Клінічно значуща взаємодія при застосуванні вищих доз не може бути виключена, якщо така спостерігалася при застосуванні препарату в нижчих дозах (10 мг).
Вплив інших лікарських засобів на тадалафіл.
Інгібітори цитохрому CYP450.
Тадалафіл метаболізується переважно CYP3A4. Селективний інгібітор CYP3A4 – кетаконазол (200 мг щоденно) – збільшує AUC тадалафілу (10 мг) у 2 рази та Сmax на 15 % щодо значень AUC і Сmax одного тадалафілу. Кетоконазол (400 мг на добу) збільшує AUC тадалафілу (20 мг) у 4 рази та Сmax на 22 %. Ритонавір, інгібітор протеаз (200 мг 2 рази на добу), що інгібує CYP3A4, CYP2С9, CYP2С19 та CYP2D6, збільшує AUC тадалафілу (20 мг) у 2 рази, не змінюючи Сmax. Хоча специфічні взаємодії не були досліджені, інші інгібітори протеази, такі як саквінавір та інші інгібітори CYP3A4, такі як еритроміцин, кларитроміцин, ітраконазол та грейпфрутовий сік, слід призначати з обережністю, оскільки очікується, що при сумісному застосуванні вони підвищуватимуть концентрацію тадалафілу у плазмі крові (див. розділ «Особливості застосування»). Як наслідок, може підвищуватися частота виникнення побічних реакцій.
Транспортери.
Вплив транспортерів, наприклад p-глікопротеїнів, на розподіл тадалафілу невідомий. Таким чином, існує імовірність лікарської взаємодії, опосередкованої інгібуванням транспортерів.
Індуктори цитохрому CYP450.
Індуктор CYP3A4 рифампіцин знижує величину AUC тадалафілу на 88 % порівняно зі значенням AUC одного лише тадалафілу (10 мг). Можна припустити, що таке зниження концентрації призведе до зниження ефективності тадалафілу. Супутнє застосування інших індукторів CYP3A4, таких як фенобарбітал, фенітоїн та карбамазепін, також може знижувати концентрацію тадалафілу у плазмі крові.
Вплив тадалафілу на інші лікарські засоби.
Нітрати. Тадалафіл (5 мг, 10 мг, 20 мг) проявляв властивість посилювати гіпотензивні ефекти нітратів. Таким чином, застосування препарату пацієнтами, які отримують лікування органічними нітратами у будь-якій формі, протипоказано. Якщо для пацієнта, якому призначено препарат у будь-якій дозі (2,5-20 мг), застосування нітратів є медичною необхідністю при загрозливому для життя стані, то перед застосуванням препаратів нітратів має минути не менше ніж 48 годин після останнього прийому препарату. У такому випадку нітрати застосовують під медичним наглядом із належним моніторингом гемодинамічних показників.
Антигіпертензивні препарати (у тому числі блокатори кальцієвих каналів).
Під час сумісного призначення тадалафілу (у дозуванні 5 мг 1 раз на добу або у вигляді разової дози 20 мг) із блокатором α-адренорецепторів доксазозином (4-8 мг на добу) спостерігалося значне посилення гіпотензивного ефекту останнього. Цей ефект триває до 12 годин і може проявлятися окремими симптомами, в тому числі у вигляді запаморочення. Така комбінація препаратів не рекомендується для застосування (див. розділ «Особливості застосування»).
Не повідомляли про вищевказані ефекти при сумісному застосуванні з алфузозином або тамсулозином. Слід з обережністю призначати тадалафіл пацієнтам, які отримують лікування блокаторами α-адренорецепторів, особливо особам літнього віку. Лікування слід розпочинати з мінімального дозування та поступово збільшувати дозу.
