Набільш серйозні та/або часто помічені побічні реакції в період лікування препаратом Герцептин® – це кардіотоксичність, інфузійні реакції, гематотоксичність (особливо нейтропенія), інфекції та побічні реакції з боку легень.
Серцева недостатність класу II–IV за NYHA – це побічна реакція, що часто виникає на фоні застосування препарату Герцептин® і в деяких випадках може призводити до летального наслідку (див. розділ «Особливості застосування»).
За оцінками, у 49–54 % (метастазуючий рак молочної залози) та 18–54% (рак молочної залози на ранніх стадіях) пацієнтів виникають інфузійні реакції будь-якого типу при застосуванні препарату Герцептин®. Однак більшість цих інфузійних побічних реакцій є легкого або середнього ступеня тяжкості (за шкалою загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку [NCI-CTC]) та виникають переважно на початку лікування, зокрема під час перших трьох інфузій, при подальшому застосуванні їх частота зменшується. До таких реакцій належать озноб, лихоманка, нудота, кропив’янка, висипання, задишка, бронхоспазм, тахікардія та артеріальна гіпотензія (див. розділ «Особливості застосування»).
Серйозні анафілактичні реакції, що вимагають негайного додаткового втручання, виникають дуже рідко і зазвичай під час першої чи другої інфузії препарату Герцептин® (див. розділ «Особливості застосування»).
Лейкопенія, фебрильна нейтропенія, анемія та тромбоцитопенія спостерігаються дуже часто. До частих побічних реакцій належить нейтропенія.
Серйозні побічні реакції з боку легенів в період лікування препаратом Герцептин® виникають рідко, але інколи мають летальний наслідок. До цих явищ належать легеневі інфільтрати, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонія, пневмоніт, плевральний випіт, респіраторний дистрес, гострий набряк легенів та дихальна недостатність (див. розділ «Особливості застосування»).
Для опису частоти побічних реакцій використовуються категорії відповідно до термінології MedDRA: дуже поширені (≥1/10), поширені (≥ 1/100 до < 1/10), непоширені (≥1/1000 до < 1/100), рідко поширені (≥1/10000 до < 1/1000), дуже рідко поширені (<1/10000), частота невідома (частоту неможливо оцінити за наявними даними).
Інфекції та інвазії: дуже поширені – назофарингіт (>10%), інфекція; поширені – цистит, оперізуючий лишай, грип, синусит, шкірні інфекції, риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовидільних шляхів, фарингіт; частота невідома – запалення підшкірної клітковини, бешиха, нейтропенічний сепсис, сепсис, менінгіт, бронхіт.
Новоутворення доброякісні та злоякісні (в тому числі кісти та поліпи): частота невідома – прогресуюча злоякісна неоплазія, прогресуюча неоплазія.
З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже поширені – анемія (>10%), тромбоцитопенія (>10%), фебрильна нейтропенія (>10%), лейкопенія; поширені – нейтропенія; частота невідома – гіпопротромбінемія, лейкемія, імунна тромбоцитопенія.
У рідкісних випадках під час постмаркетингового застосування препарату спостерігалася імунна тромбоцитопенія тяжкого ступеня з кровотечею, яка може виникнути протягом кількох годин після інфузії.
З боку імунної системи: поширені – гіперчутливість; частота невідома – анафілактичні реакції, анафілактичний шок.
З боку обміну речовин та харчування: дуже поширені – збільшення маси тіла (>10%), втрата маси тіла (>10%), знижений апетит (>10%); поширені – анорексія; частота невідома – гіперкаліємія.
Психічні розлади: дуже поширені – безсоння (>10%); поширені – тривожність, депресія, порушення мислення; частота невідома – млявість, паранеопластична мозочкова дегенерація.
З боку нервової системи: дуже поширені – тремор (>10%), запаморочення (11%), головний біль (21%), парестезія (>10%), гіпостезія (>10%), дисгевзія (>10%); поширені – порушення смакових відчуттів, гіпертонія, периферична нейропатія, запаморочення, сонливість; частота невідома – парез, атаксія, набряк мозку, млявість, кома, церебрально-васкулярні порушення.
З боку органів зору: дуже поширені – посилене сльозовиділення (>10%), кон'юнктивіт (>10%); поширені – сухість очей; частота невідома – набряк диска зорового нерва, крововиливи у сітківку, мадароз.
З боку органів слуху та вестибулярного апарату: непоширені – глухота.
Кардіальні порушення: дуже поширені – тріпотіння передсердь (>10%), нерегулярне серцебиття (>10%), зниження фракції викиду; поширені – застійна серцева недостатність, надшлуночкова тахіаритмія, кардіоміопатія, відчуття серцебиття; частота невідома – кардіогенний шок, перикардіальний випіт, перикардит, брадикардія, ритм галопу, тахікардія.
Судинні розлади: дуже поширені – лімфедема (>10%), припливи крові (>10%); поширені – артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, вазодилатація.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже поширені – свистяче дихання (>10%), задишка (14%), кашель (>10%), ринорея (>10%), носова кровотеча (>10%), ротоглотковий біль (>10%); поширені – бронхіальна астма, розлади з боку легень, плевральний випіт, пневмонія; непоширені – пневмоніт; частота невідома (постмаркетингові повідомлення) – інтерстиційна хвороба легень, в тому числі легеневі інфільтрати, фіброз легень, дихальна недостатність, зупинка дихання, гострий набряк легень, гострий респіраторний дистрес, пневмонія, бронхоспазм, гіпоксія, набряк гортані, ортопное, пневмоніт, задишка при навантаженні, гикавка, гострий респіраторний дистрес-синдром, респіраторний дистрес-синдром, зниження насиченості киснем, дихання Чейна – Стокса.
Шлунково-кишкові розлади: дуже поширені – біль у животі (16%), діарея (43%), набряк губи (>10%), нудота (67%), блювання (50%), диспепсія (>10%), стоматит (>10%), запор (>10%); поширені – сухість у роті, геморой; непоширені – панкреатит; частота невідома – гастрит.
З боку печінки та жовчовивідних шляхів: поширені – гепатит, чутливість печінки при пальпації, гепатоцелюлярні порушення; непоширені – жовтяниця; частота невідома – печінкова недостатність.
З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже поширені – еритема (23%), висипання (24%), набряк обличчя (>10%), алопеція (>10%), долонно-підошовна дизестезія (>10%), токсичний вплив на нігті (>10%), розлади з боку нігтів; поширені – акне, сухість шкіри, підшкірні крововиливи, гіпергідроз, макулопапульозний висип, свербіж, ломкість нігтьових пластинок (оніхоклазія), дерматит; непоширені – кропив’янка; частота невідома – ангіоневротичний набряк, оніхорексіс, синдром Стівенса – Джонсона.
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже поширені – артралгія (27%), ригідність м'язів (>10%), міалгія (27%); поширені – артрит, біль у спині, біль у кістках, спазми м'язів, біль у шиї, біль у кінцівках, скелетно-м'язовий біль.
З боку нирок та сечовидільної системи: поширені – порушення з боку нирок; частота невідома – мембранозний гломерулонефрит, гломерулонефропатія, ниркова недостатність, дизурія.
З боку репродуктивної системи та молочної залози: поширені – мастит, мастодинія.
Загальні розлади та розлади в місці введення: дуже поширені – астенія (45%), біль у грудній клітці (11%), озноб (15%), втомлюваність (35%), симптоми грипу (12%), інфузійні реакції (40%), біль (12%), лихоманка (12%), периферичні набряки (>10%), запалення слизових оболонок (>10%); поширені – нездужання, набряк.
Імуногенність
Під час неоад´ювантної/ад´ювантної терапії розвиток антитіл проти трастузумабу відзначався у 8,1% (24 із 296) пацієнтів (незалежно від вихідних рівнів антитіл проти трастузумабу). Нейтралізуючі антитіла були виявлені у зразках, взятих після вихідного рівня, у 2 із 24 пацієнтів, які отримували Герцептин®. Клінічна значущість утворення цих антитіл невідома. Однак негативного впливу цих антитіл проти трастузумабу на фармакокінетику, ефективність (визначену патологічною повною відповіддю [pCR]) та безпеку (визначена за частотою інфузійних реакцій) трастузумабу немає.
Довготривале кардіологічне спостереження при ранніх стадіях раку молочної залози
Після медіани спостереження 8 років частота хронічної серцевої недостатності тяжкого ступеня (ІІІ та IV класу за класифікацією NYHA) після 1 року лікування препаратом Герцептин® у ході дослідження BO16348 становила 0,8%, а частота симптоматичної та безсимптомної дисфункції лівого шлуночка легкого ступеня становила 4,6%.
Оборотність хронічної серцевої недостатності тяжкого ступеня (що визначалася як результат щонайменше двох послідовних вимірювань ФВЛШ на рівні ≥50% після виникнення кардіальної дисфункції) спостерігалася у 71,4% пацієнтів з ХСН. Зворотність симптоматичної та безсимптомної дисфункції лівого шлуночка легкого ступеня була продемонстрована у 79,5% пацієнтів з даною патологією. Приблизно 17% явищ, пов’язаних із серцевою недостатністю, виникали після завершення лікування препаратом Герцептин®.
В ході аналізу сукупних даних двох досліджень NSAPB B-31 і NCCTG N9831 з медіаною спостереження 8,1 року частота виникнення серцевої дисфункції, що визначалася за ФВЛШ, у групі AC→PH (доксорубіцин плюс циклофосфамід з подальшим застосуванням паклітакселу з трастузумабом) залишалася незміненою у порівнянні з аналізом, проведеним при медіані спостереження 2,0 року у групі AC→PH: зниження ФВЛШ на ≥10% до рівня нижче 50% спостерігалося у 18,5% AC→PH пацієнтів. Про оборотність дисфункції лівого шлуночка повідомляли у 64,5% пацієнтів групи AC→PH, які мали симптоматичну ХСН та не мали симптомів під час останнього спостереження, та у 90,3% пацієнтів, у яких спостерігалося повне або часткове відновлення ФВЛШ.