Якщо не зазначено інше, наведені данні стосуються сукупної бази безпеки 812 пацієнтів з солідними пухлинами, які отримували в ході клінічних досліджень паклітаксел в якості монотерапії. Оскільки група пацієнтів із саркомою Капоші має значні відмінності, наприкінці даного розділу відокремлено підрозділ, що базується на даних клінічних досліджень за участю 107 пацієнтів із саркомою Капоші.
Частота та інтенсивність побічних ефектів у хворих на рак яєчника, рак молочної залози та недрібноклітинний рак легені суттєво не відрізняються. Вік не впливав на жодний із спостережуваних видів токсичності.
Тяжкі реакції гіперчутливості з можливими летальними наслідками (гіпотензія, що вимагає терапевтичного втручання, ангіоневротичний набряк, порушення функції дихання, що вимагають застосування бронходилататорів, або генералізована кропив’янка) відмічались у двох (
Найпоширенішим серйозним побічним ефектом при лікуванні паклітакселом є пригнічення функції кісткового мозку. Тяжка нейтропенія (клітин/мм3) спостерігалася у 28% пацієнтів, проте не асоціювалась з фебрильними епізодами. У 1% пацієнтів тяжка нейтропенія тривала ≥7 днів. Повідомлялось про тромбоцитопенію у 11% пацієнтів. У 3% хворих принаймні один раз впродовж дослідження відмічалось максимальне зниження кількості тромбоцитів на рівні 9/л. Анемія спостерігалась у 64% пацієнтів, при цьому в тяжкій формі (гемоглобін
Нейротоксичність, в основному периферична нейропатія, імовірно, виникає частіше і в тяжчій формі на тлі тригодинної інфузії паклітакселу в дозі 175 мг/м2 (у 85% випадків – нейротоксичність, у 15% випадків – тяжка), ніж при інфузії паклітакселу в дозі 135 мг/м2 протягом 24 годин (у 25% випадків – периферична нейропатія, у 3% – тяжка) у комбінації з цисплатином. Виявлене очевидне зростання частоти тяжкої нейротоксичності у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень і карциномою яєчників при лікуванні інфузією паклітакселу протягом 3 годин з подальшим введенням цисплатину. Крім того, було виявлено, що периферична нейропатія може зберігатися 6 місяців після припинення застосування паклітакселу. Периферична нейропатія може виникнути вже після першого курсу лікування і посилюватися після наступних введень паклітакселу. Іноді вона є причиною відміни терапії паклітакселом. Сенсорна симптоматика послаблюється або зникає через кілька місяців після припинення лікування паклітакселом. Існуюча нейропатія внаслідок попередньої терапії не є протипоказанням для лікування паклітакселом.
Артралгія або міалгія спостерігалися у 60% пацієнтів, при цьому у 13% хворих в тяжкій формі.
Реакції в місці ін’єкції, що виникають при внутрішньовенному введенні препарату, можуть призводити до виникнення локального набряку, болю, еритеми та індурації. Випадкова екстравазація може спричинити целюліт. Повідомлялось про лущення та/або відшаровування шкіри, які інколи були пов’язані з екстравазацією. Також можливі зміни пігментації шкіри. Є поодинокі повідомлення про рецидиви шкірних реакцій у місцях попередньої екстравазації паклітакселу після наступних його введень. Дотепер не існує специфічного лікування реакцій екстравазації.
У деяких випадках, розвиток реакції у місці ін’єкції спостерігався або під час тривалого вливання препарату або аж через 7–10 днів.
Були окремі повідомлення про випадки синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ), часто в поєднанні з сепсисом або поліорганною недостатністю.
Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин.
Алопеція спостерігалася у >87% пацієнтів, які отримували паклітаксел, початок її був раптовим. У більшості випадків алопеція спостерігалася менше, ніж через місяць після початку лікування паклітакселом. Втрата волосся ≥50% може очікуватись у більшості пацієнтів, у яких відмічається алопеція.
