Вплив Топамаксу® на інші протиепілептичні препарати.
Поєднання прийому Топамаксу® з лікуванням іншими протиепілептичними препаратами (фенітоїном, карбамазепіном, вальпроєвою кислотою, фенобарбіталом, примідоном) не впливає на їхні рівноважні концентрації у плазмі крові, за винятком окремих пацієнтів, у яких одночасне застосування Топамаксу® та фенітоїну може спричинити підвищення концентрації фенітоїну у плазмі крові. Це може бути пов’язано з пригніченням специфічної поліморфної ізоформи ферменту (CYP2C19). Таким чином, у кожного пацієнта, який приймає фенітоїн і має клінічні ознаки або симптоми інтоксикації, необхідно контролювати рівень фенітоїну у плазмі крові.
Дослідження фармакокінетичних взаємодій у пацієнтів, хворих на епілепсію, показало, що одночасне застосування топірамату в дозах від 100 до 400 мг на добу з ламотриджином не впливає на рівноважні концентрації ламотриджину у плазмі крові. Крім того, не було виявлено змін у рівноважних концентраціях топірамату у плазмі крові під час або після відміни лікування ламотриджином (середня доза – 327 мг на добу).
Топірамат пригнічує фермент CYP2C19 та може взаємодіяти з іншими речовинами, які метаболізуються цим ферментом (наприклад з діазепамом, іміпраміном, моклобемідом, прогуанілом, омепразолом).
Вплив інших протиепілептичних препаратів на Топамакс®.
Фенітоїн і карбамазепін знижують концентрації Топамаксу® у плазмі крові. Додавання або відміна фенітоїну або карбамазепіну під час лікування Топамаксом® може потребувати зміни доз останнього. Дозу слід титрувати до досягнення необхідного терапевтичного ефекту. Додавання або відміна вальпроєвої кислоти не спричиняє терапевтично значущих змін концентрації Топамаксу® у плазмі крові і, відповідно, не потребує зміни доз Топамаксу®.
Результати зазначених взаємодій наведені у таблиці 1.
Таблиця 1
ПЕП, що додається |
Концентрація ПЕП |
Концентрація Топамаксу® |
Фенітоїн |
«** |
¯ |
Карбамазепін |
« |
¯ |
Вальпроєва кислота |
« |
« |
Ламотриджин |
« |
« |
Фенобарбітал |
« |
НД |
Примідон |
« |
НД |
« – відсутність впливу (зміна ≤ 15 %);
** – підвищення концентрації в окремих пацієнтів;
¯ – зниження концентрації у плазмі крові;
НД – не досліджувалася;
ПЕП – протиепілептичний препарат.
Взаємодії з іншими лікарськими засобами.
Дигоксин.
Під час досліджень із застосуванням одноразової дози площа під кривою «концентрація–час» дигоксину у плазмі крові (AUC) при одночасному прийомі Топамаксу® зменшувалася на 12 %. Клінічне значення цього спостереження не з’ясоване. При призначенні або відміні Топамаксу® пацієнтам, які приймають дигоксин, особливу увагу необхідно приділяти регулярному моніторингу концентрації дигоксину у сироватці крові.
Засоби, що пригнічують функції ЦНС.
У межах клінічних досліджень одночасне застосування Топамаксу® з алкоголем або іншими речовинами, що пригнічують функції ЦНС, не вивчали. Не рекомендується приймати Топамакс® разом з алкоголем або іншими препаратами, що пригнічують функції ЦНС.
Звіробій звичайний (Hypericum perforatum).
При одночасному застосуванні топірамату та звіробою звичайного існує ризик зниження концентрації топірамату у плазмі крові та зменшення його ефективності. Клінічні дослідження цієї взаємодії не проводилися.
Пероральні контрацептиви.
У фармакокінетичних дослідженнях взаємодії лікарських засобів за участю здорових добровольців, застосування Топамаксу® як монотерапії у дозах 50–200 мг на добу одночасно з комбінованим пероральним контрацептивом (норетиндрон 1 мг + етинілестрадіол 35 мкг) не було асоційоване зі статистично значущими змінами середніх концентрацій (AUC) будь-якого з компонентів перорального контрацептива. В іншому дослідженні застосування Топамаксу® в дозах 200, 400 або 800 мг на добу як додаткової терапії до лікування вальпроєвою кислотою у пацієнтів з епілепсією спостерігалося суттєве дозозалежне зниження ефективності етинілестрадіолу (18 %, 21 % та 30 % відповідно). В обох дослідженнях Топамакс® (при застосуванні у дозах 50–200 мг на добу здоровим добровольцям та 200–800 мг на добу хворим на епілепсію) не мав суттєвого впливу на концентрацію норетиндрону. Хоча при застосуванні доз 200–800 мг на добу пацієнтам з епілепсією спостерігалося дозозалежне зниження концентрації етинілестрадіолу, при застосуванні доз 50–200 мг на добу здоровим добровольцям суттєвої дозозалежної зміни концентрації етинілестрадіолу виявлено не було. Клінічне значення виявлених змін невідоме. Слід враховувати ризик зниження ефективності контрацептивів і посилення проривних кровотеч у пацієнток, які приймають комбіновані пероральні контрацептиви одночасно з Топамаксом®. Слід попередити пацієнток про необхідність повідомляти про будь-які зміни у тривалості та характері кровотеч при прийомі естрогеновмісних контрацептивів. Навіть при відсутності проривних кровотеч ефективність контрацептивів може бути знижена.
