Клімодієн

склад:

Таблетки, вкриті цукровою оболонкою 1 таб.

• естрадіолу валерат 2 мг
• диеногест 2 мг
• Допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль картопляний, желатин, магнію стеарат, магнію гідросилікат (тальк).

Склад оболонки: сахароза, глюкоза рідка, кальцію карбонат, повідон K25, макрогол 35000, титану діоксид (E171), заліза (III) оксид (E172), віск карнаубський.

Форма випуску:

28 шт. - упаковки блистерні календарні (1) - пачки картонні.

Клімодієн містить естрадіолу валерат - естроген, що перетворюється в організмі жінки в природний 17β-естрадіол, і диеногест - високоефективний синтетичний гестаген, єдиний з похідних нортестостерона, що володіє вираженим антиандрогенною ефектом.

Естрадіолу валерат заповнює дефіцит естрогенів в жіночому організмі після настання менопаузи та забезпечує ефективне лікування психоемоційних і вегетативних клімактеричних симптомів, таких як «припливи», підвищене потовиділення, порушення сну, підвищена нервова збудливість, запаморочення, головний біль; процеси інволюції шкіри та слизових оболонок, особливо слизових сечостатевої системи, що проявляються у вигляді нетримання сечі, сухості та подразнення слизової піхви, хворобливості при статевих зносинах.

Дієногест попереджає розвиток гіперплазії ендометрія, веде до його атрофії, сприяє зменшенню, а в подальшому і припинення кров'яних виділень з піхви - аменорея розвивається у 67% жінок після 3 місяців і у 85% жінок після 12 місяців терапії.

Застосування клімодіен призводить до зниження рівня загального холестерину, холестеріна- ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) та підвищення холестерину - ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ), в результаті чого значно підвищується співвідношення ЛПВЩ / ЛПНЩ.

Є дані, що естрогени надають пряму дію на судини. У клінічних дослідженнях показано, що при застосуванні клімодіен в сечі підвищуються маркери, що відбивають наявність вазоділатаціонним ефекту. Пряме порівняння клімодіен з монотерапією естрадіолу валерат показало, що диеногест не применшує цей ефект. Естрадіол попереджає викликану дефіцитом естрогенів втрату кісткової маси в постменопаузальному періоді. В основному, це пов'язано з пригніченням остеокластів і зрушенням процесу кісткового ремоделювання в бік утворення кістки. Такий ефект клімодіен підтверджується при вимірюванні рівнів специфічних кісткових маркерів типу лужноїфосфатази та перехресних колагенових груп пірідиноліну і Дезоксипіридинолін.

У клінічному дослідженні у жінок, які страждають безсонням, пов'язаної з постменопаузальним синдромом, Клімодієн поліпшував суб'єктивне якість сну.

Фармакокінетика

естрадіолу валерат

абсорбція

Після прийому всередину естрадіолу валерат абсорбується швидко і повністю. Під час абсорбції і першого пасажу стероїдний ефір розщеплюється на естрадіол та валеріанову кислоту. Надалі, значна кількість естрадіолу продовжує метаболизироваться (зокрема, до естрону, естріолу та естрону сульфату). Тільки близько 3% естрадіолу стають біодоступними при пероральному прийомі естрадіолу валерату. Прийом їжі не впливає на біодоступність естрадіолу.

Протягом 60 хвилин після прийому таблетки, сироватковий рівень естрадіолу швидко знижується і досягає середньої концентрації, що становить близько 18 пг / мл. Потім, сироватковий рівень естрадіолу повільно підвищується до пікової концентрації, що становить близько 30 пг / мл -приблизно до 8 годині після прийому таблетки.

розподіл

При призначенні 2 мг естрадіолу валерату, високий рівень естрадіолу в плазмі крові досягається протягом 30-60 хв. Пік сироваткової концентрації досягається після 2-10 годин, зі співвідношенням естрону / естрадіолу 4: 1.

Естрадіол зв'язується альбуміном і глобуліном, що зв'язує статеві стероїди (ГЗСС). Вільна фракція естрадіолу в сироватці становить приблизно 1-1.5%, а фракція, пов'язана ГСПС, знаходиться в межах 30-40%.

