань. Лікування симптоматичне.

Побічні реакції

Узагальнений профіль безпеки

Протягом трьох днів після застосування 4 мг золедронової кислоти часто виникала гострофазова реакція, симптоми якої включали біль у кістках, гарячку, втому, артралгію, міалгію й озноб. Ці симптоми зазвичай зникають протягом кількох днів (див. огляд окремих небажаних реакцій нижче).

Важливі ідентифіковані ризики, пов’язані із застосуванням золедронової кислоти у дозі 4 мг за схваленими показаннями: порушення функції нирок, остеонекроз щелепи, гострофазова реакція, гіпокальціємія, небажані явища з боку очей, фібриляція передсердь, анафілаксія. Дані про частоту виникнення цих ідентифікованих ризиків наведені у таблиці 2.

Небажані реакції, перелічені нижче у таблиці 2, були зареєстровані у клінічних дослідженнях та у період післяреєстраційного застосування переважно після тривалого лікування золедроновою кислотою у дозі 4 мг.

Небажані реакції зазначено у порядку зменшення частоти їх виникнення: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100,

Таблиця 2

* За даними клінічних досліджень із експертизою можливих випадків остеонекрозу щелепи. Через наявність заважаючих факторів неможливо з упевненістю встановити причинний зв’язок із застосуванням лікарського засобу.

Огляд окремих небажаних реакцій

Порушення функції нирок

На фоні застосування золедронової кислоти у дозі 4 мг були зареєстровані випадки порушення функції нирок. За результатами об’єднаного аналізу даних із безпеки, отриманих у реєстраційних дослідженнях застосування золедронової кислоти для профілактики ускладнень, пов’язаних із ураженням кісток, у пацієнтів зі злоякісними пухлинами на пізніх стадіях, що включають ураження кісток, частота порушення функції нирок, потенційно пов’язаного із застосуванням золедронової кислоти (небажані реакції), була такою: 3,2 % − у хворих із множинною мієломою, 3,1 % − у хворих на рак передміхурової залози, 4,3 % − у хворих на рак молочної залози, 3,2 % − у пацієнтів із раком легень та іншими солідними пухлинами. До факторів, що можуть збільшувати ймовірність погіршення ниркової функції належать дегідратація, вже наявні порушення функції нирок, багаторазові цикли застосування золедронової кислоти у дозі 4 мг або інших бісфосфонатів, а також супутнє застосування нефротоксичних лікарських засобів або скорочення рекомендованого часу інфузії. Випадки порушення функції нирок, їх прогресування до ниркової недостатності, а також виникнення потреби у діалізі були зареєстровані після першого або одноразового застосування золедронової кислоти у дозі 4 мг.

Остеонекроз щелепи

Повідомлялося про випадки остеонекрозу (в основному щелепи), переважно в онкологічних хворих, яким застосовували лікарські засоби, що пригнічують резорбцію кісткової тканини, такі як золедронова кислота. У багатьох із цих пацієнтів були ознаки місцевої інфекції, в тому числі остеомієліту, і більшість повідомлень стосувалася випадків видалення зуба або інших стоматологічних процедур у онкологічних хворих. Існує багато документально зафіксованих факторів ризику остеонекрозу щелепи, в тому числі діагностований рак, супутня терапія (наприклад хіміотерапія, променева терапія, кортикостероїди) і супутні захворювання (наприклад анемія, коагулопатії, інфекції, вже наявні хвороби ротової порожнини). Хоча причинно-наслідковий зв’язок не доведений, рекомендується уникати стоматологічних операцій, оскільки час одужання може подовжуватися.

Фібриляція передсердь

В одному дослідженні ефективності та безпеки золедронової кислоти при її застосуванні у дозі 5 мг один раз на рік у порівнянні із плацебо при лікуванні постменопаузального остеопорозу загальна частота фібриляції передсердь становила 2,5 % (96 із 3862) і 1,9 % (75 із 3852) у групах застосування відповідно золедронової кислоти 5 мг і плацебо. Частота фібриляції передсердь як серйозного небажаного явища становила 1,3 % (51 із 3862) і 0,6 % (22 із 3852) у групі золедронової кислоти у дозі 5 мг і плацебо відповідно. Така розбіжність, помічена у цьому дослідженні, не спостерігалася в інших випробуваннях золедронової кислоти, в тому числі при її застосуванні у дозі 4 мг кожні 3-4 тижні онкологічним хворим. Механізм підвищеної частоти фібриляції передсердь у цьому єдиному клінічному дослідженні невідомий.

Гострофазова реакція

Така небажана реакція складається із сукупності симптомів, що включають гарячку, міалгію, головний біль, біль у кінцівках, нудоту, блювання, діарею і артралгію. Реакція виникає протягом ≤ 3 днів після інфузії 4 мг золедронової кислоти; інколи також її описують як грипоподібні симптоми або симптоми, що виникають після введення препарату.

Атипові переломи стегнової кістки

В період післяреєстраційного застосування повідомлялося про такі реакції (частота – рідко): атипові підвертлюгові та діафізарні переломи стегнової кістки (небажана реакція на препарати класу бісфосфонатів).

Термін придатності

3 роки.

Препарат потрібно використати відразу після першого відкривання.

Умови зберігання

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °C. Не заморожувати.

Упаковка

По 5 мл у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Хамельн Фармацевтикалс ГмбХ.

Адреса

Лангес Фельд 13, 31789 Хамельн, Німеччина.

Заявник

Денк Фарма ГмбХ енд Ко. КГ.

Місцезнаходження заявника

Принцрегентенштрассе 79, 81675 Мюнхен, Німеччина.

Джерелом інформаціі для опису є Державний Реєстр Лікарських Засобів України