Препарати літію.
У здорових добровольців спостерігалося зниження (до 18 %) AUC літію під час одночасного застосування топірамату у дозі 200 мг на добу. У пацієнтів із біполярними розладами фармакокінетика літію залишалася незміненою під час одночасного лікування топіраматом у дозах 200 мг на добу, тоді як при застосуванні топірамату у дозах 600 мг на добу спостерігалося збільшення AUC літію до 26 %. Рекомендується контролювати концентрацію літію в плазмі при одночасному застосуванні з топіраматом.
Рисперидон.
Дослідження взаємодії, що проводили із застосуванням разових доз за участю здорових добровольців і багаторазових доз за участю пацієнтів з біполярними розладами, показали схожі результати. При одночасному застосуванні рисперидону в дозах 1–6 мг на добу з топіраматом у дозах 100, 250 та 400 мг на добу спостерігалося зниження концентрацій рисперидону на 16 % та 33 % AUC для дозувань 250 і 400 мг на добу відповідно. Однак відмінності в AUC активної речовини при застосуванні рисперидону як монотерапії та в комбінації з топіраматом не були статистично значущими. Спостерігалися мінімальні відхилення у фармакокінетиці діючої речовини та активних метаболітів (рисперидон та 9-гідроксирисперидон) та не спостерігалося змін у фармакокінетиці 9-гідроксирисперидону. Також не спостерігалося клінічно значущих змін у системній експозиції активних метаболітів як рисперидону, так і топірамату. Після додання топірамату у дозах 250–400 мг на добу до лікування рисперидоном у дозах 1–6 мг на добу спостерігалося підвищення частоти побічних реакцій (90 % та 54 % відповідно). Найчастішими побічними реакціями після додавання топірамату до лікування рисперидоном були сонливість (27 % та 12 %), парестезії (22 % та 0 %) та нудота (18 % та 9 % відповідно).
Гідрохлоротіазид.
У дослідженні взаємодії у здорових добровольців оцінювали фармакокінетику рівноважних концентрацій гідрохлоротіазиду (25 мг кожні 24 години) і топірамату (96 мг кожні 12 годин) при монотерапії та одночасному застосуванні. Результати дослідження показали, що при одночасному прийомі топірамату та гідрохлоротіазиду показники Cmax та AUC топірамату збільшуються на 27 % та 29 % відповідно. Клінічне значення цих змін невідоме. Призначення гідрохлоротіазиду пацієнтам, які приймають топірамат, може потребувати коригування дози топірамату. Фармакокінетичні параметри гідрохлоротіазиду не змінювалися суттєво при супутній терапії топіраматом. Клінічні лабораторні дослідження показали зниження рівня калію у сироватці крові при застосуванні топірамату або гідрохлоротіазиду, яке було більш суттєвим при застосуванні топірамату та гідрохлоротіазиду у комбінації.
Метформін.
У дослідженні взаємодії у здорових добровольців оцінювали фармакокінетику рівноважних концентрацій метформіну та топірамату у плазмі крові при монотерапії метформіном та одночасному застосуванні метформіну та топірамату. Результати дослідження показали, що середні значення Cmax та AUC0-12h метформіну збільшувалися на 18 % та 25 % відповідно, тоді як середнє значення CL/F зменшувалося на 20 % при застосуванні метформіну одночасно з топіраматом. Топірамат не впливав на tmax метформіну. Клінічне значення впливу топірамату на фармакокінетику метформіну невідоме. При пероральному застосуванні кліренс топірамату з плазми крові знижується при одночасному застосуванні з метформіном. Рівень зміни кліренсу невідомий. Клінічне значення впливу метформіну на фармакокінетику топірамату невідоме.
У разі призначення або відміни Топамаксу® пацієнтам, які лікуються метформіном, слід регулярно контролювати їхній діабетичний статус.
Піоглітазон.
У дослідженні взаємодії у здорових добровольців оцінювали фармакокінетику рівноважних концентрацій топірамату та піоглітазону у плазмі крові при монотерапії піоглітазоном та одночасному застосуванні піоглітазону та топірамату. Спостерігалося зниження AUCτ,ss піоглітазону на 15 % без змін Cmax,ss. Результат не є статистично значущим. Крім того, спостерігалося зниження Cmax,ss та AUCτ,ss активного гідроксиметаболіту на 13 % та 16 % відповідно та зниження Cmax,ss та AUCτ,ss активного кетометаболіту на 60 %. Клінічне значення цих результатів не встановлене. При одночасному призначенні пацієнтам Топамаксу® та піоглітазону необхідно регулярно контролювати їхній діабетичний статус.