Vd, естрадіолу після одноразового внутрішньовенного введення

становить близько 1 л/кг.

метаболізм

Після відщеплення ефіру від екзогенного естрадіолу валерату метаболізм лікарського речовини протікає по шляху біотрансформації ендогенного естрадіолу. Естрадіол в основному метаболізується в печінці, частково кишечником, нирками, скелетними м'язами та органами-мішенями. Цей процес включає утворення естрону, естріолу, катехолестрогенів, а також сульфатних і глюкуронідних кон'югатів перерахованих речовин; всі вони мають набагато меншою естрогенною активністю, ніж сам естрадіол, або зовсім не активні.

елімінація

В межах 24 годин після прийому внутрішньо одноразової дози естрадіолу валерату, сироватковий рівень естрадіолу знижується приблизно до 10 пг / мл. Загальний сироватковий кліренс естрадіолу після одноразового в / в введення варіюється в межах 10-30 мл/хв / кг. Певна частина естрадіолу виділяється з жовчю і піддається кишково-печінкової рециркуляції. В кінцевому рахунку, метаболіти естрадіолу виводяться нирками у формі сульфатів і глюкуронідів.

рівноважна концентрація

Рівні естрадіолу в сироватці крові після багаторазового введення приблизно в два рази вище, ніж після введення одиничної дози. В середньому концентрація естрадіолу в сироватці знаходиться в межах від 40 пг / л (мінімальний рівень) до 90 пг / л (максимальний рівень). Концентрація естрону приблизно в 7 разів, а концентрація естрону сульфату - приблизно в 150 разів вище, ніж концентрація естрадіолу. Після припинення прийому клімодіен рівні естрадіолу та естрону повертаються до початкових значень протягом двох-трьох діб.

дієногест

абсорбція

При прийомі всередину диеногест швидко і майже повністю всмоктується. Пік сироваткової концентрації дієногеста досягається до першого годин після одноразового прийому і становить приблизно 54 пг / мл. Абсолютна біодоступність після перорального прийому становить близько 90%.

розподіл

Дієногест зв'язується з сироватковим альбуміном і не зв'язується з ГСПС або кортикостероїдзв'язуючого глобуліном (КСГ). Приблизно 10% від загальної кількості стероїду перебуває у вільному стані, 90% - неспецифічно зв'язані з альбуміном.

метаболізм

Дієногест повністю метаболізується переважно шляхом гідроксилювання, а також гідрогенізації, кон'югированія і ароматизації з утворенням ендокринологічний неактивних метаболітів. Швидкість метаболічного кліренсу з сироватки становить близько 0.85 мл/хв / кг.

елімінація

Сироватковий рівень дієногеста знижується в дві фази. Остаточна фаза характеризується періодом напіввиведення близько 11 год. Дієногест НЕ виводиться в незміненому вигляді. Його метаболіти виводяться головним чином нирками. У жінок в постменопаузі загальний кліренс після прийому клімодіен всередину дорівнює 3.2 л / год.

рівноважна концентрація

На фармакокінетику дієногеста не впливає рівень ГЗСС. При щоденному прийомі препарату сироватковий рівень дієногеста підвищується приблизно в 1.3 рази та сягає рівноважної концентрації протягом першої половини циклу застосування.

Жінки, які застосовують ЗГТ вперше або при переході з іншого препарату для безперервної ЗГТ, можуть починати її в будь-який час за умови, що пройшло не менше року після встановлення менопаузи.

При переході на Клімодієн з іншого засобу для безперервної або циклічної замісної гормональної терапії необхідно закінчити поточний цикл цього препарату.

Кожна упаковка розрахована на 28 днів прийому. Лікування проводять в постійному режимі, починаючи прийом таблеток з наступної упаковки відразу ж після завершення попередньої. Приймають по одній таблетці в день, переважно в один і той же час, запиваючи її невеликою кількістю рідини.

Якщо жінка забула прийняти таблетку, вона повинна прийняти її якомога швидше. Якщо пройшло більше 24 годин, немає необхідності в прийомі додаткової таблетки. При пропуску декількох таблеток можливе виникнення кров'янистих виділень / кровотечі з піхви.

Замісна гормональна терапія Клімодіеном сприяє припиненню циклічних кровотеч, проте пацієнтка повинна бути попереджена, що протягом перших кількох місяців прийому можуть відзначатися ациклічні кров'янисті виділення / кровотечі з піхви, вираженість яких в подальшому може зменшуватися, аж до повного їх припинення.

При дослідженні гострої токсичності не виявлено ризику гострих побічних ефектів у разі ненавмисного прийому клімодіен в кількості, багаторазово перевищував добову терапевтичну дозу.

У деяких жінок передозування може викликати нудоту, блювоту, ациклічні кровотечі з піхви.

Специфічний антидот відсутній.

Перед початком проведення ЗГТ необхідно припинити застосування гормональних контрацептивів. При необхідності пацієнтці слід рекомендувати негормональний метод контрацепції.

Взаємодія з лікарськими засобами

Тривале лікування препаратами, що індукують ферменти печінки (наприклад, деякими протисудомними та антимікробними препаратами) може посилювати кліренс статевих гормонів та знижувати їх клінічну ефективність. Така дія встановлено щодо гідантоїну, фенітоїну, барбітуратів, примідону, карбамазепіну і рифампіцину. Імовірно, цією здатністю володіють також окскарбамазепін, фелбамат, топірамат і гризеофульвін. Зазвичай максимальне підвищення активності ферментів спостерігається не раніше ніж через 2-3 тижні прийому цих препаратів і може зберігатися, принаймні, протягом 4 тижнів після їх відміни.

В окремих випадках спостерігається зниження рівня естрадіолу при одночасному призначенні деяких антибіотиків (наприклад, пеніцилінів і тетрациклінів). Речовини, які піддаються істотній кон'югації (наприклад, парацетамол) можуть посилювати біодоступність естрадіолу шляхом конкурентного інгібування системи кон'югації в процесі всмоктування в кишечнику.

В окремих випадках може змінитися потреба в пероральнихгіпоглікемічних засобах і інсуліні внаслідок впливу ЗГТ на толерантність до глюкози.

У дослідженнях in vitro було продемонстровано, що диеногест не пригнічує ізоензими цитохрому Р-450 в значущих концентраціях, що є доведеним щодо інгібування CYP3F4. Таким чином, ймовірність взаємодії ліки-ліки на цьому рівні відсутня.

Взаємодія з алкоголем

Одноразове вживання жінками, які отримують ЗГТ, алкоголю в значній кількості може призвести до підвищення рівня естрадіолу в циркулюючої крові.

Вплив на лабораторні тести

Прийом статевих стероїдів може впливати на біохімічні показники функції печінки, щитоподібної залози, надниркових залоз і нирок, а також рівні транспортних білків плазми, таких як кортикостероїдзв'язуючого глобулін (КСГ) і липидо / ліпопротеїнових фракції, показники вуглеводного обміну і гемостазу (коагуляції і фібринолізу).

Вагітність і лактація

ЗГТ не призначається під час вагітності або годування груддю. Невелика кількість статевих гормонів може виділятися з материнським молоком.

При підозрі на вагітність слід відмінити прийом препарату до тих пір, поки вагітність не буде виключена.

При проведенні великомасштабних епідеміологічних досліджень не виявлено збільшення ризику розвитку вроджених дефектів у дітей, народжених жінками, які до вагітності приймали стероїдні гормони, які використовуються для контрацепції або ЗГТ. Також не виявлено тератогенного впливу гормонів при їх випадковому прийомі в ранні терміни вагітності.

У рідкісних випадках можливі:

З боку нервової системи та органів чуття: головний біль, мігрень, запаморочення, підвищена стомлюваність, зниження настрою, рідко - відчуття неспокою, безсоння.

З боку серцево-судинної системи та крові (кровотворення, гемостаз): підвищення артеріального тиску або посилення наявної артеріальної гіпертензії, рідко - тромбофлебіт, тромбоз вен, біль по ходу вен, артеріальна гіпотензія, анемія.

З боку органів шлунково-кишкового тракту: нудота, блювота, біль у животі, метеоризм, диспепсія, підвищення рівня гамма-глутамінтрансферази, рідко - запор, гастрит.