В таблиці далі наведений перелік побічних реакцій, незалежно від їх тяжкості, що пов’язуються з монотерапією паклітакселом, який вводився шляхом тригодинних інфузій пацієнтам з метастатичним захворюванням (812 пацієнтів, яких лікували в ході клінічних досліджень) та побічних реакцій, про які повідомлялося у постмаркетинговому дослідженні* застосування паклітакселу.
За частотою викладені далі побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до
Інфекції та інвазії:
|
Дуже часто: інфекції (переважно сечового тракту і верхніх відділів дихальних шляхів), у поодиноких випадках — з летальним наслідком
Нечасто: септичний шок
Рідко: пневмонія*, перитоніт*, сепсис*
|
Розлади з боку системи крові і лімфатичної системи:
|
Дуже часто: мієлосупресія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, кровотечі
Рідко: фебрильна нейтропенія*
Дуже рідко: гострий мієлоїдний лейкоз*, мієлодиспластичний синдром*
Невідомо: синдром дисемінованої внутрішньосудинної коагуляції
|
Розлади з боку імунної системи:
|
Дуже часто: незначні реакції гіперчутливості (переважно припливи і висип)
Нечасто: серйозні реакції гіперчутливості, що вимагають терапевтичних заходів (артеріальна гіпотензія, ангіоневротичний набряк, респіраторний дистрес, генералізована кропив’янка, озноб, біль у спині, біль у грудях, тахікардія, абдомінальний біль, біль у кінцівках, профузне потовиділення та артеріальна гіпертензія)
Рідко: анафілактичні реакції*
Дуже рідко: анафілактичний шок*
|
Метаболічні розлади:
|
Дуже рідко: анорексія*
Невідомо: синдром лізису пухлини*
|
Психіатричні розлади:
|
Дуже рідко: сплутаність свідомості*
|
Розлади з боку нервової системи:
|
Дуже часто: нейротоксичні ефекти (переважно: периферична нейропатія, яка може тривати до 6 місяців після припинення застосування паклітакселу)
Рідко: моторна нейропатія (що проявляється у помірно вираженій слабкості дистальних м’язів)*
Дуже рідко: великі епілептичні напади («grand mal»)*, вегетативна нейропатія (що призводить до паралітичної непрохідності кишечнику та ортостатичної гіпотензії)*, енцефалопатія*, конвульсії*, запаморочення*, атаксія*, головний біль*
|
Розлади з боку органів зору:
|
Дуже рідко: ураження зорового нерва та/або порушення зору (миготлива скотома)*, особливо у пацієнтів, які одержували дози вище рекомендованих
Невідомо: макулярний набряк*, фотопсія*, плаваючі помутніння у скловидному тілі*
|
З боку органів слуху і лабіринту:
|
Дуже рідко: втрата слуху*, ототоксичні ураження*, шум у вухах*, вертиго*
|
З боку серцевої системи:
|
Часто: брадикардія
Нечасто: інфаркт міокарда, атріовентрикулярна блокада і непритомність, кардіоміопатія, безсимптомна шлуночкова тахікардія, тахікардія у поєднанні з бігемінією
Рідко: серцева недостатність
Дуже рідко: фібриляція передсердь*, надшлуночкова тахікардія*
|
З боку судинної системи:
|
Дуже часто: артеріальна гіпотензія
Нечасто: тромбоз, артеріальна гіпертензія, тромбофлебіт
Дуже рідко: шок*
Невідомо: флебіт
|
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння:
|
Рідко: дихальна недостатність*, емболія легеневої артерії*, фіброз легенів*, інтерстиціальний пневмоніт*, задишка*, плевральний випіт*
Дуже рідко: кашель*
|
З боку шлунково-кишкового тракту:
|
Дуже часто: діарея, блювання, нудота, запалення слизових оболонок
Рідко: обструкція кишечнику*, перфорація кишечнику*, ішемічний коліт*, панкреатит*
Дуже рідко: мезентеріальний тромбоз*, псевдомембранозний коліт*, нейтропенічний коліт*, асцит*, езофагіт*, запор*
|
З боку гепатобіліарної системи:
|
