Неходжкінські лімфоми і хронічний лімфолейкоз
Загальний профіль безпеки застосування препарату Мабтера® при неходжкінській лімфомі та хронічному лімфолейкозі визначений на основі даних щодо пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, та на основі даних післяреєстраційного спостереження. Пацієнти отримували лікування препаратом Мабтера® або у вигляді монотерапії (з метою індукційного лікування чи підтримуючого лікування після індукційного лікування), або у комбінації з хіміотерапією.
Найбільш часті побічні реакції у пацієнтів, які отримували препарат Мабтера®, були пов’язані з інфузійною реакцією та розвивалися у більшості пацієнтів під час першої інфузії. Частота появи побічних реакцій, пов’язаних з інфузією, істотно зменшується під час наступних інфузій і становить менше 1 % після введення восьмої дози препарату Мабтера®.
Випадки інфекцій (переважно бактеріальних і вірусних) спостерігалися приблизно у 30–55 % пацієнтів протягом клінічних досліджень пацієнтів із неходжкінською лімфомою та у 30–50 % пацієнтів з хронічним лімфолейкозом.
Найчастішими серйозними побічними реакціями були такі, що пов’язані з інфузійною реакцією (у тому числі синдром вивільнення цитокінів, синдром лізису пухлини); інфекції; явища з боку серцево-судинної системи (див. розділ «Особливості застосування»).
Інші серйозні побічні реакції включали реактивацію гепатиту В та прогресивну мультифокальну лейкоенцефалопатію (ПМЛ) (див. розділ «Особливості застосування»).
Далі наводяться побічні реакції, що спостерігалися під час монотерапії препаратом Мабтера® або при комбінованому лікуванні з хіміотерапією. У кожній групі частоти побічні реакції наводяться у порядку зменшення серйозності. Для опису частоти побічних реакцій використовуються такі категорії: дуже часті (≥1/10), часті (≥1/100 і
Інфекції та інвазії: дуже часті – бактеріальні інфекції, вірусні інфекції, бронхіт*; часті – сепсис, пневмонія*, фебрильна інфекція*, оперізуючий лишай*, інфекції дихальних шляхів*, грибкові інфекції, інфекції невідомої етіології, гострий бронхіт*, синусит*, гепатит В1; поодинокі – серйозні вірусні інфекції2, пневмоциcтна пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii; рідкісні – прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія.
Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часті – нейтропенія, лейкопенія, фебрильна нейтропенія*, тромбоцитопенія*; часті – анемія, панцитопенія*, гранулоцитопенія*; нечасті – порушення згортання крові, апластична анемія, гемолітична анемія, лімфаденопатія; рідкісні – транзиторне підвищення рівня IgM в сироватці крові; частота невідома – пізня нейтропенія3.
Порушення з боку імунної системи: дуже часті – інфузійні реакції4, ангіоневротичний набряк; часті – підвищена чутливість; поодинокі – анафілаксія; рідкісні – синдром лізису пухлини, синдром вивільнення цитокінів4, реакція по типу сироваткової хвороби; частота невідома – гостра оборотна тромбоцитопенія, пов’язана з інфузією4.
Порушення обміну речовин, метаболізму: часті – гіперглікемія, зниження маси тіла, периферичні набряки, набряки обличчя, підвищення активності лактатдегідрогенази, гіпокальціємія.
Психічні порушення: нечасті – депресія, нервовість.
Неврологічні порушення: часті – парестезії, гіпестезії, тривога, безсоння, вазодилатація, запаморочення, неспокій; нечасті – спотворення смаку; рідкісні – периферична нейропатія, параліч лицевого нерва5; частота невідома – краніальна нейропатія, втрата іншої чутливості5.
Порушення з боку органів зору: часті – порушення сльозовиділення, кон’юнктивіт; рідкісні – тяжка втрата зору5.
Порушення з боку органів слуху та вестибулярного апарату: часті – дзвін у вухах, біль у вухах; частота невідома – втрата слуху5.
Кардіальні порушення: часті – інфаркт міокарда4 і 6 *, аритмія*, фібриляція передсердь*, тахікардія*, порушення з боку серця*; нечасті – лівошлуночкова недостатність*, суправентрикулярна тахікардія*, шлуночкова тахікардія*, стенокардія*, ішемія міокарда*, брадикардія; поодинокі – тяжкі захворювання серця4 і 6; рідкісні – серцева недостатність4 і 6.
Судинні порушення: часті – артеріальна гіпертензія, ортостатична гіпотонія, артеріальна гіпотензія; рідкісні – васкуліт (переважно шкірний), лейкоцитокластичний васкуліт.
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часті –бронхоспазм4, захворювання дихальної системи, біль у грудній клітці, задишка, збільшення кашлю, нежить; нечасті – астма, облітеруючий бронхіоліт, ураження легень, гіпоксія; поодинокі – інтерстиціальне захворювання легень7; рідкісні – дихальна недостатність4; частота невідома – легеневі інфільтрати.