З боку сечостатевої системи: частіше 1% - проривні кровотечі, потовщення ендометрія, вульвовагініт; рідше 1% - зміни вагінальної секреції, фіброзно-кістозні захворювання молочних залоз.

З боку шкірних покривів: рідко - підвищена пітливість, висип, екзема, акнеформний дерматит, алопеція.

Інші: в окремих випадках - зміна маси тіла, припливи жару, набухання і болючість молочних залоз, молочниця; рідко - набряки ніг, судоми м'язів, зміна лібідо, алергічні реакції, зміна рівня ліпідів в крові, підвищення рівня глюкози в крові.

• замісна гормональна терапія (ЗГТ) симптомів дефіциту естрогенів у жінок (не раніше, ніж через один рік після настання менопаузи).

Замісна гормональна терапія не повинна застосовуватися при наявності будь-якого з перерахованих нижче станів / захворювань. Якщо будь-яка з цих станів / захворювань розвивається вперше на тлі прийому клімодіен, препарат повинен бути негайно скасований:

• вагітність і лактація;
• кровотеча з піхви неясного походження;
• встановлений або підозрюваний діагноз раку молочної залози;
• наявність або підозра на гормонозалежні передракові стани / захворювання або злоякісні пухлини;
• пухлини печінки нині або в анамнезі (доброякісні або злоякісні);
• важкі захворювання печінки;
• гострий артеріальний тромбоз або тромбоемболія (наприклад, інфаркт міокарда, інсульт);
• тромбози глибоких вен, тромбоемболії нині або достовірні відомості про ці станах в минулому;
• важка гипертриглицеридемия;
• встановлена підвищена чутливість до будь-якого компонента клімодіен.

З обережністю

Клімодієн слід призначати з обережністю при таких захворюваннях і станах:

• фактори ризику тромбозів (в т.ч. важке ожиріння);
• артеріальна гіпертензія;
• захворювання печінки або жовчного міхура, в т.ч. вроджені гіпербілірубінемії (синдроми Жильбера, Дубіна-Джонсона і Ротора), жовтяниця і / або холестатичний свербіж під час вагітності або попереднього приймання статевих гормонів;
• ендометріоз і міома матки (в т.ч. в анамнезі);
• помірна гіпертригліцеридемія;
• цукровий діабет.

При проведенні ЗГТ під ретельним наглядом лікаря повинні знаходитися жінки з епілепсією, доброякісними пухлинами молочної залози, бронхіальною астмою, мігренню, порфірією, отосклерозом, системний червоний вовчак, малої хореей. Ці стани / захворювання можуть виникати або посилюватися на тлі ЗГТ, хоча їх взаємозв'язок з замісної гормональної терапією не доведена.

Клімодієн не застосовується з метою контрацепції.

При необхідності контрацепції, слід застосовувати негормональні методи (за винятком календарного та температурного методів).

При наявності або погіршенні будь-якого зазначених нижче зі станів, захворювань або факторів ризику, перед початком або продовженням ЗГТ слід оцінювати співвідношення ризику і користі від лікування індивідуально у кожної жінки.

Необхідно негайно припинити ЗГТ при появі таких порушень:

• виникнення вперше мігрені або будь-яких незвично частих або незвично виражених головних болів, раптового порушення зору або слуху, а також інших симптомів, що свідчать про можливість цереброваскулярної оклюзії;
• поява жовтухи, в тому числі при рецидиві холестатичної жовтяниці або холестатичного свербежу, які вперше спостерігалися під час вагітності або попередньому лікуванні статевими гормонами;
• появі симптомів тромботичних порушень або при підозрі на їх виникнення. При зміні стану здоров'я і / або появою факторів ризику (виникнення нових порушень, погіршення існуючих) необхідно провести повторну оцінку співвідношення ризик / користь терапії для пацієнтки, не виключаючи можливості припинення лікування.

венозна тромбоемболія

У ряді контрольованих рандомізованих, а також епідеміологічних досліджень виявлено підвищений відносний ризик розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ) на тлі ЗГТ, тобто тромбозу глибоких вен або емболії легеневої артерії. Тому, при призначенні ЗГТ жінкам з факторами ризику ВТЕ співвідношення ризику і користі від лікування повинно бути ретельно зважено і обговорено з пацієнткою.

