Найпоширенішими побічними ефектами оксаліплатину у комбінації з 5-фторурацилом/ фолінієвою кислотою (5-ФУ/ФК) були розлади з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, блювання і мукозит), гематологічні порушення (нейтропенія, тромбоцитопенія) і неврологічні побічні ефекти (гостра і кумулятивна периферична сенсорна невропатія). Загалом указані побічні ефекти виникали частіше і були тяжчими при застосуванні комбінації оксаліплатину та 5-ФУ/ФК порівняно з використанням тільки комбінації 5-ФУ/ФК.
За частотою побічні ефекти розподілені у таблиці таким чином: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100 до 1/10), не дуже поширені (≥ 1/1000 до 1/100), рідкісні (≥ 1/10000 до 1/1000), дуже рідкісні (1/10000), частота невідома (не можна визначити на основі доступних даних).
Подальші деталі наведені після таблиці.
Таблиця 1
Класи систем/органів
|
Побічні реакції за частотою
|
Інфекції та інвазії
|
Дуже поширені: інфекція.
Поширені: фебрильна нейтропенія/нейтропенічний сепсис (наприклад нейтропенія III,IV ступеня і підтверджені інфекції)*; риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів.
|
З боку системи крові та лімфатичної системи
|
Дуже поширені: анемія; нейтропенія, тромбоцитопенія*, лейкопенія, лімфопенія*.
Поширені: фебрильна нейтропенія.
Рідкісні: імуноалергічна тромбоцитопенія, гемолітична анемія.
|
З боку імунної системи
|
Дуже поширені: алергія/алергічні реакції ++.
|
З боку метаболізму і харчування
|
Дуже поширені: анорексія, зміна рівня глюкози в крові, гіпокаліємія, гіпернатріємія.
Поширені: дегідратація.
Не дуже поширені: метаболічний ацидоз.
|
Психічні порушення
|
Поширені: депресія, безсоння.
Не дуже поширені: нервозність.
|
З боку нервової системи
|
Дуже поширені: периферична сенсорна невропатія, головний біль, сенсорні порушення, розлад смаку.
Поширені: запаморочення, моторний неврит, менінгізм.
Рідкісні: дизартрія, синдром оборотної задньої лейкоенцефало-патії (СОЗЛ).
|
З боку органів зору
|
Поширені: кон'юнктивіт, порушення зору.
Рідкісні: тимчасове зниження гостроти зору, порушення зорового поля, неврит зорового нерва, тимчасова втрата зору, що минає після припинення терапії.
|
З боку інших сенсорних органів
|
Не дуже поширені: ототоксичність.
Рідкісні: глухота.
|
З боку судинної системи
|
Дуже поширені: носова кровотеча.
Поширені: кровоточивість, гіперемія, тромбофлебіти глибоких вен, артеріальна гіпертензія, емболія легеневих артерій, кровотеча з прямої кишки, припливи.
|
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
|
Дуже поширені: задишка, кашель, носова кровотеча.
Поширені: біль у грудях, гикавка, емболія легеневої артерії.
Рідкісні: інтерстиціальне захворювання легень, іноді летальні; фіброз легень**.
|
З боку шлунково-кишкового тракту
|
Дуже поширені: діарея, нудота, блювання, стоматит/мукозит, біль у животі, запор.
Поширені: диспепсія, гастроезофагеальний рефлюкс, шлунково-кишкова кровотеча, ректальна кровотеча.
Не дуже поширені: кишкова непрохідність, обструкція кишечнику.
Рідкісні: коліт, діарея, спричинена Clostridium difficile.
Невідомо: панкреатит.
|
З боку гепатобіліарної системи
|
Дуже поширені: підвищення рівнів лужної фосфатази, білірубіну, ЛДГ, АЛАТ, АСАТ. Збільшення маси тіла (при ад’ювантній терапії).
Поширені: підвищення рівня креатиніну, втрата маси тіла (при метастазах).
Невідомо: синусоїдальний синдром печінкової обструкції.
|
З боку шкіри та підшкірних тканин
|
Дуже поширені: шкірні реакції, алопеція.
Поширені: ексфоліація шкіри (тобто синдром «долоні-стопи»), еритематозні висипання, підвищення потовиділення, захворювання нігтів.
|
З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини
|
Дуже поширені: біль у спині.
Поширені: артралгія, біль у кістках.
|
З боку нирок і сечовивідної системи
|
Поширені: дизурія, аномальна частота і болісні позиви до сечовипускання, підвищення рівня креатиніну, гематурія.
Невідомо: гостра тубуло-інтерстиціальна нефропатія.
|
Порушення загального характеру та реакції у місці введення препарату
|
Дуже поширені: гарячка+++, підвищена втомлюваність, астенія, біль, реакції у місці ін’єкції +.
Поширені: зменшення маси тіла (антиметастатична терапія).
|
* Дивіться докладну інформацію у розділі, наведеному нижче.
** Дивіться розділ «Особливості застосування».
+ Дуже поширені: часті алергії/алергічні реакції, що виникали переважно під час проведення інфузії та іноді завершувалися летально (до частих алергічних реакцій належать шкірний висип, зокрема кропив’янка, кон’юнктивіт та риніт); анафілактичні реакції, включаючи бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, артеріальна гіпотензія, відчуття болю у грудній клітці, анафілактичний шок або анафілактоїдні реакції. Також спостерігалась гіперчутливість уповільненого типу під час введення оксаліплатину або навіть через декілька днів після інфузії.
++ Дуже поширені: підвищення температури тіла, озноб (дрижання) як інфекційного походження (з появою фебрильної нейтропенії або без), так і, можливо, імунологічного походження.
+++ Спостерігалися реакції у місці ін’єкції, у тому числі локалізований біль, почервоніння, набряк та тромбоз.
Екстравазація також може спричинити місцевий біль і запалення, які можуть бути тяжкими та призвести до ускладнень, у тому числі й некрозу, особливо при інфузійному введенні оксаліплатину у периферичну вену (див. розділ «Особливості застосування»).
Таблиця 2
Розлади з боку крові та лімфатичної системи у пацієнтів (%), за ступенями
Оксаліплатин та 5-ФУ/ФК у дозі 85 мг/м2 кожні 2 тижні
|
Метастатична терапія
|
Ад'ювантна терапія
|
Усі ступені
|
Ступінь III
|
Ступінь IV
|
Усі ступені
|
Ступінь III
|
Ступінь IV
|
Анемія
|
82,2
|
3
|
75,6
|
0,7
|
0,1
|
Нейтропенія
|
71,4
|
28
|
14
|
78,9
|
28,8
|
12,3
|
Тромбоцитопенія
|
71,6
|
4
|
77,4
|
1,5
|
0,2
|
Фебрильна нейтропенія
|
5
|
3,6
|
1,4
|
0,7
|
0,7
|
Нейтропенічний сепсис
|
1,1
|
0,7
|
0,4
|
1,1
|
0,6
|
0,4
|
Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення: гемолітичний уремічний синдром, аутоімунна панцитопенія.
Таблиця 3
Розлади з боку імунної системи у пацієнтів (%), за ступенями
Оксаліплатин та 5-ФУ/ФК у дозі 85 мг/м2 кожні 2 тижні
|
Метастатична терапія
|
Ад'ювантна терапія
|
Усі ступені
|
Ступінь III
|
Ступінь IV
|
Усі ступені
|
Ступінь III
|
Ступінь IV
|
Алергічні реакції/алергія
|
9,1
|
1
|
10,3
|
2,3
|
0,6
|
Розлади з боку нервової системи
Неврологічна токсичність оксаліплатину залежить від дози. Вона проявляється периферичною сенсорною невропатією, яка характеризується дизестезією та/або парестезією кінцівок із судомами або без них, що часто провокуються застудою. Ці симптоми розвиваються у 95 % пацієнтів, які одержують лікування. Тривалість таких симптомів, що зазвичай регресують між курсами лікування, зростає з кількістю циклів лікування. Виникнення болю та/або функціонального розладу є підставою для корекції дози або навіть до припинення лікування залежно від тривалості симптомів (див. «Особливості застосування»). Функціональний розлад включає ускладнення з виконанням точних рухів і є можливим наслідком сенсорного порушення. Ризик розвитку стійких симптомів для кумулятивної дози 850 мг/м2 (10 циклів) становить приблизно 10 % і для кумулятивної дози 1020 мг/м2 (12 циклів) — 20 %. У більшості випадків неврологічні симптоми покращуються або повністю зникають з припиненням лікування.
При ад'ювантній терапії раку товстого кишечнику через 6 місяців після припинення лікування у 87 % пацієнтів симптоми були відсутні або симптоми були помірними. Через 3 роки спостереження після припинення ад`ювантного лікування приблизно 3 % пацієнтів демонструють локалізовану парестезію помірної інтенсивності (2,3 %) або парестезію, яка може заважати функціональній діяльності (0,5 %).
Повідомлялося про гострі нейросенсорні прояви. Вони розпочинаються у межах кількох годин після введення і часто провокуються холодом. Такі прояви зазвичай представлені швидкоплинною парестезією, дизестезією і гіпестезією.
Гострий синдром фаринголарингеальної дизестезії виникає у 1-2 % пацієнтів і характеризується суб'єктивними відчуттями дисфагії або задишкою/відчуттям ядухи без будь-яких об'єктивних ознак дихальної недостатності (відсутність ціанозу або гіпоксії), ларингоспазму або бронхоспазму (відсутність стридора або хрипів). Незалежно від введення у таких випадках антигістамінних засобів ці симптоми швидко зникали навіть при відсутності лікування. Збільшення тривалості інфузії допомагає зменшити частоту вказаного синдрому (див. «Особливості застосування»).
Іноді спостерігаються інші симптоми, які включають спазм щелепи/м’язові спазми/мимовільні скорочення м`язів/м`язове посмикування/міоклонус, розлади координації/розлади ходи/атаксію/розлади рівноваги, відчуття важкості/стискання/дискомфорту/болю в горлі або в грудній клітці. Крім того, дисфункція черепних нервів може супроводжуватися або розвиватися у вигляді окремого явища, такого як птоз, диплопія, афонія/дисфонія/хриплість, яку іноді описують як параліч голосових зв'язок, аномальне відчуття язика або дизартрія, яку іноді описують як афазію, невралгія трійчастого нерва/біль обличчя/біль в очах, зниження гостроти зору, порушення зорового поля. Повідомлялося про інші неврологічні симптоми, такі як дизартрія, втрата глибокого сухожильного рефлексу і симптом Лермітте у ході лікування оксаліплатином. Зареєстровані поодинокі випадки невриту зорового нерва.
Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення: судоми, ларингоспазм.
Таблиця 4
Гастроінтестинальна токсичність у пацієнтів (%), за ступенями
Оксаліплатин
та 5-ФУ/ФК у дозі 85 мг/м2
кожні 2 тижні
|
Метастатична терапія
|
Ад'ювантна терапія
|
Усі ступені
|
Ступінь III
|
Ступінь IV
|
Усі ступені
|
Ступінь III
|
Ступінь IV
|
Нудота
|
69,9
|
8
|
73,7
|
4,8
|
0,3
|
Діарея
|
60,8
|
9
|
2
|
56,3
|
8,3
|
2,5
|
Блювання
|
49
|
6
|
1
|
47,2
|
5,3
|
0,5
|
Мукозит/стоматит
|
39,9
|
4
|
42,1
|
2,8
|
0,1
|
Показана профілактика та/або лікування потужними протиблювальними засобами.
Дегідратація, паралітична непрохідність кишечнику, кишкова обструкція, гіпокаліємія, метаболічний ацидоз і ураження нирок можуть бути спричинені тяжкяю діареєю/блюванням, особливо при комбінуванні оксаліплатину з 5-фторурацилом. Спостерігався парез кишечнику. Були зареєстровані поодинокі випадки панкреатиту.
Гепатобіліарні розлади
Дуже рідкісні (1/10000): синусоїдальний синдром печінкової обструкції, також відомий як оклюзійне захворювання вен печінки або патологічні прояви, пов'язані з таким розладом печінки, включаючи пеліоз печінки, вузлову регенеративну гіперплазію, перисинусоїдальний фіброз. Клінічними ознаками можуть бути портальна гіпертензія та/або підвищення трансаміназ.
Захворювання шкіри та підшкірної клітковини
Післяреєстраційний досвід застосування
Алергічний васкуліт
Порушення з боку нирок і сечовивідної системи
Дуже рідкісні (
Звіти про небажані лікарські реакції.
Звіти про небажані лікарські реакції після реєстрації лікарського засобу дуже важливі. Вони дозволяють продовжувати моніторинг балансу користь/ризик лікарського засобу. У випадку виникнення будь-яких лікарських реакцій слід повідомити працівників охорони здоров`я.