У процесі досліджень клінічної фармакодинаміки вивчали потенціал тадалафілу посилювати гіпотензивні ефекти основних антигіпертензивних препаратів. Досліджували основні класи препаратів: блокатори кальцієвих каналів (амлодипін), інгібітори АПФ (еналаприл), блокатори β-адренорецепторів (метопролол), тіазидні діуретики (бендрофлуазид) та блокатори рецепторів ангіотензину II (самостійно та в комбінації з тіазидними діуретиками, блокаторами кальцієвих каналів, блокаторами β-адренорецепторів та/або блокаторами α‑адренорецепторів). Тадалафіл (у дозі 10 мг, крім досліджень взаємодії з блокаторами рецепторів ангіотензину II та амлодипіном, де вивчали ефект дози 20 мг) не виявляв значущої взаємодії із вищезазначеними класами лікарських засобів. У процесі іншого дослідження клінічної фармакології вивчали супутнє застосування тадалафілу (в дозі 20 мг) з декількома гіпотензивними препаратами (до чотирьох). У пацієнтів, які приймали декілька антигіпертензивних засобів, зміна артеріального тиску залежала від рівня контролю артеріального тиску. Таким чином, у пацієнтів із добре контрольованою гіпертензією зниження артеріального тиску було незначним та відповідало такому у здорових добровольців. У пацієнтів з важкоконтрольованою артеріальною гіпертензією спостерігалося більш виражене зниження артеріального тиску, хоча у більшості хворих зниження тиску не супроводжувалось гіпотензивними симптомами. У пацієнтів, які отримують супутню терапію антигіпертензивними лікарськими засобами, застосування тадалафілу в дозі 20 мг може призводити до зниження артеріального тиску, яке (крім випадку супутнього застосування із блокаторами α-адренорецепторів) незначне та клінічно незначуще. Необхідно надавати відповідні рекомендації щодо можливого зниження артеріального тиску пацієнтам, які лікуються гіпотензивними лікарськими засобами та тадалафілом.
Ріоцигуат.
У процесі доклінічних досліджень був виявлений адитивний гіпотензивний ефект при супутньому прийомі інгібіторів ФДЕ 5 з ріоцигуатом. У процесі клінічних досліджень було виявлено, що ріоцигуат посилює гіпотензивну дію інгібіторів ФДЕ 5. Не було доказів сприятливого клінічного ефекту цієї комбінації у досліджуваній популяції. Супутнє застосування ріоцигуату з інгібіторами ФДЕ 5, у тому числі тадалафілу, протипоказано.
Інгібітори 5-α-редуктази.
Слід з обережністю призначати тадалафіл пацієнтам, які отримують лікування інгібіторами
5-α-редуктази.
CYP1А2 субстрати (наприклад, теофілін).
Спостерігалося незначне підвищення серцевого ритму. Необхідно враховувати можливість виникнення цього ефекту при сумісному застосуванні тадалафілу та теофіліну, незважаючи на те, що він не має клінічної значущості.
Етинілестрадіол та тербуталін.
Тадалафіл підвищував біодоступність пероральних лікарських форм з етинілестрадіолом. Таке збільшення біодоступності можна очікувати при сумісному застосуванні з тербуталіном, хоча клінічні наслідки цієї комбінації невідомі.
Алкоголь.
Алкоголь (середня максимальна концентрація 0,08 %) не впливав на супутнє застосування тадалафілу (в дозі 10 мг або 20 мг). Також не спостерігали змін концентрації тадалафілу протягом наступних 3 годин після одночасного прийому алкоголю з тадалафілом. Алкоголь застосовували таким чином, щоб досягнути максимального рівня абсорбції алкоголю (швидкий прийом без вживання їжі протягом 2 годин після застосування). Прийом тадалафілу (в дозі 20 мг) не призводив до статистично значущого зниження артеріального тиску на тлі вживання алкоголю (0,7 г/кг), проте у деяких пацієнтів спостерігали постуральне запаморочення та ортостатичну гіпотензію. Прийом тадалафілу на тлі нижчих доз алкоголю (0,6 г/кг) не спричиняв артеріальної гіпотензії, а запаморочення спостерігали з тією ж частотою, що й при вживанні алкоголю. Вплив алкоголю на пізнавальні функції не посилювався при супутньому застосуванні тадалафілу (в дозі 10 мг).
Лікарські засоби, що метаболізуються з участю цитохрому Р450.
Не очікується, що тадалафіл спричинятиме клінічно значуще інгібування або індукування кліренсу лікарських засобів, що метаболізуються ізоформами CYP450. Тадалафіл не інгібує і не індукує ізоформи CYP450, у т. ч. CYP3А4, CYP1А2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 та CYP2C19.
CYP2С9 субстрати (наприклад, R-варфарин).
Тадалафіл (у дозі 10 мг та 20 мг) не виявив клінічно значущого ефекту на AUC S-варфарину чи R-варфарину (CYP2С9 субстрати), а також не впливав на протромбіновий час, індукований варфарином.
Ацетилсалыцилова кислота.
Тадалафіл (у дозі 10 мг та 20 мг) не потенціював збільшення часу кровотечі, спричиненої ацетилсаліциловою кислотою.
Протидіабетичні лікарські засоби.
Специфічних досліджень взаємодії тадалафілу з протидіабетичними лікарськими засобами не проводили.