Фактори ризику розвитку ВТЕ включають індивідуальний і сімейний анамнез (наявність ВТЕ у найближчих родичів у відносно молодому віці може вказувати на генетичну схильність) і важке ожиріння. Ризик ВТЕ також зростає з віком. Питання про можливу роль варикозного розширення вен у розвитку ВТЕ залишається суперечливим.

Ризик ВТЕ може тимчасово збільшуватися при тривалій іммобілізації, «великих» планових і травматологічних операціях або масивної травмі.

Залежно від причини або тривалості іммобілізації слід вирішити питання про доцільність тимчасового припинення ЗГТ.

артеріальна тромбоемболія

В ході великомасштабних клінічних досліджень із застосуванням кон'югованих кінських естрогенів (ККЕ) та медроксипрогестерону ацетату (МПА) було виявлено невелике зростання ризику ішемічної хвороби серця (ІХС) в перший рік застосування з подальшим відсутністю позитивного ефекту щодо ІХС.

В одному великомасштабному клінічному дослідженні при використанні тільки ККЕ виявилося потенційне зменшення частоти випадків ІХС в підгрупі жінок у віці 50-59 років - при відсутності загального зменшення частоти випадків ІХС серед всіх жінок, які брали участь в дослідженні. В якості вторинного результату в двох великомасштабних клінічних дослідженнях з використанням ККЕ як монотерапії або в поєднанні з МПА було виявлено збільшення ризику розвитку інсульту на 30-40%. Невідомо, чи можна ці дані екстраполювати на інші препарати для ЗГТ, в тому числі, не вживані перорально.

Захворювання жовчного міхура

Відомо, що естрогени збільшують літогенність жовчі. Деякі жінки схильні до розвитку жовчнокам'яної хвороби при лікуванні з використанням естрогенів.

деменція

При проведенні клінічних досліджень з містять кон'юговані кінські естрогени препаратами отримані обмежені дані, що вказують на те, що гормональна терапія, вперше розпочата у жінок у віці 65 років або старше, може збільшувати ризик можливого розвитку деменції. У той же час ризик розвитку деменції може бути знижений, якщо лікування починається в ранній постменопаузі, як це спостерігалося в інших дослідженнях. Невідомо, можуть або ці дані поширюватися і на інші препарати для ЗГТ.

рак ендометрія

При тривалій монотерапії естрогенами підвищується ризик розвитку гіперплазії або карциноми ендометрія. Дослідження підтвердили, що додавання гестагенів запобігає збільшенню ризику гіперплазії і раку ендометрія.

Рак молочної залози

За даними клінічних досліджень і результатами наглядових досліджень було виявлено збільшення відносного ризику розвитку раку молочної залози (РМЗ) у жінок, які використовують ЗГТ протягом декількох років, в порівнянні з жінками того ж віку, які ніколи її не отримували. Це може бути пов'язано з більш ранньою діагностикою, прискоренням зростання вже наявної пухлини на тлі ЗГТ або поєднанням обох факторів.

Припущення щодо збільшення ризику розвитку раку молочної залози зроблені на підставі результатів більш ніж 50 епідеміологічних досліджень (ризик варіює від 1 до 2). У двох широкомасштабних рандомізованих дослідженнях з монотерапією кон'югованими кінськими естрогенами (ККЕ) або при постійному поєднанні їх з медроксипрогестерона ацетатом (МПА) були отримані розрахункові показники ризику, рівні 0.77 (95% довірчий інтервал; 0.59 - 1.01) або 1.24 (95% довірчий інтервал: 1.01 - 1.54) після 6-річного застосування ЗГТ. Невідомо, чи поширюється цей підвищений ризик також і на інші препарати для ЗГТ.

Відносний ризик зростає зі збільшенням тривалості лікування, але може бути відсутнім або бути зниженим при монотерапії естрогенами.

Порівнянне зростання ризику виникнення РМЗ відзначається також у жінок з кожним роком затримки настання природної менопаузи, а також при ожирінні та зловживанні алкоголем.

Підвищений ризик поступово знижується до звичайного рівня протягом декількох років після припинення ЗГТ.

За даними досліджень рак молочної залози, виявлений у жінок, які приймають ЗГТ, зазвичай більш диференційований, ніж у жінок її не беруть.