Дуже рідко: некроз печінки*, печінкова енцефалопатія* (при обох побічних реакціях відзначалися летальні наслідки)
|
З боку шкіри і підшкірних тканин:
|
Дуже часто: алопеція
Часто: транзиторні незначні зміни у ділянці нігтів і шкіри
Рідко: свербіж*, висипи, еритема*
Дуже рідко: синдром Стівенса–Джонсона*, епідермальний некроліз*, мультиформна еритема*, ексфоліативний дерматит*, кропив’янка*, оніхолізис (пацієнти, що лікуються паклітакселом, повинні захищати руки та ноги від впливу сонячних променів)
Невідомо: склеродермія*, долонно-підошовна еритродизестезія*
|
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини:
|
Дуже часто: артралгія, міалгія
Невідомо: системний червоний вовчак*
|
Загальні розлади та порушення у місці введення:
|
Часто: реакції у місці ін’єкцій (в тому числі локалізований набряк, біль, еритема, індурація; випадкова екстравазація може спричинити целюліт, фіброз шкіри і некроз шкіри)
Рідко: підвищення температури тіла*, дегідратація*, астенія*, набряк*, нездужання*
|
Лабораторні показники:
|
Часто: значне підвищення рівня АСТ (SGOT), значне підвищення рівня лужної фосфатази
Нечасто: значне підвищення рівня білірубіну
Рідко: підвищення рівня креатиніну крові*
|
* – побічні реакції, про які повідомляли у постмаркетинговому дослідженні.
У пацієнтів з раком молочних залоз, що отримували паклітаксел у складі ад’ювантної терапії після схеми АС, відмічалась вища частота нейросенсорної токсичності, реакцій гіперчутливості, артралгії/міалгії, анемії, інфекцій, лихоманки, нудоти/блювання та діареї, ніж у хворих, що лікувались тільки за схемою АС. Однак частота цих побічних реакцій відповідала частоті, що спостерігалась на тлі монотерапії паклітакселом, згідно з наведеним вище.
Побічні реакції при комбінованій хіміотерапії.
Нижче наведені дані двох великих досліджень хіміотерапії першої лінії раку яєчників (паклітаксел + цисплатин; понад 1050 пацієнток); двох досліджень ІІІ фази хіміотерапії першої лінії метастатичного раку молочної залози: одне дослідження комбінації з доксорубіцином (паклітаксел + доксорубіцин; 267 пацієнток), інше дослідження комбінації з трастузумабом (плановий аналіз підпопуляції паклітаксел + трастузумаб; 188 пацієнток) і двох досліджень фази III лікування пізніх стадій недрібноклітинного раку легенів (паклітаксел + цисплатин; більше 360 пацієнтів).
У хворих на рак яєчників, які одержували хіміотерапію першої лінії паклітакселом шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, частота і тяжкість нейротоксичних ефектів, артралгії/міалгії і реакцій гіперчутливості були вищою, ніж при лікуванні циклофосфамідом у поєднанні з цисплатином. Частота і тяжкість мієлосупресії були нижчою в групі, яка одержувала паклітаксел шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, порівняно з групою, яка одержувала циклофосфамід у поєднанні з цисплатином.
При хіміотерапії першої лінії метастатичного раку молочної залози частота і тяжкість нейтропенії, анемії, периферичної нейропатії, артралгії/міалгії, астенії, пропасниці та діареї були вищими при введенні паклітакселу у дозі 220 мг/м2 поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій через 24 години після введення доксорубіцину у дозі 50 мг/м2 поверхні тіла порівняно зі стандартною терапією 5-фторурацилом (500 мг/м2), доксорубіцином (50 мг/м2) і циклофосфамідом (500 мг/м2) (схема FAC). Частота і тяжкість нудоти і блювання при терапії паклітакселом (220 мг/м2) і доксорубіцином (50 мг/м2) були нижчою, ніж при лікуванні за схемою FAC. Частково це може пояснюватися застосуванням кортикостероїдів.