Глібенкламід.
У дослідженні взаємодії у пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу оцінювали фармакокінетику рівноважних концентрацій глібенкламіду у дозі 5 мг на добу при монотерапії та одночасному застосуванні з топіраматом у дозі 150 мг на добу. Спостерігалося зниження AUC24 глібенкламіду на 25 % при одночасному застосуванні з топіраматом. Системний вплив активних метаболітів 4-транс-гідроксиглібенкламіду (М1) та 3-цис-гідроксиглібенкламіду (М2) знижувався на 13 % та 15 % відповідно. Одночасне лікування глібенкламідом не впливало на рівноважні концентрації топірамату.
При одночасному призначенні Топамаксу® та глібенкламіду необхідно регулярно контролювати діабетичний статус пацієнтів.
Інші види взаємодій.
Лікарські засоби, що сприяють розвитку нефролітіазу.
Одночасне застосування Топамаксу® та інших препаратів, що сприяють розвитку нефролітіазу, може підвищувати ризик утворення конкрементів у нирках. Під час лікування Топамаксом® слід уникати застосування таких препаратів, оскільки вони можуть спричиняти фізіологічні зміни, які призводять до нефролітіазу.
Вальпроєва кислота.
Одночасне застосування топірамату разом із вальпроєвою кислотою асоційоване з гіперамоніємією з або без енцефалопатії у пацієнтів, які добре переносили терапію зазначеними препаратами окремо. У більшості випадків симптоми та ознаки зникали після припинення прийому одного з препаратів. Зазначена побічна реакція не пов’язана із фармакокінетичною взаємодією.
Повідомлялося про випадки гіпотермії (зниження температури тіла до < 35 °C) при одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та топірамату, як одночасно з гіперамоніємією, так і без неї. Ця побічна реакція у пацієнтів, які застосовують топірамат та вальпроєву кислоту одночасно, може виникнути як на початку лікування топіраматом, так і після підвищення добової дози.
Варфарин.
Повідомлялося про зменшення протромбінового часу/ міжнародного нормалізованого співвідношення (PT/INR) у пацієнтів, які отримували топірамат у комбінації з варфарином. Тому слід ретельно контролювати INR у пацієнтів, які одночасно отримували топірамат та варфарин.
Додаткові дослідження фармакокінетичної взаємодії лікарських засобів.
Для оцінки можливих варіантів фармакокінетичної взаємодії топірамату з іншими лікарськими засобами було проведено додаткові клінічні дослідження. Зміни показників Cmax та AUCу результаті взаємодії наведено у таблиці 2. У першій колонці зазначено лікарський засіб, що застосовується під час супровідної терапії. У другій колонці описано зміни у концентрації лікарського засобу, що застосовується під час супровідної терапії, при додаванні топірамату. У третій колонці (концентрація топірамату) зазначено вплив одночасного застосування лікарського засобу на концентрацію топірамату.
Таблиця 2
Резюме результатів додаткових клінічних досліджень фармакокінетичних взаємодій лікарських засобів.
ЛЗ, що додається |
Концентрація ЛЗа |
Концентрація Топамаксу®а |
Амітриптилін |
« 20 % збільшення Cmax та AUC метаболіту нортриптиліну |
НД |
Дигідроерготамін (перорально та підшкірно) |
« |
« |
Галоперидол |
« 31 % збільшення AUC метаболіту |
НД |
Пропранолол |
« 17 % збільшення Cmax 4-ОН пропранололу (топірамат 50 мг кожні 12 годин) |
9 % та 16 % збільшення Cmax і 9 % та 17 % збільшення AUC (пропранолол 40 мг та 80 мг кожні 12 годин відповідно) |
Суматриптан (перорально та підшкірно) |
« |
НД |
Пізотифен |
« |
« |
Дилтіазем |
25 % зменшення AUC дилтіазему та 18 % зменшення DEA, і « для DEM* |
20 % збільшення AUC |
Венлафаксин |
« |
« |
Флунаризин |
16 % збільшення AUC (топірамат 50 мг кожні 12 годин)b |
« |
а Виражена у відсотках зміна значення Cmax у плазмі крові або AUC у порівнянні з монотерапією.
« – відсутність впливу на Cmax та AUC (не більше 15 % від початкових даних).
НД – не досліджувалася.
*DEA – дезацетилдилтіазем, DEM – N-диметилдилтіазем.
bAUC флунаризину зросла на 14 % у пацієнтів, які приймали тільки флунаризин. Збільшення впливу може бути пов’язано з його накопиченням під час досягнення стану рівноважних концентрацій.