Дані про поширення раку за межі молочної залози залишаються спірними.

ЗГТ збільшує мамографічну щільність молочних залоз, що в деяких випадках може чинити негативний вплив на рентгенологічне виявлення раку молочної залози.

пухлина печінки

На тлі застосування статевих стероїдів, до яких відносяться і засоби для ЗГТ, у поодиноких випадках спостерігалися доброякісні, і ще рідше - злоякісні пухлини печінки. В окремих випадках ці пухлини призводили до представляє загрозу для життя внутрішньочеревної кровотечі. При проведенні диференціальної діагностики в разі болю у верхній частині живота, збільшенні печінки або ознаках внутрішньочеревної кровотечі слід виключити пухлину печінки.

інші стану

Взаємозв'язок між ЗГТ і розвитком клінічно вираженій артеріальній гіпертензії не встановлена. У жінок, які приймають ЗГТ, описано невелике підвищення артеріального тиску, клінічно значуще підвищення відзначається рідко. Однак, в окремих випадках, при розвитку на тлі прийому ЗГТ стійкою клінічно значимої артеріальної гіпертензії може бути розглянута скасування ЗГТ.

При неважких порушеннях функції печінки, в тому числі при різних формах гіпербілірубінемії, таких як синдром Дубіна-Джонсона або синдром Ротора, необхідне спостереження лікаря, а також періодичні дослідження функції печінки. При погіршенні показників функції печінки та / або розвитку жовтяниці ЗГТ слід скасувати.

Необхідно особливий нагляд за жінками з помірно підвищеним рівнем тригліцеридів. У таких випадках застосування ЗГТ може викликати подальше збільшення рівня тригліцеридів у крові, що підвищує ризик гострого панкреатиту.

Хоча ЗГТ може впливати на периферичну інсулінорезистентність та толерантність до глюкози, необхідності змінювати схему лікування у хворих на цукровий діабет при проведенні ЗГТ зазвичай не виникає. Проте, жінки, які страждають на цукровий діабет, при проведенні ЗГТ повинні перебувати під наглядом.

У деяких пацієнток при проведенні ЗГТ можуть розвинутися небажані ефекти впливу естрогенів, такі як патологічна маткова кровотеча. Часті або персистуючі патологічні маткові кровотечі на тлі лікування є показанням для оцінки стану ендометрію.

Під впливом естрогенів міоми матки можуть збільшитися в розмірах. У таких випадках лікування повинно бути припинено.

Рекомендується припинити лікування при розвитку рецидиву ендометріозу на тлі ЗГТ.

При підозрі на наявність пролактиноми слід виключити це захворювання до початку проведення терапії.

У деяких випадках може спостерігатися хлоазма, особливо у жінок з хлоазмою вагітних в анамнезі. Під час проведення ЗГТ жінки зі схильністю до виникнення хлоазми повинні уникати тривалого перебування на сонці чи ультрафіолетового випромінювання.

Прийом екзогенних естрогенів може викликати або загострювати симптоми ангіоневротичного набряку у жінок зі спадковим ангіоневротичним набряком.

Медичне обстеження та консультування

Перед початком або поновленням ЗГТ жінці рекомендується пройти ретельне загальномедичне і гінекологічне обстеження, включаючи дослідження молочних залоз, органів черевної порожнини та малого таза, цитологічне дослідження зіскрібка з шийки матки (тест по Папаніколау), вимірювання артеріального тиску, виключити вагітність. Крім того, слід виключити порушення системи згортання крові. Обсяг додаткових досліджень і частота контрольних оглядів визначається індивідуально.

Вплив на здатність керувати автомашини та управління складними механізмами

Чи не спостерігалося.

При порушеннях функції печінки

Заборонено використовувати при важких захворюваннях печінки, пухлинах печінки нині або в анамнезі (доброякісних або злоякісних).

З обережністю: захворювання печінки або жовчного міхура, в т.ч. вроджені гіпербілірубінемії (синдроми Жильбера, Дубіна-Джонсона і Ротора), жовтяниця.

Препарат слід зберігати при температурі не вище 25 °C. Зберігати в недоступному для дітей місці!

Термін придатності - 3 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності!