Міопатія та рабдоміоліз
Аторвастатин може спричинити міопатію (біль у м’язах, болісність або слабкість у поєднанні з підвищенням креатинкінази (КК) більше ніж у 10 разів за верхню межу норми (ВМН)) та рабдоміоліз (із гострою нирковою недостатністю або без неї внаслідок міоглобінурії). Повідомлялося про рідкісні летальні випадки в результаті рабдоміолізу при застосуванні статинів, включаючи аторвастатин.
Фактори ризику розвитку міопатії. Фактори ризику розвитку міопатії включають вік від 65 років, неконтрольований гіпотиреоз, порушення функції нирок, одночасне застосування з деякими іншими препаратами та підвищені дози аторвастатину.
Заходи для зменшення ризику розвитку міопатії та рабдоміолізу або запобігання такому ризику. Експозиція аторвастатину може збільшуватися за рахунок взаємодії з іншими лікарськими засобами через інгібування ферменту 3A4 цитохрому P450 (CYP3A4) та/або транспортерів (наприклад, білок резистентності раку молочної залози [BCRP], органічний аніон-транспортуючий поліпептид [OATP1B1/OATP1B3] та глікопротеїн P [P-gp]), що призводить до підвищеного ризику розвитку міопатії та рабдоміолізу. Не рекомендується одночасне застосування з аторвастатином циклоспорину, гемфіброзилу, комбінацій типранавір + ритонавір чи глекапревір + пібрентасвір. Модифікації дозування аторвастатину рекомендуються пацієнтам, які приймають певні противірусні засоби, азольні протигрибкові засоби або макролідні антибіотики. Повідомлялося про випадки міопатії/рабдоміолізу при одночасному застосуванні аторвастатину з ліпідомодифікуючими дозами (> 1 г на добу) ніацину, фібратів, колхіцину та комбінації ледіпасвір + софосбувір. Слід оцінити, чи користь від застосування цих препаратів переважає підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу.
Не рекомендується одночасний прийом грейпфрутового соку у великих кількостях (понад 1,2 літра на добу) пацієнтам, які приймають аторвастатин.
Слід припинити прийом аторвастатину, якщо спостерігається помітно підвищений рівень КK або діагностовано міопатію чи є підозра на її виникнення. М’язові симптоми та підвищення КК зникають після відміни аторвастатину. Слід тимчасово відмінити аторвастатин пацієнтам із гострим або серйозним станом із високим ризиком розвитку ниркової недостатності, спричиненої рабдоміолізом (наприклад, сепсис; шок; тяжка гіповолемія; серйозна хірургічна операція; травма; тяжкі метаболічні, ендокринні або електролітні порушення; неконтрольована епілепсія).
Слід повідомити пацієнтів про ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу на початку лікування або при збільшенні дози аторвастатину. Пацієнтам потрібно рекомендувати негайно повідомляти про будь-який незрозумілий біль у м’язах, болісність або слабкість, особливо якщо це супроводжується нездужанням або підвищенням температури.
Імунологічно опосередкована некротизуюча міопатія. Надходили рідкісні повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) – аутоімунної міопатії, пов’язаної із застосуванням статинів. ІОНМ характеризується такими ознаками: слабкість проксимальних м’язів та підвищений рівень креатинфосфокінази (КФК) у плазмі крові, які зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами; позитивний результат на антитіла до ГМГ-КoA-редуктази; при проведенні біопсії м’язів виявляють некротизуючу міопатію та покращення при застосуванні імунодепресантів. Може виникнути необхідність проведення додаткових нейром’язових та серологічних досліджень. Може бути потрібна терапія імунодепресантами. Слід ретельно зважити ризик розвитку ІОНМ перед початком застосування іншого статину. Якщо розпочато терапію іншим статином, необхідний моніторинг ознак та симптомів IОНМ.
Міастенія гравіс, очна міастенія. У кількох випадках повідомлялося, що статини індукують de novo або загострюють уже наявну міастенію гравіс чи очну міастенію (див. розділ «Побічні реакції»). Прийом цього лікарського засобу слід припинити у разі посилення симптомів. Повідомлялося про рецидиви при (повторному) застосуванні того самого чи іншого статину.
До початку лікування. Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до розвитку рабдоміолізу. До початку лікування статинами у пацієнтів, схильних до розвитку рабдоміолізу, слід визначати рівень КФК при: порушенні функції нирок, гіпофункції щитовидної залози, спадкових розладах м’язової системи у сімейному або особистому анамнезі, перенесених у минулому випадках токсичного впливу статинів або фібратів на м’язи, перенесених у минулому захворюваннях печінки та/або зловживанні алкоголем.
Для пацієнтів літнього віку (понад 70 років) необхідність проведення означених заходів слід оцінювати з урахуванням наявності інших факторів схильності до розвитку рабдоміолізу.
Підвищення рівня препарату у плазмі крові можливе, зокрема, у разі взаємодії та застосування особливим групам пацієнтів, у тому числі у пацієнтам зі спадковими хворобами.
У таких випадках рекомендовано оцінювати співвідношення ризиків та можливої користі від лікування та проводити клінічний моніторинг стану пацієнтів. Якщо до початку лікування рівень КФК значно підвищений (> ВМН більше ніж у 5 разів), лікування розпочинати не слід.
Вимірювання рівня КФК. Рівень КФК не слід визначати після інтенсивних фізичних навантажень або за наявності будь-яких можливих альтернативних причин підвищення рівня КФК, оскільки це може ускладнити інтерпретацію результатів. Якщо на початковому рівні спостерігається значне підвищення рівня КФК (> ВМН більше ніж у 5 разів), то через 5-7 днів необхідно провести повторне визначення для підтвердження результату.
Під час лікування. Пацієнти повинні знати про необхідність негайно повідомляти про розвиток болю у м’язах, судом чи слабкості, особливо коли вони супроводжуються нездужанням або гарячкою. У разі появи цих симптомів під час лікування аторвастатином необхідно визначити рівень КФК у цього пацієнта. Якщо рівень КФК значно підвищений (> ВМН більше ніж у 5 разів), лікування слід припинити. Доцільність припинення лікування слід також розглянути, якщо підвищення рівня КФК не сягає п’ятикратного перевищення ВМН, але симптоми з боку м’язів мають тяжкий характер та щоденно стають причиною неприємних відчуттів. Після зникнення симптомів та нормалізації рівня КФК можна розглянути можливість відновлення лікування аторвастатином або початку лікування альтернативним статином за умови застосування мінімальної можливої дози препарату та ретельного нагляду за станом пацієнта. Лікування аторвастатином необхідно припинити, якщо спостерігається клінічно значуще підвищення рівня КФК (> ВМН більше ніж у 10 разів) або у разі встановлення діагнозу рабдоміолізу (або підозри на розвиток рабдоміолізу).
Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами. Ризик розвитку рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з деякими препаратами, що можуть збільшити концентрацію аторвастатину у плазмі крові. Прикладами таких препаратів можуть виступати потужні інгібітори CYP3A4 або транспортних білків: циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, посаконазол, летермовір та інгібітори протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір. При одночасному застосуванні з гемфіброзилом та іншими похідними фіброєвої кислоти, боцепревіром, еритроміцином, ніацином та езетимібом, телапревіром або з комбінацією телапревір/ритонавір також зростає ризик виникнення міопатій. Якщо можливо, слід застосовувати інші препарати (що не взаємодіють з аторвастатином) замість вищезгаданих.
Якщо необхідно проводити одночасне лікування аторвастатином та згаданими препаратами, слід ретельно зважити користь та ризики. Якщо пацієнти приймають препарати, що підвищують концентрацію аторвастатину у плазмі крові, рекомендується знижувати дозу аторвастатину до мінімальної. Крім того, у разі застосування потужних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути можливість застосування меншої початкової дози аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.
Аторвастатин не можна призначати одночасно з фузидовою кислотою, яку застосовують системно, або впродовж 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. Пацієнтам, яким системне застосування фузидової кислоти вважається необхідним, лікування статинами слід призупинити на весь період застосування фузидової кислоти. У пацієнтів, які отримували фузидову кислоту та статини у комбінації, були зареєстровані випадки рабдоміолізу (в тому числі летальні). Пацієнту слід рекомендувати негайно звертатися за медичною допомогою у разі виникнення будь-яких симптомів слабкості, болю або болісної чутливості у м’язах. Терапію статинами можна відновити через 7 днів після застосування останньої дози фузидової кислоти. В окремих випадках, коли є потреба тривалого застосування фузидової кислоти у лікарській формі системної дії, наприклад для лікування тяжких інфекцій, можливість одночасного прийому аторвастатину та фузидової кислоти слід розглядати індивідуально для кожного пацієнта, і таке лікування вимагає ретельного медичного спостереження.
Порушення функції печінки. Доведено, що терапія статинами, як і деякими іншими гіполіпідемічними терапевтичними засобами, пов’язана з відхиленням від норми біохімічних показників функції печінки. Перед тим, як розпочинати терапію аторвастатином, рекомендується отримати результати аналізів показників ферментів печінки та проводити дослідження повторно у разі клінічної потреби. Якщо виникають будь-які симптоми пошкодження печінки, слід визначити стан її функції. Пацієнти, у яких спостерігається підвищення рівня трансаміназ, повинні перебувати під наглядом лікаря аж до нормалізації показників. У випадку зростання рівня трансаміназ більше ніж у 3 рази порівняно з ВМН рекомендується зменшити дозу або припинити прийом аторвастатину. Надходили повідомлення про випадки летальної та нелетальної печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали препарати групи статинів, у тому числі аторвастатин. У разі серйозного ураження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемією або жовтяницею під час застосування аторвастатину потрібно негайно припинити лікування. Якщо не визначено альтернативної етіології, не слід повторно розпочинати лікування аторвастатином. Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають в анамнезі захворювання печінки. Аторвастатин протипоказаний при активному захворюванні печінки або стійкому підвищенні рівня печінкових трансаміназ невідомої етіології.
Ендокринна функція. Повідомлялося про підвищення рівня HbA1c та концентрації глюкози у плазмі крові натще при застосуванні інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у тому числі аторвастатину. Статини перешкоджають синтезу холестерину та теоретично можуть ослабляти секрецію наднирковозалозних та/або гонадних стероїдів. Клінічні дослідження показали, що аторвастатин не знижує базальну концентрацію кортизолу плазми крові та не порушує адреналовий резерв. Вплив статинів на запліднювальну здатність сперми не досліджувався у достатньої кількості пацієнтів. Невідомо, яким чином препарат впливає і чи взагалі впливає на систему «статеві залози – гіпофіз – гіпоталамус» у жінок у передменопаузальний період. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні препарату групи статинів із препаратами, які можуть знижувати рівень або активність ендогенних стероїдних гормонів, такими як кетоконазол, спіронолактон та циметидин.
Застосування пацієнтам, які нещодавно перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку (ТІА). У ретроспективному аналізі підтипів інсульту у пацієнтів без ІХС, які нещодавно перенесли інсульт або ТІА, спостерігалася підвищена частота виникнення геморагічного інсульту при початковому прийомі аторвастатину 80 мг порівняно з плацебо. Зокрема було помічено особливо підвищений ризик у пацієнтів, які перенесли геморагічний інсульт або лакунарний інфаркт на момент їх включення у дослідження. Для таких пацієнтів баланс користі/ризику застосування аторвастатину 80 мг непевний, тому перед початком лікування слід ретельно оцінити потенційний ризик виникнення геморагічного інсульту.
Не було зареєстровано відмінностей у відповіді на лікування між пацієнтами літнього віку та молодшими пацієнтами, проте не можна виключати більшу чутливість деяких пацієнтів літнього віку. Оскільки пацієнти літнього віку (понад 65 років) більш схильні до міопатії, слід з обережністю призначати їм аторвастатин.
Інтерстиціальна хвороба легенів. Під час лікування деякими статинами (особливо під час тривалого лікування) були описані виняткові випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів. До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення самопочуття (стомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). У разі виникнення підозри на інтерстиціальну хворобу легенів слід припинити лікування статинами.
Цукровий діабет. Існують докази того, що статини як клас підвищують рівень глюкози у крові, а у деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету можуть призвести до гіперглікемії, що вимагатиме лікування. Однак цей ризик не має бути причиною для припинення лікування статинами, оскільки зменшення судинного ризику при застосуванні статинів переважає такий ризик. Пацієнти з групи ризику (рівень глюкози натще 5,6‑6,9 ммоль/л, ІМТ (індекс маси тіла) >30 кг/м2, підвищення рівня тригліцеридів, артеріальна гіпертензія) потребують як клінічного, так і біохімічного моніторингу.
Допоміжні речовини. Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) в одній таблетці, тобто практично вільний від натрію.
Обмеження застосування. Аторвастатин не досліджували за умов, коли основним відхиленням від норми з боку ліпопротеїнів є підвищення рівня хіломікронів (типи I та V за класифікацією Фредриксона).
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність.
Оцінка ризиків. Аторвастатин протипоказаний вагітним жінкам, оскільки не встановлена безпека його застосування вагітним і немає явної користі прийому ліпідознижувальних препаратів під час вагітності. Оскільки інгібітори ГМГ-КоА-редуктази знижують синтез холестерину та, можливо, синтез інших біологічно активних речовин, які є похідними холестерину, аторвастатин може шкідливо впливати на плід. Прийом аторвастатину слід припинити, як тільки встановлена вагітність. Розрахунковий фоновий ризик значних вроджених мальформацій та викиднів для вказаної популяції невідомий. У загальній популяції США розрахунковий фоновий ризик значних вроджених мальформацій та викиднів при клінічно визнаних вагітностях становить 2-4% та 15-20% відповідно.
Контрацепція. Аторвастатин може завдавати шкоди плоду при застосуванні вагітною жінкою. Жінки репродуктивного віку мають бути проінформовані про необхідність ефективної контрацепції під час застосування даного лікарського засобу.
Клінічні дані. Обмежені опубліковані дані обсерваційних досліджень, метааналізів та клінічних випадків щодо застосування аторвастатину кальцію не показали підвищеного ризику виникнення серйозних вроджених мальформацій чи викиднів. Надходили рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробної експозиції інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Проспективне спостереження приблизно 100 випадків вагітностей у жінок, які лікувалися симвастатином чи ловастатином, показало, що частота випадків вроджених аномалій плода, викиднів та внутрішньоутробних смертей/мертвонароджень не перевищувала частоти, очікуваної для загальної популяції. Кількість випадків є достатньою, щоб виключити ≥3-4-кратне підвищення вроджених аномалій розвитку плода порівняно з фоновою частотою. У 89% вагітних, за якими вели проспективне спостереження, лікування препаратом розпочиналося до вагітності та припинялося під час І триместру після виявлення вагітності.
Період годування груддю. Аторвастатин протипоказаний під час годування груддю. Відсутня інформація про вплив препарату на дитину, яку годують груддю, чи на лактацію. Невідомо, чи проникає аторвастатин у грудне молоко, однак було показано, що інший лікарський засіб цього класу потрапляє у грудне молоко; аторвастатин наявний у молоці щурів. Оскільки статини потенційно здатні спричинити серйозні небажані реакції у немовлят, які знаходяться на грудному годуванні, жінкам, які потребують лікування аторвастатином, не слід годувати груддю.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Аторвастатин впливає незначним чином на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