Шлунково-кишкові порушення: дуже часті – нудота; часті – блювання, діарея, абдомінальний біль, дисфагія, стоматит, запор, диспепсія, анорексія, подразнення в горлі; нечасті – здуття живота; рідкісні – шлунково-кишкова перфорація7.
Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часті – свербіж, висипання, алопеція*; часті – кропив’янка, пітливість, нічна пітливість, розлади з боку шкіри*; рідкісні – тяжкі бульозні шкірні реакції, синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла)7.
Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часті – м’язовий гіпертонус, міалгія, болі в суглобах, біль у спині, біль у шиї, болі.
Порушення з боку нирок та сечовидільної системи: рідкісні – ниркова недостатність4.
Загальні розлади та реакції у місці введення: дуже часті – гарячка, озноб, астенія, головний біль; часті – біль у пухлині, припливи, нездужання, синдром застуди, слабкість*, тремтіння*, поліорганна недостатність4*; поодинокі – біль у місці інфузії.
Обстеження: дуже часті – зниження рівня IgG.
Для кожної побічної реакції показник частоти виникнення розраховувався на основі реакцій усіх ступенів тяжкості (від легкої до тяжкої), за винятком побічних реакцій, позначених «*», показник частоти виникнення яких розраховувався на основі лише тяжких реакцій (≥3 ступеня тяжкості за загальними критеріями токсичності Національного інституту раку (NCI)).
1 В тому числі реактивація та первинні інфекції; частота при застосуванні режиму R-FC (ритуксимаб-флударабін і циклофосфамід) при рецидивуючому/рефрактерному хронічному лімфолейкозі.
2 Також див. розділ «Інфекції» нижче.
3 Також див. розділ «Побічні реакції з боку крові» нижче.
4 Також див. розділ «Інфузійні реакції» нижче. В рідких випадках повідомлялось про випадки з летальним наслідком.
5 Симптоми черепно-мозкової нейропатії. Спостерігалось у різний час до декількох місяців після завершення терапії препаратом Мабтера®.
6 Спостерігалось переважно у пацієнтів з раніше перенесеними серцевими захворюваннями та/або кардіотоксичною хіміотерапією, а також асоціювалось переважно з пов’язаними з інфузією реакціями.
7 В тому числі випадки з летальним наслідком.
Під час клінічних досліджень повідомлялося про такі небажані явища (при цьому їх частота була такою ж або нижчою в групі лікування препаратом Мабтера® порівняно з контрольними групами): токсичний вплив на кров, нейтропенічна інфекція, інфекція сечовивідних шляхів, сенсорний розлад, гіпертермія.
Під час клінічних досліджень більше ніж у 50 % пацієнтів були зареєстровані симптоми, що вказують на інфузійні реакції, які спостерігалися переважно під час першої інфузії та зазвичай впродовж перших 1–2 годин. Ці симптоми в більшості випадків поєднували гарячку, озноб та тремтіння. Інші симптоми включали гіперемію, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, блювання, нудоту, кропив’янку/висипання, втомлюваність, головний біль, подразнення слизової оболонки горла, риніт, свербіж, біль, тахікардію, артеріальну гіпертензію, артеріальну гіпотензію, задишку, диспепсію, астенію та ознаки синдрому лізису пухлини. Тяжкі інфузійні реакції (такі як бронхоспазм, артеріальна гіпотензія) розвивалися у близько 12 % пацієнтів. У деяких випадках повідомлялося про інфаркт міокарда, фібриляцію передсердь, набряк легень та гостру оборотну тромбоцитопенію. Загострення вже наявних серцевих захворювань, наприклад стенокардії чи застійної серцевої недостатності, або тяжкі явища з боку серця (серцева недостатність, інфаркт міокарда, фібриляція передсердь), набряк легень, поліорганна недостатність, синдром лізису пухлини, синдром вивільнення цитокінів, ниркова недостатність та дихальна недостатність спостерігалися із нижчою або невідомою частотою. Частота появи інфузійних симптомів істотно зменшувалась під час наступних інфузіях і становила®.
Опис окремих побічних реакцій
Інфекції
Мабтера® індукує В-клітинне виснаження приблизно у 70–80 % пацієнтів, але тільки у меншої частини пацієнтів застосування препарату супроводжувалося зниженням рівня імуноглобулінів у сироватці крові.
Про випадки локалізованої кандидозної інфекції, а також про випадки оперізуючого лишаю повідомлялося з вищою частотою в групах пацієнтів, які в ході рандомізованих досліджень отримували препарат Мабтера®. Тяжкі інфекції розвинулися приблизно у 4 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Мабтера® у вигляді монотерапії. Більш висока частота інфекцій в цілому, у тому числі інфекцій 3-го чи 4-го ступенів, спостерігалася на фоні підтримуючого лікування препаратом Мабтера® протягом періоду тривалістю до 2 років порівняно із групою спостереження. Не відзначалося кумулятивної токсичності стосовно інфекцій, зареєстрованих протягом дворічного періоду лікування. Крім того, при лікуванні препаратом Мабтера® повідомлялося про інші серйозні вірусні інфекції – першу появу, реактивацію чи загострення – у деяких випадках з летальним наслідком. Більшість пацієнтів отримували препарат Мабтера® у комбінації з хіміотерапією або в рамках програми трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин. Прикладами таких серйозних вірусних інфекцій є інфекції, спричинені вірусами герпесу (цитомегаловірус, вірус вітряної віспи та вірус простого герпесу), вірусом Джона Канінгема (JC) (прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)) та вірусом гепатиту С. Випадки ПМЛ з летальним наслідком, що виникали після прогресування захворювання та повторного лікування, також спостерігалися під час клінічних досліджень. Надходили повідомлення про випадки реактивації гепатиту В, більшість з яких спостерігалися у пацієнтів, які отримували препарат Мабтера® у комбінації з цитотоксичною хіміотерапією. У пацієнтів з рецидивуючим/рефрактерним хронічним лімфолейкозом частота вірусного гепатиту В ступенів 3/4 (реактивація та первинна інфекція) становила 2 % при лікуванні за схемою R-FC (ритуксимаб, флударабін, циклофосфамід) порівняно з 0 % при лікуванні за схемою FC (флударабін, циклофосфамід). Прогресування саркоми Капоші спостерігалося у пацієнтів з уже наявною саркомою Капоші, які отримували ритуксимаб. Вказані випадки спостерігалися при застосуванні препарату за незареєстрованими показаннями, а більшість пацієнтів були ВІЛ-позитивними.
Побічні реакції з боку крові
У клінічних дослідженнях монотерапії препаратом Мабтера®, що вводився протягом 4 тижнів, відхилення в аналізі крові спостерігалися у меншої кількості пацієнтів і зазвичай були легкими та мали оборотний характер. Тяжка (ступеня 3/4) нейтропенія виникала у 4,2 % пацієнтів, анемія – у 1,1 %, а тромбоцитопенія – у 1,7 % пацієнтів. Під час підтримуючого лікування препаратом Мабтера® протягом періоду лікування тривалістю до 2 років про лейкопенію (5 % проти 2 %, ступінь 3/4) та нейтропенію (10 % проти 4 %, ступінь 3/4) повідомлялося частіше, ніж в групі спостереження. Частота тромбоцитопенії була низькою (® у комбінації з хіміотерапією лейкопенія ступеня 3/4 (ритуксимаб-CHOP 88 % порівняно з CHOP 79 %; R-FC 23 % порівняно з FC 12 %), нейтропенія (ритуксимаб-циклофосфамід, вінкристин, преднізолон (CVP) 24 % порівняно з CVP 14 %; R-CHOP 97 % порівняно з CHOP 88 %; R-FC 30 % порівняно з FC 19% при раніше нелікованому хронічному лімфолейкозі), панцитопенія (R-FC 3 % порівняно з FC 1 % при раніше нелікованому хронічному лімфолейкозі) зазвичай спостерігалися із вищою частотою порівняно із застосуванням тільки хіміотерапії. Проте вища частота нейтропенії у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Мабтера® з хіміотерапією, не асоціювалася із вищою частотою розвитку інфекцій та паразитарних захворювань порівняно з пацієнтами, які отримували тільки хіміотерапію. В дослідженнях у раніше нелікованих пацієнтів з ХЛЛ і пацієнтів з рецидивуючим/рефрактерним ХЛЛ було встановлено, що у 25 % пацієнтів, які отримували схему лікування R-FC, нейтропенія була тривалою (тобто число нейтрофілів залишалося нижче 1 х 109/л в період з 24-го по 42-й день після введення останньої дози) або розвивалася пізно (тобто число нейтрофілів нижче 1 х 109/л після 42-го дня після введення останньої дози у пацієнтів без тривалої нейтропенії в анамнезі або у яких відбулося відновлення числа нейтрофілів до 42-го дня) після лікування препаратом Мабтера® у комбінації зі схемою FC. Немає повідомлень про відмінності стосовно частоти виникнення анемії. Повідомлялося про окремі випадки пізньої нейтропенії, що розвивалася більше ніж через чотири тижні після останньої інфузії препарату Мабтера®. У дослідженні препарату як лікування першої лінії при хронічному лімфолейкозі у пацієнтів із стадією С за Бінетом [Binet] більша частота побічних реакцій спостерігалася в групі лікування за схемою R-FC, ніж в групі лікування за схемою FC (R-FC 83 % проти FC 71 %). У дослідженні при рецидивуючому/рефрактерному хронічному лімфолейкозі тромбоцитопенія 3/4 ступеня спостерігалася у 11 % пацієнтів у групі лікування за схемою R-FC порівняно з 9 % пацієнтів в групі FC.
У дослідженнях препарату Мабтера® за участю пацієнтів з макроглобулінемією Вальденстрема спостерігалося транзиторне підвищення рівнів IgM в сироватці крові після початку лікування, що може супроводжуватися підвищенням в’язкості крові та супутніми симптомами. Транзиторне зростання рівня IgM зазвичай поверталося принаймні до початкового рівня протягом 4 місяців.
Побічні реакції з боку серцево-судинної системи
Повідомлялося про реакції з боку серцево-судинної системи під час клінічних досліджень монотерапії препаратом Мабтера® у 18,8 % пацієнтів, при цьому найчастіше в повідомленнях йшлося про явища артеріальної гіпотензії та артеріальної гіпертензії. Під час інфузій повідомлялося про випадки аритмії 3-го або 4-го ступенів (в тому числі шлуночкова та надшлуночкова тахікардія) та стенокардії. На фоні підтримуючого лікування частота розладів з боку серця 3/4 ступеня була порівнянною у пацієнтів, які отримували препарат Мабтера®, та в групі спостереження. Про явища з боку серця повідомлялося як про серйозні небажані явища (включаючи фібриляцію передсердь, інфаркт міокарда, лівошлуночкову недостатність, ішемію міокарда) у 3 % пацієнтів, які отримували препарат Мабтера®, порівняно з частотою® у комбінації з хіміотерапією частота серцевої аритмії 3-го та 4-го ступенів, переважно надшлуночкової аритмії, наприклад тахікардії та миготіння/тріпотіння передсердь, була вищою в групі лікування за схемою R-CHOP (14 пацієнтів, 6,9 %) порівняно з групою лікування за схемою СНОР (3 пацієнти, 1,5 %). Ці аритмії розвивалися або під час інфузії препарату Мабтера®, або асоціювалися із провокуючими станами, такими як гарячка, інфекція, гострий інфаркт міокарда чи вже наявні захворювання дихальної та серцево-судинної систем. Відмінностей між групами лікування за схемами R-CHOP та CHOP щодо частоти явищ з боку серця 3-го і 4-го ступенів, в тому числі серцевої недостатності, захворювань міокарда та проявів ішемічної хвороби серця, не спостерігалося. При хронічному лімфолейкозі загальна частота розладів з боку серця 3-го чи 4-го ступенів була низькою як у дослідженні препарату як лікування першої лінії (4 % для схеми лікування R-FC, 3 % для схеми лікування FC), так і в дослідженні при рецидивуючому/рефрактерному захворюванні (4 % для схеми лікування R-FC, 4 % для схеми лікування FC).
Органи дихання
Повідомлялося про випадки інтерстиціального захворювання легень, деякі з летальним наслідком.
Неврологічні порушення
Під час лікування (початкова фаза лікування в складі терапії за схемою R-CHOP не більше 8 циклів) у чотирьох пацієнтів (2 %), які отримували лікування за схемою R-CHOP, усі з факторами ризику для серцево-судинної системи, на фоні першого циклу лікування розвинулися гострі розлади мозкового кровообігу тромбоемболічного генезу. Відмінностей між групами лікування щодо частоти інших тромбоемболічних явищ не було. Для порівняння, у трьох пацієнтів (1,5 %) в групі лікування за схемою СНОР спостерігалися цереброваскулярні явища, що розвинулися під час періоду подальшого спостереження. При хронічному лімфолейкозі загальна частота розладів з боку нервової системи 3-го чи 4-го ступенів була низькою як в дослідженні першої лінії (4 % для схеми лікування R-FC, 4 % для схеми лікування FC), так і в дослідженнях рецидивуючого/рефрактерного захворювання (3 % для схеми лікування R-FC, 3 % для схеми лікування FC).
Повідомлялося про синдром зворотної задньої енцефалопатії/синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії. Симптоми включали зорові розлади, головний біль, епілепсію та зміни психічного стану, що супроводжувалися або не супроводжувалися артеріальною гіпертензією. Діагноз синдрому зворотної задньої енцефалопатії/синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії потребує підтвердження за допомогою томографії головного мозку. У випадках, про які повідомлялось, відзначалися визначені фактори ризику розвитку синдрому зворотної задньої енцефалопатії/синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії, в тому числі основне захворювання пацієнта, артеріальна гіпертензія, імуносупресивна терапія та/або хіміотерапія.
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту
У деяких випадках у пацієнтів, які отримували препарат Мабтера® для лікування неходжкінської лімфоми, спостерігалася перфорація шлунково-кишкового тракту, іноді летальна. У більшості таких випадків препарат Мабтера® призначався разом з хіміотерапією.
Рівні IgG
У клінічних дослідженнях підтримуючого лікування препаратом Мабтера® при рецидивуючій/рефрактерній фолікулярній лімфомі медіана рівня IgG знаходилася нижче нижньої межі нормального значення (НМН) (®. У групі спостереження медіана рівня IgG надалі зростала, досягаючи значення вище НМН, але залишалася незміненою в групі лікування препаратом Мабтера®. Частка пацієнтів з рівнем IgG нижче НМН становила близько 60 % у групі прийому препарату Мабтера® впродовж 2 років періоду лікування, тоді як в групі спостереження відзначено її зменшення (36 % після 2 років).
Невелике число випадків гіпогаммаглобулінемії (спонтанних і описаних в літературних джерелах) спостерігалося у дітей, які отримували лікування препаратом Мабтера®, що в деяких випадках були тяжкими і потребували тривалої замісної терапії імуноглобуліном. Наслідки тривалого виснаження В-клітин у дітей невідомі.
Реакції з боку шкіри
Дуже рідко повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу (синдром Лайєлла) і синдрому Стівенса–Джонсона, деякі з них були з летальним наслідком.
Субпопуляції пацієнтів (монотерапія препаратом Мабтера®)
Пацієнти літнього віку (≥65 років): частота побічних реакцій усіх ступенів тяжкості та побічних реакцій ступеня 3/4 у пацієнтів літнього віку була близькою до частоти у молодших пацієнтів (
Високе пухлинне навантаження
У пацієнтів з високим пухлинним навантаженням частота побічних реакцій 3/4 ступеня була вищою порівняно з такою у пацієнтів без високого пухлинного навантаження (25,6 % проти 15,4 %). Частота побічних реакцій усіх ступенів була подібною в обох групах пацієнтів.
Повторне лікування
Кількість пацієнтів, які повідомили про побічні реакції при повторному лікуванні з додатковими курсами прийому препарату Мабтера®, була близькою до кількості пацієнтів, які повідомили про побічні реакції під час первинного лікування (побічні реакції усіх ступенів та 3/4 ступеня).
Субпопуляції пацієнтів (комбінована терапія препаратом Мабтера®)
Пацієнти літнього віку (≥65 років)
Частота небажаних явищ 3/4 ступеня з боку крові та лімфатичної системи при раніше не лікованому або рецидивуючому/рефрактерному хронічному лімфолейкозі була вищою у пацієнтів літнього віку порівняно з молодшими пацієнтами (
Досвід застосування дітям із ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ
Резюме профілю безпеки
Багатоцентрове відкрите рандомізоване дослідження хіміотерапії LMB (Lymphome Malin B) з або без застосування препарату Мабтера® було проведено за участю дітей (віком ≥ 6 місяців –
Загалом 309 дітей отримували препарат Мабтера® та були включені в популяційний аналіз безпеки. Діти, рандомізовані у групу хіміотерапії LMB із препаратом Мабтера® або включені в частину дослідження з однією групою, отримували препарат Мабтера® у дозі 375 мг/м2 площі поверхні тіла та отримали сумарно шість внутрішньовенних інфузій препарату Мабтера® (по дві в кожному з двох індукційних курсів та по одній у кожному з двох консолідаційних курсів за схемою LMB).
Профіль безпеки препарату Мабтера® у дітей (віком ≥ 6 місяців – ® до хіміотерапії призвело до зростання ризику деяких подій, у тому числі інфекцій (включаючи сепсис), порівняно із застосуванням тільки хіміотерапії.
Мабтера® у терапії ревматоїдного артриту
Загальний профіль безпеки препарату Мабтера® при ревматоїдному артриті визначений на основі даних клінічних досліджень, а також даних післяреєстраційного спостереження.
Профіль безпеки препарату Мабтера® у пацієнтів з ревматоїдним артритом середнього і тяжкого ступеня підсумовано в наведеному нижче розділі. В клінічних дослідженнях понад 3100 пацієнтів отримали принаймні один курс лікування і за ними велося спостереження впродовж періоду тривалістю від 6 місяців до понад 5 років; приблизно 2400 пацієнтів отримали два або більше курси лікування, з них понад 1000 пацієнтів отримали 5 і більше курсів. Інформація з безпеки, зібрана в ході постреєстраційного спостереження, відображає очікуваний профіль небажаних реакцій, що спостерігався у клінічних дослідженнях застосування препарату Мабтера® (див. розділ «Особливості застосування»).
Додатково до метотрексату (10–25 мг/тиждень) пацієнти отримували 2 курси по 1000 мг препарату Мабтера®, розділені двотижневим інтервалом. Інфузії препарату Мабтера® проводили після внутрішньовенної інфузії 100 мг метилпреднізолону; пацієнти також приймали преднізон внутрішньо протягом 15 днів. Для опису частоти побічних реакцій використовують такі категорії: дуже часті (≥1/10), часті (≥1/100 і У кожній групі частоти побічні реакції наводяться у порядку зменшення серйозності.
Найбільш частими побічними реакціями, що виникали через прийом препарату Мабтера®, були інфузійні реакції. Загальна частота інфузійних реакцій у клінічних дослідженнях становила 23 % під час першої інфузії і зменшувалася при наступних інфузіях. Серйозні інфузійні реакції були непоширеними (0,5 % пацієнтів) і спостерігалися переважно під час початкового курсу лікування. Окрім побічних реакцій, що спостерігалися в клінічних дослідженнях ритуксимабу при лікуванні ревматоїдного артриту, в ході післяреєстраційного спостереження повідомлялося про прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію (див. розділ «Особливості застосування») та реакцію по типу сироваткової хвороби.
Інфекції та інвазії: дуже часті – інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовивідних шляхів; часті – бронхіт, синусит, гастроентерит, дерматофітія стоп; рідкісні – прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія, реактивація гепатиту В.
Порушення з боку крові та лімфатичної системи: часті – нейтропенія1; поодинокі – пізня нейтропенія2; рідкісні – реакція по типу сироваткової хвороби.
Кардіальні порушення: поодинокі – стенокардія, фібриляція передсердь, серцева недостатність, інфаркт міокарда; рідкісні – тріпотіння передсердь.
Порушення з боку імунної системи/загальні розлади та реакції у місці введення: дуже часті – інфузійні реакції3 (артеріальна гіпертензія, нудота, висипання, гіпертермія, свербіж, кропив’янка, подразнення слизової оболонки горла, гарячі припливи, артеріальна гіпотензія, риніт, озноб, тахікардія, втомлюваність, біль у ротовій порожнині та глотці, периферичний набряк, еритема); нечасті – інфузійні реакції3 (генералізований набряк, бронхоспазм, хрипи, набряк гортані, ангіоневротичний набряк, генералізований свербіж, анафілаксія, анафілактоїдна реакція).
Порушення обміну речовин, метаболізму: часті – гіперхолестеринемія.
Неврологічні порушення: дуже часті – головний біль; часті – парестезія, мігрень, запаморочення, ішіас.
Зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини: часті – алопеція; рідкісні – синдром Стівенса–Джонсона5, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).
Психічні порушення: часті – депресія, тривожність.
Шлунково-кишкові порушення: часті – диспепсія, діарея, гастроезофагеальний рефлюкс, утворення виразок у ротовій порожнині, біль у верхніх відділах живота.
Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часті – артралгія/м’язово-скелетний біль, остеоартрит, бурсит.
Обстеження: дуже часті – зниження рівня IgM4; часті – зниження рівня IgG4.
1 Частота категорії розрахована на основі лабораторних даних, зібраних у рамках рутинного лабораторного моніторингу в клінічних дослідженнях.
2 Частота категорії взята з післяреєстраційних даних.
3 Реакції, що спостерігалися під час або протягом 24 годин після інфузії. Також див. нижче «Інфузійні реакції». Пов’язані з інфузією реакції можуть виникати в результаті гіперчутливості та/або через механізм дії препарату.
4 Включаючи спостереження, зібрані під час рутинного лабораторного моніторингу.
5 У тому числі летальні випадки.
Багаторазові курси лікування
Множинні курси лікування асоціюються з профілем побічних реакцій, близьким до того, що спостерігався після першого курсу лікування. Частота усіх побічних реакцій після першого курсу лікування препаратом Мабтера® була найвищою протягом перших 6 місяців і потім зменшувалася. Найчастіше спостерігалися інфузійні реакції (найчастіше під час першого курсу лікування), загострення ревматоїдного артриту та інфекції, при цьому усі явища частіше виникали протягом перших 6 місяців лікування.
Опис окремих побічних реакцій
Інфузійні реакції
Найбільш частими побічними реакціями після введення препарату Мабтера® під час клінічних досліджень були інфузійні реакції. Із 3189 пацієнтів, які отримували лікування препаратом Мабтера®, у 1135 (36 %) розвинулася принаймні одна інфузійна реакція, при цьому у 733 із 3189 (23 %) пацієнтів інфузійна реакція розвинулася після першої інфузії першого курсу лікування препаратом Мабтера®. Частота інфузійних реакцій зменшується під час наступних інфузій. У клінічних дослідженнях серйозні інфузійні реакції виникали менше ніж у 1 % (17 із 3189) пацієнтів. Не відзначалося інфузійних реакцій 4-го ступеня згідно з загальними токсикологічними критеріями (СТС) та випадків смерті у результаті інфузійних реакцій під час клінічних досліджень. Кількість випадків 3-го ступеня за СТС та інфузійних реакцій, що призвели до відміни лікування, знижувалася з курсами та була рідкою, починаючи з 3-го курсу. Премедикація за допомогою внутрішньовенного введення глюкокортикоїдів значно зменшувала частоту і тяжкість інфузійних реакцій (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»). Під час післяреєстраційного застосування препарату Мабтера® повідомлялося про випадки тяжких інфузійних реакцій із летальним наслідком.
У дослідженні безпеки більш швидкого введення препарату Мабтера® хворим на ревматоїдний артрит (РА), пацієнтам із РА середнього або тяжкого ступеня в активній стадії, у яких не виникало серйозних інфузійних реакції протягом першої досліджуваної інфузії або впродовж 24 годин після неї, дозволялося вводити препарат у вигляді 2-годинної внутрішньовенної інфузії. Пацієнти із наявністю в анамнезі серйозних інфузійних реакцій на біологічні препарати для лікування РА виключалися із дослідження. Частота, тип та тяжкість інфузійних реакцій узгоджувалися із отриманими раніше даними. Серйозних інфузійних реакцій не спостерігалось.
Інфекції
Загальна частота інфекцій становила приблизно 94 на 100 пацієнто-років у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Мабтера®. Інфекції були переважно легкими та помірними за тяжкістю і включали, головним чином, інфекції верхніх дихальних шляхів та інфекції сечовивідних шляхів. Частота інфекцій, що були серйозними або вимагали внутрішньовенного введення антибіотиків, становила приблизно 4 на 100 пацієнто-років. Суттєвого зростання частоти серйозних інфекцій після багаторазових курсів лікування препаратом Мабтера® не спостерігалося. Про інфекції нижніх дихальних шляхів (у тому числі пневмонію) повідомлялося під час клінічних досліджень із подібною частотою у групах лікування препаратом Мабтера® та контрольних групах.
Зареєстровано випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії з летальним наслідком після застосування препарату Мабтера® для лікування аутоімунних захворювань (ревматоїдний артрит та аутоімунні захворювання, що не є зареєстрованими показаннями для застосування препарату, в тому числі системний червоний вовчак та васкуліт).
Зареєстровані випадки реактивації гепатиту В у пацієнтів з неходжкінською лімфомою, які отримували ритуксимаб у комбінації з цитотоксичною хіміотерапією. Також повідомлялося про окремі випадки реактивації інфекції, спричиненої вірусним гепатитом В, у пацієнтів з ревматоїдним артритом, які отримували лікування препаратом Мабтера® (див. розділ «Особливості застосування»).
Явища з боку серцево-судинної системи
Про серйозні явища з боку серцево-судинної системи повідомлялося з частотою 1,3 на 100 пацієнто-років у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Мабтера®, порівняно із 1,3 на 100 пацієнто-років у пацієнтів, які отримували плацебо. Збільшення кількості пацієнтів, в яких розвинулися явища з боку серцево-судинної системи (усі або серйозні), впродовж багаторазових курсів лікування не спостерігалося.
Неврологічні явища
Отримано повідомлення про випадки синдрому зворотної задньої енцефалопатії (СЗЗЕ)/синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (СЗЗЛ). Ознаки та симптоми охоплювали порушення зору, головний біль, судоми та зміну психічного стану із гіпертензією або без неї. Діагноз СЗЗЕ/СЗЗЛ необхідно підтвердити за допомогою обстеження головного мозку методами візуалізації. У зареєстрованих випадках були наявні визнані фактори ризику розвитку СЗЗЕ/СЗЗЛ, в тому числі супутня патологія, гіпертензія, імуносупресивна терапія та/або хіміотерапія.
Нейтропенія
При застосуванні препарату Мабтера® повідомлялося про випадки нейтропенії, більшість з яких була транзиторного і легкого або помірного ступеня тяжкості. Нейтропенія може спостерігатися через декілька місяців після застосування препарату Мабтера® (див. розділ «Особливості застосування»).
В плацебо-контрольованих періодах клінічних досліджень у 0,94 % (13/1382) пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом, і у 0,27 % (2/731) пацієнтів групи плацебо розвинулась тяжка нейтропенія.
Про нейтропенічні явища, включаючи тяжку пізню нейтропенію і персистуючу нейтропенію, рідко повідомлялося під час післяреєстраційного застосування. Деякі з цих явищ асоціювалися з летальними інфекціями.
Реакції з боку шкіри та підшкірної клітковини
Дуже рідко повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу (синдром Лайєлла) і синдрому Стівенса–Джонсона, деякі з них були з летальним наслідком.
Відхилення лабораторних показників від норми
Гіпогаммаглобулінемія (рівень IgG або IgМ нижче нижньої межі норми) спостерігалася у пацієнтів з ревматоїдним артритом, які отримували лікування препаратом Мабтера®. Не спостерігалося підвищення загальної частоти інфекцій або серйозних інфекцій після зниження рівня IgG або IgМ (див. розділ «Особливості застосування»).
Невелике число випадків гіпогаммаглобулінемії (спонтанних і описаних в літературних джерелах) спостерігалося у дітей, які отримували лікування препаратом Мабтера®, іноді такі випадки були тяжкими і потребували тривалої замісної терапії імуноглобуліном. Наслідки тривалого виснаження В-клітин у дітей невідомі.
Мабтера® при терапії гранулематозу з поліангіїтом (ГПА) і мікроскопічного поліангіїту (МПА)
У дослідженні 1 ГПА/МПА 99 дорослих пацієнтів отримували лікування препаратом Мабтера® (375 мг/м2 один раз на тиждень протягом 4 тижнів) та глюкокортикоїдами для індукції ремісії ГПА та МПА. Нижче вказані побічні реакції, які спостерігалися протягом 6 місяців у ≥ 5 % пацієнтів, які отримували препарат Мабтера®, і з більшою частотою ніж в групі порівняння, в пілотному клінічному дослідженні.
Розлади з боку крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія (7 %).
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту: діарея (18 %), диспепсія (6 %), запор (5 %).
Загальні розлади та реакції в місці введення препарату: периферичний набряк (16 %).
Розлади з боку імунної системи: синдром вивільнення цитокінів (5 %).
Інфекції та інвазії: інфекції сечовивідних шляхів (7 %), бронхіт (5 %), оперізуючий лишай (5 %), назофарингіт (5 %).
Обстеження: зниження рівня гемоглобіну (6 %).
Розлади обміну речовин та харчування: гіперкаліємія (5 %).
Розлади з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: спазми у м’язах (18 %), артралгія (15 %), біль у спині (10 %), слабкість у м’язах (5 %), біль у м’язах та кістках (5 %), біль у кінцівках (5 %).
Розлади з боку нервової системи: запаморочення (10 %), тремор (10 %).
Психічні розлади: безсоння (14 %).
Розлади з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: кашель (12 %), задишка (11 %), носова кровотеча (11 %), закладеність носа (6 %).
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини: акне (7 %).
Судинні розлади: артеріальна гіпертензія (12 %), припливи (5 %).
Окремі побічні реакції
Інфузійні реакції
У дослідженні 1 ГПА/МПА (дослідження індукції ремісії у дорослих) інфузійні реакції визначалися як будь-яке побічне явище, яке розвинулося протягом 24 годин інфузії і вважалося дослідником як пов’язане з інфузією у вибірці для оцінки безпеки. 99 пацієнтів отримували лікування препаратом Мабтера® і у 12 % з них розвинулась щонайменше одна інфузійна реакція. Всі інфузійні реакції були 1-го або 2-го ступеня тяжкості за критеріями СТС. Найбільш поширені інфузійні реакції включали синдром вивільнення цитокінів, припливи, подразнення в горлі і тремор. Мабтера® застосовувалася у комбінації з внутрішньовенними глюкокортикоїдами, які можуть зменшувати частоту і тяжкість інфузійних реакцій.
Інфекції
У дослідженні 1 ГПА/МПА загальна частота інфекцій становила приблизно 237 на 100 пацієнто-років (95 % ДІ 197–285) станом на первинну кінцеву точку 6 місяців. Інфекції були переважно легкого або помірного ступеня тяжкості і складалися переважно з інфекції верхніх дихальних шляхів, оперізуючого герпесу і інфекцій сечовивідних шляхів. Частота серйозних інфекцій становила приблизно 25 на 100 пацієнто-років. Найбільш частою серйозною інфекцією в групі лікування препаратом Мабтера® була пневмонія (4 %).
Злоякісні новоутворення
У дослідженні 1 ГПА/МПА частота злоякісних новоутворень у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Мабтера® у клінічному дослідженні ГПА та МПА, становила 2 на 100 пацієнто-років на загальну для всіх пацієнтів дату закриття дослідження (коли закінчився період спостереження для останнього пацієнта). За стандартизованим коефіцієнтом частоти, частота злоякісних новоутворень була подібною до такої у пацієнтів з васкулітом, що асоціювався з антинейтрофільними цитоплазматичними антитілами.
Побічні реакції з боку серцево-судинної системи
У дослідженні 1 ГПА/МПА явища з боку серця виникали з частотою приблизно 273 на 100 пацієнто-років (95 % ДІ 149–470) станом на первинну кінцеву точку 6 місяців. Частота серйозних кардіальних явищ становила 2,1 на 100 пацієнто-років (95 % довірчий інтервал 3–15). Найчастіше повідомлялося про тахікардію (4 %) і фібриляцію передсердь (3 %) (див. розділ «Особливості застосування»).
Неврологічні явища
Отримано повідомлення про випадки синдрому зворотної задньої енцефалопатії (СЗЗЕ)/синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (СЗЗЛ) при аутоімунних захворюваннях. Симптоми охоплювали порушення зору, головний біль, судоми та зміну психічного стану із гіпертензією або без неї. Діагноз СЗЗЕ/СЗЗЛ необхідно підтвердити за допомогою обстеження головного мозку методами візуалізації. У зареєстрованих випадках були наявні визнані фактори ризику розвитку СЗЗЕ/СЗЗЛ, в тому числі супутня патологія, гіпертензія, імуносупресивна терапія та/або хіміотерапія.
Реактивація гепатиту В
Під час післяреєстраційного застосування препарату Мабтера® у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом спостерігалися випадки реактивації гепатиту В, які інколи були летальними.
Гіпогаммаглобулінемія
Гіпогаммаглобулінемія (зниження рівня IgA, IgG або IgM нижче нижньої межі норми) спостерігалася у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом, які отримували лікування препаратом Мабтера®. У дослідженні 1 ГПА/МПА на місяці 6 у групі препарату Мабтера® у 27 %, 58 % та 51 % пацієнтів із нормальними рівнями імуноглобулінів на початковому рівні були низькі рівні IgA, IgG та IgM відповідно, порівняно з 25 %, 50 % та 46 % у групі циклофосфаміду. У пацієнтів з низьким рівнем IgA, IgG або IgM не спостерігалося збільшення частоти загальних інфекцій або серйозних інфекцій.
Нейтропенія
У дослідженні 1 ГПА/МПА у 24 % пацієнтів у групі препарату Мабтера® (один курс) та у 23 % пацієнтів у групі циклофосфаміду розвивалася нейтропенія 3 або більш високого ступеня за критеріями CTC. Нейтропенія не асоціювалася із відзначеним збільшенням частоти серйозних інфекцій у пацієнтів, які отримували препарат Мабтера®. Вплив багаторазових курсів лікування препаратом Мабтера® на розвиток нейтропенії не вивчався в клінічних дослідженнях у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом.
Реакції з боку шкіри та підшкірних тканин
Дуже рідко повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу (синдром Лайєлла) і синдрому Стівенса–Джонсона, деякі з них були з летальним наслідком.