При хіміотерапії першої лінії паклітакселом шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з трастузумабом частота зазначених нижче небажаних ефектів (незалежно від їхнього причинного зв’язку з терапією паклітакселом або трастузумабом) у хворих на метастатичний рак молочної залози була вищою, ніж при монотерапії паклітакселом: серцева недостатність (8% vs. 1%), інфекції (46% vs. 27%), озноб (42% vs. 4%), гарячка (47% vs. 23%), кашель (42% vs. 22%), висип (39% vs. 18%), артралгія (37% vs. 21%), тахікардія (12% vs. 4%), діарея (45% vs. 30%), артеріальна гіпертензія (11% vs. 3%), носові кровотечі (18% vs. 4%), вугри (11% vs. 3%), простий герпес (12% vs. 3%), випадкові травми (13% vs. 3%), безсоння (25% vs. 13%), риніт (22% vs. 5%), синусит (21% vs. 7%), реакції у місцях ін’єкцій (7% vs. 1%). Розбіжності у частоті деяких небажаних ефектів можуть пояснюватися більшою кількістю і тривалістю курсів лікування паклітакселом і трастузумабом порівняно з монотерапією паклітакселом. Частота серйозних побічних ефектів при комбінованій хіміотерапії паклітакселом і трастузумабом і монотерапії паклітакселом була порівнянною.
Порушення скорочувальної здатності серця (зниження фракції викиду лівого шлуночка більш ніж на 20%) спостерігалися у 15% хворих на метастатичний рак молочної залози, які одержували доксорубіцин у поєднанні з паклітакселом, і у 10% хворих, які одержували стандартну терапію 5-фторурацилом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема FAC). Частота розвитку застійної серцевої недостатності становила наслідком. В усіх випадках, окрім згаданих поодиноких винятків з летальним наслідком, пацієнти відповідали на адекватну терапію.
У пацієнтів, які одночасно проходили променеву терапію, повідомлялося про променевий пневмоніт.
Побічні ефекти у хворих на СНІД із саркомою Капоші.
За винятком побічних ефектів з боку системи кровотворення і печінки, частота і тяжкість небажаних ефектів у пацієнтів з саркомою Капоші і у хворих з іншими солідними пухлинами, які одержували монотерапію паклітакселом, була порівнянною за даними клінічного дослідження 107 пацієнтів з саркомою Капоші.
Розлади з боку кровотворної та лімфатичної системи. Пригнічення функції кісткового мозку було головним дозолімітуючим токсичним ефектом. Найбільш істотним проявом гематологічної токсичності була нейтропенія. Під час першого курсу терапії тяжка нейтропенія (9/л) спостерігалася у 20% пацієнтів. За весь період лікування тяжка нейтропенія була відзначена у 39% пацієнтів. Тривалість нейтропенії становила більше 7 діб у 41% хворих і 30–35 діб у 8% хворих. В усіх пацієнтів, які перебували під наглядом, гематологічні показники нормалізувалися протягом 35 діб. Частота нейтропенії IV ступеня тяжкості тривалістю більше 7 діб становила 22%.
Нейтропенічна гарячка, пов’язана з лікуванням паклітакселом, спостерігалась у 14% пацієнтів, 1,3% – під час курсів терапії. В процесі лікування паклітакселом було відзначено три септичні епізоди (2,8%), пов’язані із застосуванням препарату, які призвели до летального наслідку.
Тромбоцитопенія спостерігалася у 50% пацієнтів, а тяжка тромбоцитопенія (9/л) – у 9%. Лише у 14% хворих кількість тромбоцитів знижувалося нижче рівня 75×109/л щонайменше 1 раз впродовж періоду лікування. Епізоди кровотеч, пов’язані з терапією паклітакселом, були відзначені менш ніж у 3% пацієнтів, але вони були локалізовані.
Анемія (Hb г/дл) відмічалась у 61% пацієнтів, а тяжка анемія (Hb г/дл) – у 10%. Трансфузій еритроцитарної маси потребував 21% пацієнтів.
Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів. Підвищення рівнів білірубіну, лужної фосфатази і АСТ (SGOT) відмічалось, відповідно, у 28%, 43% і 44% пацієнтів з нормальними початковими показниками функції печінки (більше половини з цих пацієнтів одержували інгібітори протеази). Значне підвищення зазначених показників спостерігалося в 1% випадків.