Агренокс

Склад

діюча речовина: дипиридамол, ацетилсаліцилова кислота;

1 капсула з модифікованим вивільненням містить дипіридамолу 200 мг ацетилсаліцилової кислоти 25 мг

допоміжні речовини: лактоза, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид колоїдний, алюмінію стеарат, сахароза, акація, титану діоксид (E 171), тальк, кислота повинна кристалічна кислота повинна грубозерниста, кислота повинна порошкоподібною, повідон, метакрилатний сополімер (тип В) , гіпромелози фталат, гіпромелоза, гліцерил триацетат, диметикон 350, стеаринова кислота, желатин.

Форма випуску

Капсули з модифікованим вивільненням (по 30 або 60 капсул у білій поліпропіленовій пляшці з багатошарової кришкою, що містить силікагель, і недоступна для відкриття дітьми, в картонній коробці) ..

Основні фізико-хімічні властивості

Тверді желатинові капсули, що складаються з червоною непрозорою кришечки та непрозорої основи кольору слонової кістки вміст капсул - жовті гранули та кругла, біла, двоопуклої, таблетка покрита оболонкою з плоскими краями.

Фармакодинаміка

Антитромботичний ефект комбінації ацетилсаліцилової кислоти та дипіридамолу базується на дії різних біохімічних механізмів.

Ацетилсаліцилова кислота необоротно інактивує фермент ціклогенази в тромбоцитах, тим самим попереджуючи утворення тромбоксану А _2, який є сильним індуктором тромбоцитарної агрегації і звуження судин.

Дипіридамол блокує поглинання аденозину еритроцитами, тромбоцитами, ендотеліальними клітинами іn vitro і іn vivo; пригнічення сягає приблизно до 80%, залежить від дози в терапевтичних концентраціях (0,5 - 2 мкг/мл). Відповідно, спостерігається локальне підвищення концентрації аденозину, який впливає на рецептор тромбоцитів А _2, стимулюючи утворення аденілатциклази та тим самим підвищуючи рівень цАМФ в тромбоцитах.

Таким чином відбувається гальмування агрегації тромбоцитів у відповідь на різні подразники, такі як фактор активації тромбоцитів (ФАТ), колаген, аденозиндифосфат (АДФ). Ослаблення агрегації тромбоцитів зменшує споживання тромбоцитів і призводить до нормалізації їх рівня. Крім того, аденозин має вазодилатаційний дію, і це є одним з механізмів, завдяки якому дипіридамол спричиняє розширення судин.

Фармакокінетика

Немає будь-якої помітної фармакокінетичної взаємодії між пелетами дипіридамолу тривалого виділення і ацетилсаліциловою кислотою. Тому фармакокінетика Агренокс є відображенням фармакокінетики його компонентів.

дипіридамол

Спостерігається лінійна залежність для всіх терапевтичних доз дипіридамолу.

Для тривалого лікування дипіридамолом розроблені капсули з модифікованим вивільненням активної речовини - у вигляді гранул. Проблему Ph-залежної розчинності дипіридамолу, яка перешкоджає розчиненню в нижніх відділах шлунково-кишкового тракту (тобто там, де препарат пролонгованої дії повинен продовжувати активно виділяти діючу речовину), було подолано шляхом об'єднання його з винною кислотою. Уповільнене вивільнення було досягнуто завдяки дифузійної мембрани, яка наноситься на гранули у вигляді аерозольного покриття.

Різні кінетичні дослідження пацієнтів зі стабільним станом показали, що всі фармакокінетичні параметри, належним чином характеризує фармакокінетичні властивості препарату з модифікованим вивільненням при прийомі 2 рази на добу однакові або дещо кращі порівняно з таблетками дипіридамолу при прийомі 3 - 4 рази на добу. Біодоступність дещо вища, пікові концентрації аналогічні, концентрації перед прийомом наступної дози значно вище, а коливання між піковою концентрацією та концентрацією перед прийомом наступної дози знижені.

абсорбція

Біодоступність становить близько 70%. При першому проходженні вивільняється приблизно одна третина призначеної дози, наступне призначення капсул Агренокс з модифікованим вивільненням активної речовини припускає майже повне вивільнення дипіридамолу.

Прийом їжі не впливає на фармакокінетику дипіридамолу у вигляді капсул Агренокс з модифікованим вивільненням активної речовини.

розподіл

Завдяки високій ліпофільності log P 3,92 (n-октанол / 0,1n, NaOH) дипіридамол розподіляється у багатьох органах.

Швидка фаза розподілу, спостерігається після внутрішньовенного прийому препарату, не відрізняється після перорального застосування.

Трансплацентарне проникнення дипіридамолу дуже низьке. В однієї жінки в грудному молоці було виявлено одну сімнадцяту від концентрації діючої речовини в плазмі крові.

Дипіридамол зв'язується з білками приблизно на 97-99%, перш за все він зв'язується з альфа-1-кислим глікопротеїном і альбуміном.

метаболізм

Метаболізм дипіридамолу відбувається насамперед у печінці. Дипіридамол метаболізується перш за все шляхом кон'югації з глюкуроновою кислотою і утворює основному моноглюкороніду і тільки невелика кількість диглюкороніду. У плазмі представлено приблизно 80% у вигляді основного з'єднання і 20% від загальної кількості у вигляді моноглюкороніду. Фармакодинамічна активність глюкуронідів дипіридамолу значно нижче, ніж активність дипіридамолу.

висновок

Як і при внутрішньовенному введенні, тривале остаточне напіввиведення (t _½β) становить приблизно 13 годин.

Ця фаза тривалого остаточного напіввиведення є відносно незначною з огляду на те, що вона являє собою малу частку загальної AUC, що підтверджується тим фактом, що стабільний стан досягається за два дні при прийомі капсул з модифікованим вивільненням активної речовини двічі на добу.

При повторному призначенні препарату не спостерігається його істотного накопичення в організмі.

Їжа не впливає істотно на фармакодинаміку ацетилсаліцилової кислоти, що міститься в Агренокс.

Ацетилсаліцилова кислота

розподіл

Ацетилсаліцилова кислота швидко перетворюється в саліцилат, але залишається домінуючою формою препарату в плазмі крові протягом перших 20 хв після прийому всередину.

Концентрація ацетилсаліцилової кислоти в плазмі швидко знижується, при цьому напівперіод становить приблизно 15 хв. Її основний метаболіт, саліцилова кислота, активно зв'язується з білками плазми, але рівень зв'язування залежить від концентрації (не є лінійним). При низьких концентраціях (<100 мкг/мл) приблизно 90% саліцилової кислоти зв'язується з альбуміном. Саліцилати легко поширюються в тканинах і фізіологічних рідинах організму, потрапляють в ЦНС, грудне молоко і тканини плоду.

метаболізм

Ацетилсаліцилова кислота швидко метаболізується за допомогою неспецифічних естераз, перетворюючись на саліцилову кислоту.

Саліцилова кислота розпадається до саліцілуріновоі кислоти, саліцілфенолового глюкуроніду, саліцилацил глюкуроніду і в меншій мірі до гентизинова і гентісуріновоі кислот. Освіта основних метаболітів - саліцілуріновоі кислоти та саліцілфенолового глюкуроніду - легко насиченим процесом з кінетикою Міхаеліса-Ментена; іншими метаболічними шляхами є процеси першого порядку.

висновок

Період напіввиведення ацетилсаліцилової кислоти становить 15-20 хв в плазмі; основний метаболіт - саліцилова кислота - має напівперіод виведення 2-3 години при низьких дозах (наприклад, 325 мг), але він може тривати та до 30 годин при прийомі у високих дозах через нелінійність метаболізму і зв'язування з білками плазми.

Понад 90% ацетилсаліцилової кислоти виводиться у вигляді метаболітів нирками. Фракція саліцилової кислоти, яка виводиться з сечею в незміненому вигляді, збільшується при підвищенні дози, а нирковий кліренс загального саліцилату також зростає при підвищенні pH сечі.

Для зменшення ризику виникнення інсультів у пацієнтів, які перенесли транзиторну ішемію мозку або ішемічний інсульт внаслідок тромбозу.

• підвищена чутливість до будь-якого з інгредієнтів препарату або саліцилатів.
• пацієнти з активною виразкою шлунка або дванадцятипалої виразкою, або з порушеннями згортання крові.
• III триместрі вагітності.
• дитячий вік.

У зв'язку з тим, що до складу лікарського засобу входить ацетилсаліцилова кислота, препарат протипоказаний в наступних випадках:

• Бронхіальна астма, риніт і назальні поліпи в анамнезі
• Геморагічні діатези, геморагічні хвороби, такі як гемофілія;
• Тяжка ниркова недостатність
• Важка печінкова недостатність
• Важка серцева недостатність

Застосування з метотрексатом у дозі 15 мг/тиждень або більше (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

У разі рідких спадкових факторів, які можуть викликати непереносимість допоміжних речовин препарату (див. Розділ «Особливості застосування»), застосування препарату протипоказано.

Препарат рекомендується дорослим приймати двічі в день по 1 капсулі, одну вранці та одну ввечері, незалежно від прийому їжі.

Капсули слід приймати не розжовуючи, запиваючи склянкою води.

Інша схема лікування в разі сильного головного болю.

У разі появи сильного головного болю на початку лікування рекомендується перейти на застосування по одній капсулі АГРЕНОКСу перед сном і на прийом вранці ацетилсаліцилової кислоти в меншій дозі. Через відсутність даних про результати застосування такої схеми, а також з огляду на те, що в більш пізні терміни лікування головний біль стає меншою проблемою для пацієнтів, рекомендується якомога швидше, бажано в межах одного тижня, відновити для пацієнта звичну схему лікування.

Тривалість лікування залежить від перебігу захворювання та ефективності терапії.

Симптоми.

В результаті існуючого співвідношення доз між дипіридамолом та ацетилсаліциловою кислотою при передозуванні спостерігаються ознаки надмірного попадання дипиридамола.

Внаслідок невеликої кількості спостережень кількість повідомлень про випадки передозування дипіридамолу обмежена. Можуть з'являтися такі симптоми як жар, припливи крові, надмірна пітливість, неспокій, відчуття слабкості, запаморочення і скарги на стенокардію. Також можуть спостерігатися зниження артеріального тиску і тахікардія.

Ознаками та симптомами помірно гострого передозування ацетилсаліцилової кислоти є часте дихання, шум у вухах, нудота, блювота, погіршення зору і слуху, запаморочення, затьмарення свідомості. У важких випадках гіпертермія та гіповолемія є головними негайними погрозами для життя, проте ці реакції навряд чи будуть спостерігатися навіть при значному передозуванні препаратом через малу кількість ацетилсаліцилової кислоти, що входить до складу лікарського засобу.

Запаморочення і шум у вухах - це симптоми передозування, які переважно зустрічаються у літніх людей.

Терапія.

Рекомендується проводити симптоматичне лікування. Слід розглянути необхідність проведення процедури промивання шлунка. Призначення похідних ксантину (наприклад, аминофиллина) може зняти гемодинамічний ефект від передозування дипіридамолу. Внаслідок значного розподілу дипіридамолу в тканинах і переважного виведення через печінку активні процедури його виведення не є дієвими.

Для визначення профілю побічних ефектів АГРЕНОКСу використані дані двох широкомасштабних досліджень (ESPS-2, PRoFESS) за участю всього 26934 пацієнтів, з яких 11 831 пацієнтові був призначений Агренокс. Крім цього, були включені явища зі спонтанних повідомлень на підставі фактів і доказів кваліфіковано як побічна дія.

Через неоднорідності системи класифікації, кровотечі розподілені за кількома функціональними системами організму; нижче в Таблиці наведено перелік кровотеч.

Таблиця. Випадки кровотечі діляться на будь-яку кровотечу, значну кровотечу, внутрішньочерепний крововилив і крововилив в шлунково-кишковому тракті.

Побічні ефекти, що виникають при прийомі АГРЕНОКСу, розподілені відповідно до функціональних систем організму:

З боку системи крові та лімфатичної системи

Тромбоцитопенія (зниження числа тромбоцитів), анемія, залізодефіцитна анемія через приховані кровотечі в шлунково-кишковому тракті.

З боку імунної системи

Реакції підвищеної чутливості, включаючи висип, кропив'янка, тяжкий бронхоспазм та ангіоневротичний набряк.

З боку центральної і периферичної нервової системи

Внутрішньочерепний крововилив, запаморочення, головний біль, мігренеподібний головний біль (особливо на початку лікування).

З боку органу зору

Крововилив в око.

кардіальні порушення

Тахікардія, погіршення симптомів захворювання коронарної артерії, непритомність.

судинні розлади

Артеріальна гіпотензія, припливи.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Носові кровотечі.

Шлунково-кишкові розлади

Нудота, блювота, діарея, диспепсичні явища, виразка шлунка, виразка дванадцятипалої кишки, виразковий гастрит, кровотечі в шлунково-кишковому тракті, біль в животі.

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Крововиливи на шкірі, включаючи забій, екхімози, гематома.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини

Міалгія.

Дані лабораторних досліджень

Збільшений час кровотечі.

Пошкодження, отруєння та ускладнення при проведенні процедур

Кровотечі під час або після хірургічного втручання, кровотечі під час та після проведення медичних маніпуляцій.

Додаткові побічні реакції за даними клінічного дослідження ESPS-2

Наступний перелік додаткових побічних реакцій було повідомлено за даними клінічних досліджень. Їх причинно-наслідковий зв'язок з прийомом АГРЕНОКСу не встановлено.

Геморой, втома, біль в спині, випадкова травма, загальна слабкість, астенія, амнезія, анорексія, сонливість, біль у суглобах, артрит, артроз, кашель, інфекція верхніх дихальних шляхів, серцева недостатність, пурпура, новоутворення, інсульт, транзиторна ішемічна атака, стенокардія, алергічні реакції, лихоманка, кома, парестезії, суправентрикулярна тахікардія, серцебиття, холелітіаз, жовтяниця, вагінальна кровотеча, астма, кровохаркання, втрата смаку, свербіж, гематурія.

Крім того, відомі такі побічні дії для відповідних монокомпонентів, вони також розглядаються в переліку для АГРЕНОКСу.

дипиридамол:

При монотерапії дипіридамолом повідомлялося про наступні побічні ефекти:

підтверджена здатність дипіридамолу до включення в жовчні камені.

Ацетилсаліцилова кислота

При монотерапії ацетилсаліциловою кислотою повідомлялося про наступні побічні ефекти:

З боку системи крові та лімфатичної системи

Синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання, коагулопатія.

З боку імунної системи

Анафілактичні реакції (особливо у пацієнтів з астмою).

Порушення обміну речовин, метаболізму

Гіпоглікемія (діти), гіперглікемія, спрага, зневоднення, гіперкаліємія, метаболічний ацидоз, дихальний алкалоз.

психічні розлади

Сплутаність свідомості.

З боку центральної і периферичної нервової системи

Порушення, набряк мозку, летаргія, судоми.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату

Шум у вухах, глухота.

кардіальні порушення

Аритмія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Задишка, кровотеча ясен, набряк гортані, гіпервентиляція, набряк легенів, тахіпное.

Шлунково-кишкові розлади

Перфорація виразки шлунка, перфорація виразки дванадцятипалої кишки, мелений, блювота з домішкою крові, панкреатит.

Розлади травної системи

Гепатит, синдром Рея.

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Мультиформна ексудативна еритема.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини

Рабдоміоліз.

З боку сечовидільної системи

Ниркова недостатність, інтерстиціальний нефрит, медулярний некроз нирки, протеїнурія.

Вагітність, післяпологовий і перинатальний періоди

Подовжена вагітність, подовжені пологи, дитина з гіпотрофією, недоношеність плода, народження мертвої дитини, передпологовій кровотеча, післяпологове кровотеча.

Загальні розлади та порушення умов введення

Пірексія, гіпотермія.

Дані лабораторних досліджень

Відхилення в результаті аналізу функції печінки, збільшення сечової кислоти в крові (може привести до нападів подагри), подовжений протромбіновий час.

Постмаркетингове спостереження.

Наступний перелік побічних явищ при застосуванні дипіридамолу або ацетилсаліцилової кислоти повідомлялося або при постмаркетинговомуу спостереженні або за літературними даними. За цим спонтанними повідомленнями неможливо встановити частоту реакцій і визначити їх причинно-наслідковий зв'язок з прийомом препарату.

Біль в грудях, гіпокалемія, печінкова недостатність, алопеція, синдром Стівенса-Джонсона, алергічний васкуліт, апластична анемія, панцитопенія, тромбоцитоз.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Через вміст ацетилсаліцилової кислоти в препараті, Агренокс може мати шкідливий вплив на плід, при прийомі вагітними жінками. Прийом ацетилсаліцилової кислоти матір'ю на більш пізніх стадіях вагітності може призвести до народження недоношеної дитини, збільшення випадків внутрішньочерепних кровотеч у недоношених немовлят, народження мертвої дитини та смерті новонародженого. З огляду на викладену вище інформацію і на відомі ефекти НПЗП на серцево-судинну систему плода (закриття артеріальної протоки), протипоказано приймати Агренокс на III триместру вагітності.

Чи не проводилося відповідних і добре контрольованих досліджень по застосуванню АГРЕНОКСу вагітними жінками. При застосуванні препарату під час вагітності, або якщо пацієнтка завагітніла під час прийому АГРЕНОКСу, необхідно проінформувати пацієнта про потенційний ризик для плоду.

Дипіридамол і саліцилати проникають в грудне молоко.

Діти

Агренокс не рекомендується приймати дітям.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дослідження не проводились.

При прийомі дипіридамолу в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою або з варфарином слід дотримуватися застережень щодо застосування і переносимості цих препаратів. Ацетилсаліцилова кислота продемонструвала підсилення дії антикоагулянтів (наприклад, похідних кумарину та гепарину), антитромботичних препаратів (наприклад, клопідогрель, тиклопідин), вальпроіновоі кислоти та фенітоїну, що може привести до збільшення ризику побічних ефектів. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (SSRIs) можуть збільшити ризик кровотечі. Також збільшуються прояви побічної дії з боку шлунково-кишкового тракту при одночасному призначенні ацетилсаліцилової кислоти разом з нестероїдними протизапальними препаратами, кортикостероїдами або при хронічному вживанні алкоголю. Прийом дипиридамола з ацетилсаліциловою кислотою не збільшує частоту кровотеч.

Під впливом дипіридамолу зростає рівень аденозину в плазмі крові та підвищується його вплив на серцево-судинну систему. При цьому слід розглянути можливість регулювання дозування аденозину.

При одночасному призначенні дипіридамолу і варфарину частота кровотеч не перевищує частоту чи тяжкість кровотечі порівняно з ізольованим призначенням варфарину.

Дипіридамол може посилювати гіпотензивну дію лікарських засобів, які зменшують артеріальний тиск, він також може протидіяти інгібіторам антихолінестерази та тим самим потенційно погіршувати стан хворих на злоякісну міастенію.

Дія гіпоглікемічних засобів і токсичністьметотрексату можуть посилюватися при одночасному призначенні ацетилсаліцилової кислоти.

Протипоказана взаємодія: метотрексат в дозі 15 мг/тиждень або вище.

Гіпотензивну дію бета-блокоторів може зменшуватися при одночасному прийомі ацетилсаліцилової кислоти, через придушення ниркових простагландинів, що призводить до зниження ниркового кровотоку і до затримки солей і рідини.

Ефективність діуретиків у пацієнтів з основним захворюванням нирок або серцево-судинної системи може знижуватися при одночасному прийомі ацетилсаліцилової кислоти в дозах перевищують 3 г, через придушення ниркових простагландинів, що призводить до зниження ниркового кровотоку і до затримки солей і рідини.

Ацетилсаліцилова кислота може послаблювати натрійуретічеськоє дію спіронолактону та інгібувати вплив урикозуричних агентів (наприклад, пробенециду, сульфинпиразона).

Одночасне призначення ібупрофену, але не інших НПЗП або парацетамолу, у пацієнтів з підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань може зменшити позитивний вплив ацетилсаліцилової кислоти.

Через непрямий вплив аспірину на шлях перетворення реніну ангіотензину, гіпонатріемічна і гіпотензивну дію інгібіторів АПФ може бути зменшена при одночасному застосуванні аспірину в дозі 3 г/добу і більше.

Одночасне застосування аспірину і ацеталозаміду може призводити до підвищення концентрації ацеталозаміду в сироватці крові (і токсичності) через конкурентну секрецію в ниркових канальцях.

Зберігати при температурі не вище 30 °C.

Зберігати пляшку щільно закритій для захисту від вологи.

Термін придатності - 3 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності.