ТЕЦЕНТРИК®

Склад

діюча речовина: atezolizumab;

1 флакон (14 мл концентрату для розчину для інфузій) містить 840 мг атезолізумабу:

допоміжні речовини: L-гістидин, кислота оцтова льодяна, сахароза, полісорбат 20, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: препарат являє собою рідину від безбарвного до злегка жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла.

Код АТХ L01X C32

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Meханізм дії

Aтезолізумаб є моноклональним антитілом, що блокує ліганд 1 програмованої смерті клітин (PD-L1). Aтезолізумаб є Fc-сконструйованим гуманізованим неглікозильованим IgG1 каппа-імуноглобуліном, який має розраховану молекулярну масу 145 кДа.

PD-L1 може експресуватися на пухлинних клітинах і/чи пухлиноінфільтруючих імунних клітинах і може сприяти інгібуванню протипухлинної імунної відповіді у мікросередовищі пухлини. Зв’язування PD-L1 з PD-1 і B7.1 рецепторами, які виявлені на T-клітинах і антигенпрезентуючих клітинах, призводить до пригнічення цитотоксичної T-клітинної активності, T-клітинної проліферації і вироблення цитокінів.

Aтезолізумаб зв’язується з PD-L1 і блокує його взаємодію з рецепторами PD-1 і B7.1. Наслідком цього є усунення опосередкованого PD-L1/PD-1 пригнічення імунної відповіді, включаючи активацію протипухлинної імунної відповіді без індукування антитілозалежної клітинної цитотоксичності. У пухлинних моделях ізогенних тварин блокування активності PD-L1 призводило до зменшення пухлинного росту.

Клінічна ефективність

В усіх зазначених нижче дослідженнях зразки пухлини оцінювалися із застосуванням тесту VENTANA PD-L1 (SP142) в центральній лабораторії.

Уротеліальна карцинома

Показання «Уротеліальна карцинома» схвалене в США за прискореною процедурою на підставі частоти відповіді з боку пухлини та тривалості відповіді. Постійне схвалення даного показання можливе після верифікації та опису клінічної користі в підтверджувальному дослідженні(ях).

Пацієнти з місцево поширеною або метастатичною уротеліальною карциномою, яким не підходить цисплатинвмісна хіміотерапія

Ефективність препарату Тецентрик^® вивчалася в багатоцентровому відкритому дослідженні IMvigor210 (когорта 1).

Таблиця 1

Результати ефективності в дослідженні IMvigor210 (когорта 1)

Показник	Усі пацієнти	Підгрупи за експресією PD-L1
	N = 119	1 (N = 87)	≥ 5 % в ІК1 (N = 32)
Кількість пацієнтів з підтвердженою відповіддю за незалежною оцінкою	28	19	9
Частота загальної відповіді, % (95 % ДІ)	23,5 % (16,2, 32,2)	21,8 % (13,7, 32)	28,1 % (13,8, 46,8)
Повна відповідь (%)	6,7 %	6,9 %	6,3 %
Часткова відповідь (%)	16,8 %	14,9 %	21,9 %
Медіана тривалості відповіді, місяці (діапазон)	НД (3,7, 16,6+)	НД (3,7, 16,6+)	НД (8,1, 15,6+)
НД = не досягнуто. + Вказує на цензурований показник. ДІ – довірчий інтервал. 1 Експресія PD-L1 в імунних клітинах (ІК), що інфільтрують пухлину.

Пацієнти з місцево поширеною або метастатичною УК, які раніше отримували лікування

Ефективність препарату Тецентрик^® вивчалася в дослідженні IMvigor210 (когорта 2).

Таблиця 2

Результати ефективності в дослідженні IMvigor210 (когорта 2)

Показник	Усі пацієнти	Підгрупи за експресією PD-L1
	N = 310	1 (N = 210)	≥ 5 % в ІК1 (N = 100)
Кількість пацієнтів з підтвердженою відповіддю за незалежною оцінкою	46	20	26
Частота загальної відповіді, % (95 % ДI)	14,8 % (11,2, 19,3)	9,5 % (5,9, 14,3)	26 % (17,7, 35,7)
Повна відповідь (%)	5,5 %	2,4 %	12 %
Часткова відповідь (%)	9,4 %	7,1 %	14 %
Медіана тривалості відповіді, місяці (діапазон)	27,7 (2,1+, 33,4+)	20,9 (2,1+, 33,4+)	29,7 (4,2, 31,2+)
+ Вказує на цензурований показник. 1 Експресія PD-L1 в імунних клітинах (ІК), що інфільтрують пухлину.

Недрібноклітинний рак легень (НДКРЛ)

Meтастатичний неплоскоклітинний НДКРЛ, раніше не лікований хіміотерапевтичними препаратами

Ефективність препарату Тецентрик^® у комбінації з бевацизумабом, паклітакселом та карбоплатином вивчалася в багатоцентровому міжнародному рандомізованому відкритому дослідженні IMpower150.

Таблиця 3

Результати ефективності для популяції ITT-WT в дослідженні IMpower150

Показник	Група C: бевацизумаб, паклітаксел та карбоплатин N = 337	Група B: Тецентрик® з бевацизумабом, паклітакселом та карбоплатином N = 359	Група A: Тецентрик® з паклітакселом та карбоплатином N = 349
Загальна виживаність1
Смерті (%)	197 (59 %)	179 (50 %)	179 (51 %)
Meдіана, місяці	14,7	19,2	19,4
(95 % ДI)	(13,3, 16,9)	(17, 23,8)	(15,7, 21,3)
Відношення ризиків2 (95 % ДI)	---	0,78 (0,64, 0,96)	0,84 (0,72, 1,08)
p-величина3	---	0,0164	0,2045
Виживаність без прогресування6
Кількість подій (%)	247 (73 %)	247 (69 %)	245 (70 %)
Meдіана, місяці	7	8,5	6,7
(95 % ДI)	(6,3, 7,9)	(7,3, 9,7)	(5,6, 6,9)
Відношення ризиків2 (95 % ДI)	---	0,71 (0,59, 0,85)	0,94 (0,79, 1,13)
p-величина3	---	0,00027	0,5219
Частота об’єктивної відповіді6
Кількість пацієнтів, які відповіли на лікування (%)	142 (42 %)	196 (55 %)	150 (43 %)
(95 % ДI)	(37, 48)	(49, 60)	(38, 48)
Повна відповідь	3 (1 %)	14 (4 %)	9 (3 %)
Часткова відповідь	139 (41 %)	182 (51 %)	141 (40 %)
Тривалість відповіді6	n = 142	n = 196	n = 150
Meдіана (місяці)	6,5	10,8	9,5
(95 % ДI)	(5,6, 7,6)	(8,4, 13,9)	(7, 13)

¹На основі результатів проміжного аналізу загальної виживаності.

² Стратифікація за статтю, наявністю метастазів у печінку та статусом експресії PD‑L1 на пухлинних клітинах та ІК, що інфільтрують пухлину.

³На основі стратифікованого логрангового критерію у порівнянні з групою C.

⁴У порівнянні з попередньо присвоєним α=0,0174 (двостороннім) для цього проміжного аналізу.

⁵У порівнянні з попередньо присвоєним α=0,0128 (двостороннім) для цього проміжного аналізу.

⁶За оцінкою незалежного контролюючою закладу за критеріями RECIST v1.1.

⁷У порівнянні з попередньо присвоєним α=0,006 (двостороннім) для фінального аналізу виживаності без прогресування.

ДI – довірчий інтервал.

Раніше лікований метастатичний НДКРЛ

Ефективність препарату Тецентрик^® вивчалася в багатоцентровому міжнародному рандомізованому відкритому дослідженні (OAК).

Таблиця 4

Результати ефективності в дослідженні OAK

Показник	Тецентрик®	Доцетаксел
Загальна виживаність у перших 850 пацієнтів
Кількість пацієнтів	N = 425	N = 425
Смерті (%)	271 (64 %)	298 (70 %)
Медіана, місяці	13,8	9,6
(95 % ДI)	(11,8, 15,7)	(8,6, 11,2)
Відношення ризиків1 (95 % ДI)	0,74 (0,63, 0,87)
p-величина2	0,00043
Виживаність без прогресування
Кількість пацієнтів	N = 425	N = 425
Події (%)	380 (89 %)	375 (88 %)
Прогресування (%)	332 (78 %)	290 (68 %)
Смерті (%)	48 (11 %)	85 (20 %)
Медіана, місяці	2,8	4,0
(95 % ДI)	(2,6, 3,0)	(3,3, 4,2)
Відношення ризиків1 (95 % ДI)	0,95 (0,82, 1,10)
Частота загальної відповіді 4
Кількість пацієнтів	N = 425	N = 425
Частота загальної відповіді, n (%)	58 (14 %)	57 (13 %)
(95 % ДI)	(11 %, 17 %)	(10 %, 17 %)
Повна відповідь	6 (1 %)	1 (0,2 %)
Часткова відповідь	52 (12 %)	56 (13 %)
Тривалість відповіді3	N = 58	N = 57
Медіана, місяці	16,3	6,2
(95 % ДI)	(10,0, NE)	(4,9, 7,6)
Загальна виживаність у всіх 1225 пацієнтів
Кількість пацієнтів	N = 613	N = 612
Смерті (%)	384 (63 %)	409 (67 %)
Медіана, місяці	13,3	9,8
(95 % ДI)	(11,3, 14,9)	(8,9, 11,3)
Відношення ризиків1 (95 % ДI)	0,79 (0,69, 0,91)
p-величина2	0,00135

¹ Стратифікація за експресією PD‑L1 імунними клітинами, що інфільтрують пухлину, за кількістю попередніх режимів хіміотерапії та гістологічною характеристикою.

² На основі стратифікованого логрангового критерію.

³ Порівняно з попередньо присвоєним α = 0,03 для цього аналізу.

⁴ За RECIST v1.1 (Критерії оцінки відповіді при солідних пухлинах v1.1).

⁵ Порівняно з присвоєним α = 0,0177 для цього проміжного аналізу на основі 86% інформації із застосуванням граничних критеріїв О’Брайєна–Флемінга.

ДI – довірчий інтервал; NE – не підлягає оцінці.

Місцево поширений чи метастатичний потрійно негативний рак молочної залози (ПНРМЗ)

Показання «Місцево поширений чи метастатичний потрійно негативний рак молочної залози» схвалене в США за прискореною процедурою на підставі виживаності без прогресування. Постійне схвалення даного показання можливе після верифікації та опису клінічної користі в підтверджувальному дослідженні(ях).

Ефективність препарату Тецентрик^® у комбінації з паклітакселом, зв’язаним з білком, вивчалася в дослідженні IMpassion130, багатоцентровому, міжнародному, подвійно сліпому, плацебо-контрольованому, рандомізованому дослідженні за участю 902 пацієнтів з неоперабельним місцево поширеним чи метастатичним ПНРМЗ, які не отримували попередню хіміотерапію з приводу метастатичного захворювання.

Результати ефективності для популяції пацієнтів з експресією PD-L1 ≥ 1% наведено в таблиці 5.

Таблиця 5

Результати ефективності, отримані в дослідженні IMpassion130 у пацієнтів з експресією PD-L1 ≥ 1%

Показник	Експресія PD-L1 ≥ 1%1
	Тецентрик® у комбінації з паклітакселом, зв’язаним з білком	Плацебо у комбінації з паклітакселом, зв’язаним з білком
ЗВ2 Смерть (%) Meдіана, місяці (95 % ДI) Відношення ризику (95 % ДI)	n = 185 n = 184 120 (65 %) 139 (76 %) 25,4 (19,6, 30,7) 17,9 (13,6, 20,3) 0,67 (0,53, 0,86)
ВБП3,4	(n = 185)	(n = 184)
Події (%)	136 (74)	151 (82)
Meдіана, місяці (95 % ДI)	7,4 (6,6, 9,2)	4,8 (3,8, 5,5)
Стратифіковане відношення ризику (95 % ДI)4,5	0,60 (0,48, 0,77)
p-величина
Частота об’єктивної відповіді3,4,6,7	n = 185	n = 183
Кількість пацієнтів, що відповіла на терапію (%)	98 (53)	60 (33)
(95 % ДI)	(45,5, 60,3)	(26,0, 40,1)
Повна відповідь (%)	17 (9)	1 (
Часткова відповідь (%)	81 (44)	59 (32)
Тривалість відповіді3,4,7	n = 98	n = 60
Meдіана (місяці)	9,2	6,2
(95 % ДI)	(7,5, 11,9)	(5,5, 8,8)

¹ Експресія PD‑L1 в імунних клітинах (IК), що інфільтрують пухлину.

² ЗВ в популяції з експресією PD-L1 ≥ 1 % була основною кінцевою точкою ефективності, однак для оцінки цієї кінцевої точки не залишилось вірогідності помилки I типу. Тому ці результати не слід розглядати як статистично значимі.

³ Як визначено за оцінкою дослідника.

⁴ За критеріями RECIST v1.1 (Критерії оцінки відповіді при солідних пухлинах v1.1).

⁵ Стратифіковано за наявністю метастазів в печінку та попереднього лікування таксанами.

⁶ Пацієнти з вихідним вимірюваним захворюванням.

⁷ Підтверджені відповіді.

ЗВ – загальна виживаність; ВБП – виживаність без прогресування; ДI – довірчий інтервал; ЧОВ – частота об’єктивної відповіді; ТВ – тривалість відповіді; NE – неможливо розрахувати.

Дрібноклітинний рак легень (ДКРЛ)

Ефективність препарату Тецентрик^® з карбоплатином та етопозидом вивчалася в дослідженні IMpower133.

Таблиця 6

Результати ефективності, отримані в дослідженні IMpower133

Показник	Тецентрик® з карбоплатином та етопозидом	Плацебо з карбоплатином та етопозидом
Загальна виживаність	N = 201	N = 202
Смерті (%)	104 (52 %)	134 (66 %)
Медіана, місяці	12,3	10,3
(95 % ДI)	(10,8, 15,9)	(9,3, 11,3)
Відношення ризику3 (95 % ДI)	0,70 (0,54, 0,91)
p-значення4, 5	0,0069
Виживаність без прогресування1,2	N = 201	N = 202
Кількість подій (%)	171 (85 %)	189 (94 %)
Медіана, місяці	5,2	4,3
(95 % ДI)	(4,4, 5,6)	(4,2, 4,5)
Відношення ризику3 (95 % ДI)	0,77 (0,62, 0,96)
p-значення4, 6	0,0170
Частота об’єктивної відповіді1,2,7	N = 201	N = 202
Кількість пацієнтів, що відповіла на терапію (%)	121 (60 %)	130 (64 %)
(95 % ДI)	(53, 67)	(57, 71)
Повна відповідь	5 (2 %)	2 (1 %)
Часткова відповідь	116 (58 %)	128 (63 %)
Тривалість відповіді1,2,7	N = 121	N = 130
Медіана (місяці)	4,2	3,9
(95 % ДI)	(4,1, 4,5)	(3,1, 4,2)

¹Як визначено за оцінкою дослідника.

²За критеріями RECIST v1.1 (Критерії оцінки відповіді при солідних пухлинах v1.1).

³Стратифіковано за статтю та загальним статусом ECOG.

⁴На основі стратифікованого логрангового критерію.

⁵Порівняно з попередньо присвоєним α = 0,0193 для цього проміжного аналізу на основі 78% інформації із застосуванням граничних критеріїв О’Брайєна – Флемінга.

⁶Порівняно з присвоєним α = 0,05 для цього аналізу.

⁷Підтверджена відповідь.

ДI – довірчий інтервал.

Фармакокінетика

У пацієнтів експозиція атезолізумабу збільшувалася пропорційно дозі в діапазоні доз від 1 мг/кг до 20 мг/кг, включаючи дозу 1200 мг, яку вводили кожні 3 тижні. Кліренс (CV%) становив 0,20 л/добу (29%), об’єм розподілу в рівноважному стані становив 6,9 л і термінальний період напіввиведення становив 27 днів. Рівноважний стан досягається через 6–9 тижнів після багатократного застосування. Коефіцієнт системного накопичення при введенні кожні 2 тижні та кожні 3 тижні був 3,3- та 1,9-кратним відповідно. Кліренс атезолізумабу зменшувався з часом із середнім максимальним зниженням (CV%) від вихідного значення приблизно 17% (41%). Однак зниження кліренсу не вважалося клінічно значимим.

Особливі групи пацієнтів

Вік (21–89 років), маса тіла, стать, рівень альбуміну, пухлинне навантаження, регіон або раса, порушення функції нирок легкого чи помірного ступеня (розрахована швидкість клубочкової фільтрації (eGFR) від 30 до 89 мл/хв/1,73 м²), порушення функції печінки легкого ступеня (рівень білірубіну ≤ ВМН і AСT > ВМН або рівень білірубіну від > 1 до 1,5 × ВМН і будь-який рівень AСT), помірне порушення функції печінки (рівень білірубіну > 1,5–

3 × ВМН та будь-який рівень АСТ), рівень експресії PD-L1 або загальний стан (за шкалою ECOG) не мали клінічно значущого впливу на системну експозицію атезолізумабу. В клінічних дослідженнях лікування препаратом Тецентрик^® середній кліренс атезолізумабу у пацієнтів, у яких були виявлені антитіла до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, був на 22 % (діапазон: 18–49 %) вищим порівняно з кліренсом атезолізумабу у пацієнтів з негативним результатом тестування на вказані антитіла.

Показання

Уротеліальна карцинома

Лікування дорослих пацієнтів з місцево поширеною або метастатичною уротеліальною карциномою:

• яким не підходить цисплатинвмісна хіміотерапія та у яких пухлина експресує PD-L1 (PD-L1-пофарбовані імунні клітини, що інфільтрують пухлину, покривають ≥ 5% площі пухлини) або

• яким не підходить жодна платиновмісна хіміотерапія незалежно від рівня експресії PD-L1 пухлиною, або

• у яких наявне прогресування захворювання під час або після платиновмісної хіміотерапії або протягом 12 місяців після неоад’ювантної або ад’ювантної хіміотерапії.

Недрібноклітинний рак легень

Лікування першої лінії у комбінації з бевацизумабом, паклітакселом та карбоплатином дорослих пацієнтів з метастатичним неплоскоклітинним недрібноклітинним раком легень без геномних пухлинних аберацій EGFR або ALK.

Лікування дорослих пацієнтів з метастатичним недрібноклітинним раком легень (НДКРЛ), у яких спостерігається прогресування захворювання під час або після хіміотерапії, що включає препарати платини. У пацієнтів з EGFR- або ALK-геномними пухлинними абераціями до отримання препарату Тецентрик^® повинно спостерігатися прогресування захворювання на фоні терапії, що схвалена для НДКРЛ з такими абераціями.

Місцево поширений або метастатичний потрійно негативний рак молочної залози

Препарат Тецентрик^® у комбінації з паклітакселом, зв’язаним з білком, показаний для лікування дорослих пацієнтів з неоперабельним місцево поширеним чи метастатичним потрійно негативним раком молочної залози (ПНРМЗ) із експресією PD-L1 (PD-L1-забарвлені імунні клітини будь-якої інтенсивності, що інфільтрують пухлину, покривають ≥ 1% площі пухлини).

Обмеження застосування

Препарат Тецентрик^® не показаний для застосування у комбінації з паклітакселом для лікування дорослих пацієнтів з неоперабельним місцево поширеним або метастатичним ПНРМЗ (див. розділ «Особливості застосування»).

Дрібноклітинний рак легень

Лікування першої лінії у комбінації з карбоплатином та етопозидом дорослих пацієнтів з дрібноклітинним раком легень на поширеній стадії (ПС-ДКРЛ).

Протипоказання

Підвищена чутливість до атезолізумабу або будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Потенціал щодо взаємодії атезолізумабу з іншими препаратами невідомий.

Формальні дослідження фармакокінетичної взаємодії атезолізумабу з іншими лікарськими засобами не проводились. Оскільки атезолізумаб виводиться з кров’яного русла внаслідок катаболізму, не очікуються метаболічні взаємодії атезолізумабу з іншими лікарськими засобами.

Особливості застосування

Тяжкі та летальні імуноопосередковані побічні реакції

Тецентрик^® є моноклональним антитілом, що належить до класу лікарських засобів, які зв’язуються з рецептором 1 програмованої смерті (PD-1) або лігандом 1 програмованої смерті (PD-L1), блокуючи опосередкований PD-1/PD-L1 шлях передачі сигналу, таким чином усуваючи пригнічення імунної відповіді, потенційно порушуючи периферичну толерантність та індукуючи імуноопосередковані побічні реакції. Важливі імуноопосередковані побічні реакції, зазначені у розділі «Особливості застосування», можуть не включати всі можливі тяжкі та летальні імуноопосередковані реакції.

Імуноопосередковані побічні реакції, які можуть бути тяжкими або призвести до летального наслідку, можуть виникати в будь-якій системі органів або тканині. Імуноопосередковані побічні реакції можуть виникати в будь-який час після початку блокування PD-1/PD-L1 антитілом. Зазвичай імуноопосередковані побічні реакції виникають під час лікування PD-1/PD-L1-блокуючими антитілами, однак також можуть з’являтися після припинення застосування PD-1/PD-L1-блокуючих антитіл.

Для безпечного застосування PD-1/PD-L1-блокуючих антитіл необхідне раннє виявлення та лікування імуноопосередкованих побічних реакцій. Необхідне ретельне спостереження за станом пацієнтів щодо виявлення симптомів та ознак, які можуть бути клінічними проявами імуноопосередкованих побічних реакцій. Необхідно визначати рівні печінкових ферментів та креатиніну, а також оцінювати функцію щитовидної залози на початку та періодично протягом лікування. При підозрі на імуноопосередковані побічні реакції необхідно ініціювати відповідне обстеження пацієнта для виключення альтернативних причин, у тому числі інфекції. Необхідно негайно розпочати медикаментозне лікування, включаючи консультацію зі спеціалістами у разі потреби.

Лікування препаратом Тецентрик^® відкладають або припиняють назавжди залежно від тяжкості побічної реакції (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Загальний підхід полягає в тому, що у разі потреби у перериванні або припиненні лікування препаратом Тецентрик^® призначають системну терапію кортикостероїдами (1–2 мг/кг/добу преднізону або еквівалента) до зменшення імуноопосередкованої побічної реакції до ступеня 1 або менше. Після досягнення такого зменшення розпочинають поступове зменшення дози кортикостероїду, яке продовжують протягом щонайменше 1 місяця. Необхідно розглянути питання про призначення інших системних імуносупресантів, якщо імуноопосередковані побічні реакції не контролюються за допомогою терапії кортикостероїдами.

Нижче наведено рекомендації з усунення токсичності при побічних реакціях, які не обов’язково вимагають призначення системних кортикостероїдів (наприклад, ендокринопатії та дерматологічні реакції).

Імуноопосередкований пневмоніт

Тецентрик^® може спричиняти імуноопосередкований пневмоніт. Частота пневмоніту є вищою у пацієнтів, яким проводилась попередня променева терапія на ділянку грудної клітки.

Застосування препарату Тецентрик^® як монотерапії

Імуноопосередкований пневмоніт виникав у 3 % (83/2616) пацієнтів, які отримували Тецентрик^® як монотерапію, включаючи побічні реакції із летальним наслідком (® назавжди у 0,5 % пацієнтів і відкладення лікування препаратом Тецентрик^® у 1,5 % пацієнтів.

Системне застосування кортикостероїдів було необхідним для 55 % (46/83) пацієнтів із пневмонітом. Симптоми пневмоніту зникли у 69 % із 83 пацієнтів. Із 39 пацієнтів, яким препарат Тецентрик^® був відмінений через пневмоніт, у 25 пацієнтів лікування препаратом Тецентрик^® було відновлене після зменшення симптому, з них у 4 % спостерігався рецидив пневмоніту.

Імуноопосередкований коліт

Тецентрик^® може спричиняти імуноопосередкований коліт, який може проявлятися діареєю, болями в животі та кровотечою в нижніх відділах шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Повідомлялось про цитомегаловірусну (ЦМВ) інфекцію/ реактивацію ЦМВ у пацієнтів з імуноопосередкованим колітом, рефрактерним до терапії кортикостероїдами. У разі коліту, рефрактерного до терапії кортикостероїдами, слід розглянути питання про повторне обстеження пацієнта щодо інфекції з метою виключення альтернативної етіології.

Застосування препарату Тецентрик^® як монотерапії

Імуноопосередкований коліт виникав у 1 % (26/2616) пацієнтів, які отримували Тецентрик^® як монотерапію, включаючи побічні реакції ступеня 3 (0,5 %) і ступеня 2 (0,3 %). Коліт був причиною відміни препарату Тецентрик^® назавжди у 0,2 % пацієнтів і відкладення лікування препаратом Тецентрик^® у 0,5 % пацієнтів.

Системне застосування кортикостероїдів було необхідним для 50 % (13/26) пацієнтів із колітом. Симптоми коліту зникли у 73 % із 26 пацієнтів. Із 12 пацієнтів, яким препарат Тецентрик^® був відмінений через коліт, у 8 пацієнтів лікування препаратом Тецентрик^® було відновлене після зменшення симптому, з них у 25 % спостерігався рецидив коліту.

Імуноопосередкований гепатит

Тецентрик^® може спричиняти імуноопосередкований гепатит. Імуноопосередкований гепатит виникав у 1,8 % (48/2616) пацієнтів, які отримували Тецентрик^® як монотерапію, включаючи побічні реакції з летальним наслідком (® назавжди у 0,2 % пацієнтів і відкладення лікування препаратом Тецентрик^® у 0,2 % пацієнтів.

Системне застосування кортикостероїдів було необхідним для 25 % (12/48) пацієнтів із гепатитом. Симптоми гепатиту зникли у 50 % із 48 пацієнтів. Із 6 пацієнтів, яким препарат Тецентрик^® був відмінений через гепатит, у 4 пацієнтів лікування препаратом Тецентрик^® було відновлене після зменшення симптомів та у жодного з них не спостерігався рецидив гепатиту.

Імуноопосередковані ендокринопатії

Недостатність надниркових залоз

Препарат Тецентрик^® може спричиняти первинну чи вторинну недостатність надниркових залоз. При недостатності надниркових залоз ступеня 2 або більш високого розпочинають симптоматичне лікування, у тому числі гормональну замісну терапію за клінічними показаннями. Лікування препаратом Тецентрик^® відкладають або припиняють назавжди залежно від тяжкості побічної реакції (див. розділ «Спосіб застосування та дози», таблиця 9).

Недостатність надниркових залоз виникала у 0,4 % (11/2616) пацієнтів, які отримували препарат Тецентрик^® як монотерапію, включаючи побічні реакції ступеня 3 (® назавжди у одного пацієнта та відкладення лікування препаратом Тецентрик^® у одного пацієнта.

Системне застосування кортикостероїдів було необхідним для 81 % (9/11) пацієнтів із недостатністю надниркових залоз, з яких 3 пацієнти залишились на лікуванні системними кортикостероїдами. У єдиного пацієнта, у якого було відкладено лікування препаратом Тецентрик^® через недостатність надниркових залоз, застосування препарату Тецентрик^® не було ініційоване повторно.

Гіпофізит

Тецентрик^® може спричиняти імуноопосередкований гіпофізит. Гіпофізит може проявлятися гострими симптомами, асоційованими, зокрема, з головним болем, фотофобією чи звуженням поля зору. Гіпофізит може спричиняти недостатність функції гіпофіза. За клінічними показаннями розпочинають гормональну замісну терапію. Лікування препаратом Тецентрик^® відкладають або припиняють назавжди залежно від тяжкості побічної реакції (див. розділ «Спосіб застосування та дози», таблиця 9).

Гіпофізит виникав у ® як монотерапію, включаючи побічні реакції ступеня 2 (1 пацієнт, ® назавжди у одного пацієнта та жодному пацієнту не було необхідно відкладення лікування препаратом Тецентрик^®.

Системне застосування кортикостероїдів було необхідним для 50 % (1/2) пацієнтів із гіпофізитом. Гіпофізит не зник у цих 2 пацієнтів.

Порушення з боку щитовидної залози

Тецентрик^® може спричиняти імуноопосередковані порушення з боку щитовидної залози. Тиреоїдит може проявлятися з або без ендокринопатії. Гіпотиреоз може слідувати за гіпертиреозом. За клінічними показаннями розпочинають гормональну замісну терапію при гіпотиреозі або медикаментозне лікування при гіпертиреозі. Лікування препаратом Тецентрик^® відкладають або припиняють назавжди залежно від тяжкості побічної реакції (див. розділ «Спосіб застосування та дози», таблиця 9).

Тиреоїдит

Тиреоїдит виникав у 0,2 % (4/2616) пацієнтів, які отримували препарат Тецентрик^® як монотерапію, включаючи побічні реакції ступеня 2 (® назавжди у жодного з цих пацієнтів, однак був причиною відкладення лікування препаратом Тецентрик^® у одного пацієнта.

Гормональна замісна терапія була необхідною для 75 % (3/4) пацієнтів із тиреоїдитом. Системне застосування кортикостероїдів було необхідним для 25 % (1/4) пацієнтів із тиреоїдитом. Симптоми тиреоїдиту зникли у 50 % пацієнтів. У одного пацієнта, якому було відстрочено лікування препаратом Тецентрик^® через тиреоїдит, лікування препаратом Тецентрик^® було розпочато знову; у цього пацієнта не спостерігався рецидив тиреоїдиту.

Гіпертиреоз

Застосування препарату Тецентрик^® як монотерапії

Гіпертиреоз виникав у 0,8 % (21/2616) пацієнтів, які отримували Тецентрик^® як монотерапію, включаючи побічні реакції ступеня 2 (0,4 %). Гіпертиреоз не призводив до відміни лікування препаратом Тецентрик^® назавжди у жодного з цих пацієнтів, однак був причиною відкладення лікування препаратом Тецентрик^® у 0,1 % пацієнтів.

Антитиреоїдна терапія була необхідною для 29 % (6/21) пацієнтів із гіпертиреозом. Більшість із цих 6 пацієнтів залишились на антитиреоїдній терапії. Із 3 пацієнтів, яким препарат Тецентрик^® був відмінений через гіпертиреоз, у одного пацієнта застосування препарату Тецентрик^® було ініційовано повторно і у цього пацієнта не спостерігався рецидив гіпертиреозу.

Гіпотиреоз

Застосування препарату Тецентрик^® як монотерапії

Гіпотиреоз виникав у 4,9 % (128/2616) пацієнтів, які отримували Тецентрик^® як монотерапію, включаючи побічні реакції ступеня 3 (0,2 %) і ступеня 2 (3,4 %). Гіпотиреоз не призводив до відміни лікування препаратом Тецентрик^® назавжди у жодного з цих пацієнтів, однак був причиною відкладення лікування препаратом Тецентрик^® у 0,6 % пацієнтів.

Гормональна замісна терапія була необхідною для 81 % (104/128) пацієнтів із гіпотиреозом. Більшість пацієнтів з гіпотиреозом залишились на замісній терапії гормонами щитовидної залози. Із 17 пацієнтів, яким препарат Тецентрик^® був відмінений через гіпотиреоз, у 8 пацієнтів застосування препарату Тецентрик^® було ініційовано повторно після зменшення симптомів.

Застосування препарату Тецентрик^® у комбінації з хіміотерапією на основі препаратів платини

Гіпотиреоз виникав у 11 % (277/2421) пацієнтів із НДКРЛ та ДКРЛ, які отримували Тецентрик^® у комбінації з хіміотерапією на основі препаратів платини, включаючи побічні реакції ступеня 4 (® назавжди у 0,1 % пацієнтів і був причиною відкладення лікування препаратом Тецентрик^® у 1,6 % пацієнтів.

Гормональна замісна терапія була необхідною для 71 % (198/277) пацієнтів із гіпотиреозом. Більшість пацієнтів із гіпотиреозом залишилась на замісній терапії гормонами щитовидної залози. Із 39 пацієнтів, яким препарат Тецентрик^® був відмінений через гіпотиреоз, у 9 пацієнтів застосування препарату Тецентрик^® було ініційовано повторно після зменшення симптомів.

Цукровий діабет 1 типу, який може проявлятися діабетичним кетоацидозом

Необхідно спостерігати за станом пацієнтів щодо виникнення гіперглікемії або інших ознак і симптомів цукрового діабету. За клінічними показаннями розпочинають застосування інсуліну. Лікування препаратом Тецентрик^® відкладають або припиняють назавжди залежно від тяжкості побічної реакції (див. розділ «Спосіб застосування та дози», таблиця 9).

Цукровий діабет 1 типу виникав у 0,3 % (7/2616) пацієнтів, які отримували Тецентрик^®, включаючи побічні реакції ступеня 3 (0,2 %) і ступеня 2 (® назавжди у одного пацієнта та відкладення лікування препаратом Тецентрик^® у двох пацієнтів.

Лікування інсуліном було необхідним для всіх пацієнтів із підтвердженим цукровим діабетом 1 типу і терапія інсуліном була довготривалою. Із 2 пацієнтів, у яких лікування препаратом Тецентрик^® було відкладене через цукровий діабет 1 типу, у обох лікування препаратом Тецентрик^® було розпочато повторно.

Імуноопосередкований нефрит із порушенням функції нирок

Тецентрик^® може спричиняти імуноопосередкований нефрит.

Застосування препарату Тецентрик^® як монотерапії

Імуноопосередкований нефрит із порушенням функції нирок виникав у ® як монотерапію, і ця побічна реакція була ступеня 3 (® у цього пацієнта назавжди.

Цьому пацієнту була необхідна системна терапія кортикостероїдами. У цього пацієнта симптоми нефриту не зникли.

Імуноопосередковані побічні реакції з боку шкіри

Тецентрик^® може спричиняти імуноопосередковане висипання або дерматит. При лікуванні PD-1/PD-L1-блокуючими антитілами виникав ексфоліативний дерматит, включаючи синдром Стівенса – Джонсона, реакцію на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами та токсичний епідермальний некроліз. Місцевих пом’якшувальних засобів та/або місцевих кортикостероїдів може бути достатньо для лікування неексфоліативних висипань легкого чи помірного ступеня тяжкості. Лікування препаратом Тецентрик^® відкладають або припиняють назавжди залежно від тяжкості побічної реакції (див. розділ «Спосіб застосування та дози», таблиця 9).

Імуноопосередковані побічні реакції з боку шкіри виникали у 0,6 % (15/2616) пацієнтів, які отримували Тецентрик^® як монотерапію, включаючи побічні реакції ступеня 3 (® назавжди у 0,1 % пацієнтів і до відкладення лікування препаратом Тецентрик^® у 0,2 % пацієнтів.

Системне застосування кортикостероїдів було необхідним для 20 % (3/15) пацієнтів із побічними реакціями з боку шкіри. Побічні реакції з боку шкіри зникли у 87 % із цих 15 пацієнтів. У жодного з 4 пацієнтів, у яких лікування препаратом Тецентрик^® було відкладено через імуноопосередковані побічні реакції з боку шкіри, лікування препаратом Тецентрик^® повторно не розпочиналось.

Інші імуноопосередковані побічні реакції

Нижчезазначені клінічно значущі імуноопосередковані побічні реакції виникали з частотою ®, або повідомлялись при застосуванні інших PD-1/PD-L1-блокуючих антитіл. Деякі побічні реакції були тяжкими або призводили до летального наслідку.

З боку серця/судинної системи: міокардит, перикардит, васкуліт

З боку нервової системи: менінгіт, енцефаліт, мієліт і демієлінізація, синдром міастенії/міастенія гравіс (включаючи загострення), синдром Гійєна – Барре, парез нервів, аутоімунна нейропатія.

З боку органів зору: можуть виникати увеїт, ірит та інші токсичні запальні ураження органів зору. Деякі випадки можуть супроводжуватися відшаруванням сітківки. Може виникати порушення зору різного ступеня тяжкості, у тому числі сліпота. Якщо увеїт виникає у поєднанні з іншими імуноопосередкованими побічними реакціями, необхідно запідозрити Фогта – Коянагі – Харада-подібний синдром, оскільки це може потребувати системного лікування кортикостероїдами для зниження ризику постійної втрати зору.

З боку шлунково-кишкового тракту: панкреатит, що включає збільшення рівня амілази та ліпази в сироватці крові, гастрит, дуоденіт.

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: міозит/поліміозит, рабдоміоліз і пов’язані з ним наслідки, у том числі ниркова недостатність, артрит, ревматична поліміалгія.

З боку ендокринної системи: гіпопаратиреоз.

Інші (з боку крові/імунної системи): гемолітична анемія, апластична анемія, гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, синдром системної запальної реакції, гістіоцитарний некротизуючий лімфаденіт (лімфаденіт Кікучі), саркоїдоз, імунна тромбоцитопенічна пурпура, відторгнення трансплантата солідного органу.

Iнфузійні реакції

Тецентрик^® може спричиняти тяжкі інфузійні реакції або реакції, що загрожують життю. Слід спостерігати за станом пацієнтів щодо виникнення ознак та симптомів інфузійних реакцій. Залежно від тяжкості слід призупинити, сповільнити швидкість інфузії або назавжди відмінити застосування препарату Тецентрик^® (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). При виникненні інфузійних реакцій ступеня 1 або 2 слід розглянути питання про премедикацію при застосуванні наступних доз препарату.

У клінічних дослідженнях за участю 2616 пацієнтів з різними злоякісними пухлинами, які отримували препарат Тецентрик^® в режимі монотерапії (див. розділ «Побічні реакції»), інфузійні реакції виникали у 1,3% пацієнтів, включаючи ступеня 3 (0,2 %).

Частота та тяжкість інфузійних реакцій були подібними при застосуванні в рекомендованому діапазоні доз (від 840 мг кожні 2 тижні до 1680 мг кожні 4 тижні) препарату Тецентрик^® як монотерапії у пацієнтів з різними злоякісними новоутвореннями та у комбінації з іншими протипухлинними препаратами у пацієнтів з НДКРЛ і ДКРЛ.

Ускладнення алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин після інгібування PD-1/PD-L1

Летальні та інші серйозні ускладнення можуть виникати у пацієнтів, які отримували алогенну трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК) до або після лікування PD-1/PD-L1-блокуючим антитілом. Пов’язані з трансплантацією ускладнення включають надгостру реакцію «трансплантат проти хазяїна» (ТПХ), гостру реакцію ТПХ, хронічну реакцію ТПХ, венооклюзивну хворобу печінки після кондиціювання зниженої інтенсивності та фебрильного синдрому, що потребує застосування кортикостероїдів (без ідентифікованої інфекційної причини). Ці ускладнення можуть виникати, незважаючи на інтервенційну терапію між блокадою PD-1/PD-L1 та алогенною ТГСК.

Слід ретельно спостерігати за станом пацієнтів щодо виявлення ознак, пов’язаних із трансплантацією ускладнень, та негайно призначити відповідне лікування. Слід зважити користь та ризики лікування PD-1/PD-L1-блокуючими антитілами до чи після алогенної ТГСК.

Підвищена смертність у пацієнтів із метастатичним потрійно негативним раком молочної залози при застосуванні препарату Тецентрик^® із паклітакселом

У рандомізованому дослідженні у пацієнтів із метастатичним потрійно негативним раком молочної залози спостерігалось підвищення ризику смерті у разі застосування Тецентрик^® + паклітаксел порівняно з плацебо та паклітакселом у PD-L1-позитивній популяції. Ефективність препарату Тецентрик^® у комбінації з паклітакселом у пацієнтів із неоперабельним місцево поширеним або метастатичним ПНРМЗ не було продемонстровано (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Не слід заміняти зв’язаний з білком паклітаксел на паклітаксел у комбінації з препаратом Тецентрик^® у клінічній практиці при метастатичному потрійно негативному раку молочної залози поза контрольованих клінічних досліджень.

Ембріофетальна токсичність

З огляду на механізм дії препарат Тецентрик^® може чинити шкідливий вплив на плід при застосуванні вагітним жінкам. Дані щодо застосування препарату Тецентрик^® вагітним жінкам відсутні. Дослідження на тваринах продемонстрували, що пригнічення PD-L1/PD-1 сигнального шляху може призвести до підвищення ризику імуноопосередкованого відторгнення плода, який розвивається, та його загибелі.

До початку лікування препаратом Тецентрик^® слід перевірити статус жінок репродуктивного віку щодо вагітності. Жінок репродуктивного віку слід інформувати про потенційний ризик для плода. Жінкам репродуктивного віку слід порадити застосовувати ефективний метод контрацепції під час лікування препаратом Тецентрик^® та протягом принаймні 5 місяців після застосування останньої дози (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

З огляду на механізм дії препарат Тецентрик^® може спричиняти шкоду для плода при застосуванні вагітним жінкам. Немає даних щодо застосування препарату Тецентрик^® вагітним.

До початку лікування препаратом Тецентрик^® слід перевірити статус жінок репродуктивного віку щодо вагітності.

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування препаратом Тецентрик^® та протягом щонайменше 5 місяців після отримання останньої дози.

Дослідження на тваринах продемонстрували, що пригнічення шляхів передачі сигналу, опосередкованих PD-L1/PD-1, може призвести до підвищення ризику імуноопосередкованого відторгнення плода, що розвивається, та його загибелі. Жінок репродуктивного віку слід проінформувати про потенційний ризик для плода.

В загальній популяції в США розрахунковий базовий ризик основних вад розвитку і мимовільного аборту при клінічно підтверджених вагітностях становить від 2% до 4% і від 15% до 20% відповідно.

Не проводились дослідження на тваринах щодо впливу препарату Тецентрик^® на репродуктивну функцію і розвиток плода. Аналіз опублікованих даних щодо впливу на репродуктивну функцію продемонстрував, що основна функція шляхів, опосередкованих PD-L1/PD-1, полягає у збереженні вагітності шляхом підтримання імунної толерантності матері до плода. Блокування шляху передачі сигналу, опосередкованого PD-L1, як було показано в мишачій моделі вагітності, порушує толерантність до плода і в результаті призводить до підвищення частоти втрати плода; тому потенційні ризики застосування препарату Тецентрик^® під час вагітності включають підвищену частоту абортів або мертвонародження. Як повідомляється в публікаціях, не було вроджених вад розвитку, пов’язаних із блокадою шляху передачі сигналу, опосередкованого РD-L1/PD-1, у потомства цих тварин; однак імуноопосередковані порушення виникали у мишей з «вибитим» геном PD-1 і PD-L1. У результаті механізму дії фетальний вплив атезолізумабу може підвищувати ризик розвитку імуноопосередкованих розладів або порушення нормальної імунної відповіді.

Годування груддю

Немає інформації щодо наявності атезолізумабу у грудному молоці людини, а також щодо впливу на немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, або впливу на лактацію. Хоча IgG людини екскретується у грудне молоко, ймовірність всмоктування та шкоди для немовляти є невідомою. Враховуючи ймовірність серйозних побічних реакцій у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, при застосуванні препарату Тецентрик^® слід рекомендувати жінкам не годувати груддю під час лікування та протягом щонайменше 5 місяців після отримання останньої дози.

Фертильність

З огляду на результати досліджень на тваринах, препарат Tецентрик^® може порушувати фертильність у жінок репродуктивного віку під час лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дослідження впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводились.

Спосіб застосування та дози

Пацієнтів із раніше нелікованою місцево поширеною чи метастатичною уротеліальною карциномою, яким не підходить терапія цисплатином, та пацієнтів із місцево поширеним чи метастатичним потрійно негативним раком молочної залози слід обирати для лікування препаратом Тецентрик^® за результатами визначення експресії PD-L1 на імунних клітинах, що інфільтрують пухлину (див. розділ «Клінічна ефективність).

Рекомендоване дозування

Рекомендована доза препарату Тецентрик^® в режимі монотерапії наведена в таблиці 7.

Taблиця 7

Рекомендації щодо дозування препарату Тецентрик^® в режимі монотерапії

Показання	Рекомендована доза препарату Tецентрик®*	Тривалість лікування
Уротеліальна карцинома	840 мг кожні 2 тижні або 1200 мг кожні 3 тижні, або 1680 мг кожні 4 тижні	До прогресування захворювання чи виникнення неприйнятної токсичності
НДКРЛ

*Внутрішньовенна інфузія протягом 60 хвилин. Якщо перша інфузія добре переноситься, усі наступні інфузії можна вводити протягом 30 хвилин.

Рекомендації щодо дозування препарату Тецентрик^® у комбінації з іншими лікарськими засобами наведено в таблиці 5. У разі необхідності рекомендації щодо дозування див. в інструкції для медичного застосування відповідних лікарських засобів, що застосовуються у комбінації з препаратом Тецентрик^®.

Taблиця 8

Рекомендації щодо дозування препарату Тецентрик^® в комбінації з іншими лікарськими засобами

Показання	Рекомендована доза препарату Tецентрик®*	Тривалість лікування
НДКРЛ	840 мг кожні 2 тижні або 1200 мг кожні 3 тижні, або 1680 мг кожні 4 тижні Препарат Тецентрик® слід вводити до хіміотерапії та бевацизумабу за умови застосування в той самий день.	До прогресування захворювання чи виникнення неприйнятної токсичності
Місцево поширений або метастатичний потрійно негативний рак молочної залози	840 мг кожні 2 тижні або 1200 мг кожні 3 тижні, або 1680 мг кожні 4 тижні Тецентрик® слід вводити до застосування зв’язаного з білком паклітакселу за умови введення в той самий день. Протягом кожного 28-денного циклу зв’язаний з білком паклітаксел вводиться в дозі 100 мг/м2 в дні 1, 8 та 15 до прогресування захворювання або виникнення неприйнятної токсичності. Тецентрик® та паклітаксел, зв’язаний з білком, можна відмінити через токсичність незалежно один від одного. Не слід заміняти зв’язаний з білком паклітаксел на паклітаксел у комбінації з препаратом Тецентрик® у клінічній практиці при метастатичному ПНРМЗ поза контрольованих клінічних досліджень (див. розділ «Особливості застосування»).
ДКРЛ	· 840 мг кожні 2 тижні або · 1200 мг кожні 3 тижні, або · 1680 мг кожні 4 тижні Препарат Тецентрик® слід вводити до хіміотерапії за умови застосування в той самий день.

*Внутрішньовенна інфузія протягом 60 хвилин. Якщо перша інфузія добре переноситься, усі наступні інфузії можна вводити протягом 30 хвилин.

Модифікація дози при виникненні побічних реакцій

Зменшення дози препарату Тецентрик^® не рекомендується. Загалом лікування препаратом Тецентрик^® відкладають при виникненні тяжких (3 ступеня) імуноопосередкованих побічних реакцій. Лікування препаратом Тецентрик^® відміняють назавжди при виникненні загрозливих для життя (4 ступеня) імуноопосередкованих побічних реакцій, рецидивуючих тяжких (3 ступеня) імуноопосередкованих реакцій, які потребують системного імуносупресивного лікування, або при неможливості зменшити дозу кортикостероїдів до 10 мг або менше преднізону на добу (або еквівалента) протягом 12 тижнів після початку лікування кортикостероїдами.

Рекомендації щодо модифікації дозування препарату Тецентрик^® при виникненні побічних реакцій, які потребують втручання, відмінного від описаного в загальних рекомендаціях, наведені в таблиці 9.

Taблиця 9

Рекомендації щодо модифікації дозування при виникненні побічних реакцій

Побічна реакція	Тяжкістьa	Модифікація дозування
Імуноопосередковані побічні реакції (див. розділ «Особливості застосування»)
Пневмоніт	Ступінь 2	Відкладають лікуванняb
	Ступінь 3 або 4	Лікування припиняють назавжди
Коліт	Ступінь 2 або 3	Відкладають лікуванняb
	Ступінь 4	Лікування припиняють назавжди
Гепатит без пухлинного ураження печінки	Підвищення рівня AСT або AЛT у ≥ 3 рази та до ≤ 8 разів вище верхньої межі норми (ВМН) або підвищення рівня загального білірубіну у ≥ 1,5 раза та до ≤ 3 разів вище ВМН	Відкладають лікуванняb
	Рівень AСТ або AЛT більше ніж у 8 разів вище ВМН або рівень загального білірубіну більше ніж у 3 рази вище ВМН	Лікування припиняють назавжди
Гепатит з пухлинним ураженням печінкиc	Рівень AСТ або AЛT від > 1 до 3 разів вище ВМН на початковому рівні та зростає від > 5 до 10 разів вище ВМН або рівень AСT або AЛT від > 3 до 5 разів вище ВМН на початковому рівні та зростає від > 8 до 10 разів вище ВМН	Відкладають лікуванняb
	Рівень AСT або AЛT зростає більше ніж у 10 разів вище ВМН або рівень загального білірубіну більше ніж у 3 рази вище ВМН	Лікування припиняють назавжди
Ендокринопатії	Ступінь 3 або 4	Відкладають лікування до клінічної стабілізації або лікування припиняють назавжди залежно від ступеня тяжкості ендокринопатії
Нефрит з порушенням функції нирок	Підвищення рівня креатиніну крові ступеня 2 або 3	Відкладають лікуванняb
	Підвищення рівня креатиніну крові ступеня 4	Лікування припиняють назавжди
Ексфоліативні хвороби шкіри	Підозра на синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз або реакцію на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами	Відкладають лікування
	Підтверджені синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз або реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами	Лікування припиняють назавжди
Міокардит	Ступеня 2, 3 або 4	Лікування припиняють назавжди
Неврологічна токсичність	Ступеня 2	Відкладають лікуванняb
	Ступеня 3 або 4	Лікування припиняють назавжди
Інші побічні реакції
Інфузійні реакції (див. розділ «Особливості застосування»)	Ступеня 1 або 2	Переривають або сповільнюють швидкість інфузії
	Ступеня 3 або 4	Лікування припиняють назавжди

^аЗагальні термінологічні критерії для побічних реакцій (CTCAE), версія 4.0.

^bЛікування відновлюють у пацієнтів з повним або частковим зникненням побічної реакції (ступінь 0–1) після поступового зниження дози кортикостероїдів. Лікування припиняють назавжди у разі відсутності повного або часткового зникнення побічної реакції протягом 12 тижнів після початку лікування кортикостероїдами або при неможливості зменшити дозу кортикостероїдів до 10 мг або менше преднізону на добу (або еквівалента) протягом 12 тижнів після початку лікування кортикостероїдами.

^cЯкщо початковий рівень AСT та AЛT нижче або дорівнює ВМН, відкладають або назавжди припиняють лікування препаратом Тецентрик^® на підставі рекомендацій при гепатиті без ураження печінки.

Застереження

Щоразу перед введенням огляньте лікарський засіб щодо наявності механічних включень та зміни кольору. Не використовуйте флакон, якщо розчин є каламутним, має змінений колір або містить видимі механічні включення. Флакон не струшувати.

Приготування розчину для інфузій:

• оберіть відповідну кількість флаконів залежно від призначеної дози;

• наберіть необхідний об’єм препарату Тецентрик^® з флакона(ів) за допомогою стерильних голки та шприца;

• розведіть до фінальної концентрації 3,2–16,8 мг/мл в інфузійному пакеті із полівінілхлориду (PVC), поліетилену (PE) або поліолефіну (PO), що містить 0,9% розчин натрію хлориду для ін’єкцій;

• препарат слід розводити лише 0,9% розчином натрію хлориду для ін’єкцій;

• змішайте розведений розчин шляхом обережного перевертання; не струшуйте;

• утилізуйте використані або порожні флакони препарату Тецентрик^®.

Зберігання інфузійного розчину

Препарат не містить консервантів.

Розчин після приготування слід ввести негайно. Якщо розведений розчин препарату Тецентрик^® не введений негайно, він може зберігатися:

• при кімнатній температурі протягом не більше 6 годин з моменту його приготування; цей час включає зберігання при кімнатній температурі (≤ 25 °C) розчину для інфузій в інфузійних пакетах і час для введення інфузійного розчину

або

• у холодильнику при температурі від 2 до 8 °C протягом не більше 24 годин з моменту його приготування.

Не заморожувати. Не струшувати.

Введення

При першій інфузії препарат слід вводити протягом 60 хвилин через внутрішньовенну крапельницю з чи без вбудованого фільтра. Вбудований фільтр повинен бути стерильним, апірогенним, з низьким рівнем зв'язування з білками (розмір пор 0,2–0,22 мікрона). Якщо перша інфузія добре переноситься, усі подальші інфузії можна здійснювати протягом 30 хвилин.

Не вводьте інші препарати через ту ж саму крапельницю.

Препарат Тецентрик^® не можна вводити внутрішньовенно струминно або болюсно.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Із 2481 пацієнта з уротеліальною карциномою, раком легень та потрійно негативним раком молочної залози, які отримували лікування препаратом Тецентрик^® в клінічних дослідженнях, 45% були віком від 65 років і 11% були віком від 75 років. Загалом не спостерігалося відмінностей щодо безпеки та ефективності між пацієнтами віком від 65 років та пацієнтами молодшого віку.

На основі популяційного фармакокінетичного аналізу корекція дози препарату Тецентрик^® не потрібна пацієнтам віком ≥ 65 років.

Порушення функції нирок

На основі популяційного фармакокінетичного аналізу корекція дози препарату Тецентрик^® не потрібна пацієнтам з порушенням функції нирок.

Порушення функції печінки

На основі популяційного фармакокінетичного аналізу корекція дози препарату Тецентрик^® не потрібна пацієнтам з порушенням функції печінки легкого ступеня. Немає даних щодо застосування препарату Тецентрик^® пацієнтам з помірним чи тяжким порушенням функції печінки.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату Тецентрик^® дітям не встановлені.

Безпека та протипухлинна активність препарату Тецентрик^® вивчались, однак не були встановлені в неконтрольованому багатоцентровому багатокогортному дослідженні за участю 60 дітей віком від 7 місяців до Нові сигнали щодо безпеки не були отримані у дітей у цьому дослідженні.

У дітей віком від 12  років, які отримували Тецентрик^® у дозі 15 мг/кг із максимальною дозою 1200 мг кожні 3 тижні, експозиція атезолізумабу в рівноважному стані (AUC) була порівнянною з такою у дорослих пацієнтів, які отримували Тецентрик^® у дозі 1200 мг кожні 3 тижні, при цьому спостерігалася тенденція до зменшення експозиції у дітей віком до 12 років.

Передозування

Інформації щодо передозування препаратом Тецентрик^® немає.

Побічні реакції

Нижчезазначені клінічно значимі побічні реакції описані детальніше в розділі «Особливості застосування»: тяжкі та летальні імуноопосередковані побічні реакції та інфузійні реакції.

Оскільки клінічні дослідження проводять в різних умовах, частоту побічних реакцій, яка спостерігалася в клінічних дослідженнях препарату, не можна безпосередньо порівнювати з частотою в клінічних дослідженнях іншого препарату і ця частота може не відображати частоту, що спостерігалася на практиці.

Дані, описані в розділі «Особливості застосування», відображають експозицію препарату Тецентрик^® як монотерапії у 2616 пацієнтів у двох рандомізованих, активно контрольованих дослідженнях (POPLAR, OAK) та чотирьох відкритих, одногрупових дослідженнях (PCD4989g, IMvigor210, BIRCH, FIR) за участю 524 пацієнтів з метастатичною уротеліальною карциномою, 1636 пацієнтів з метастатичним НДКРЛ і 456 пацієнтів з іншими різновидами пухлин. Препарат Тецентрик^® вводили внутрішньовенно у дозі 1200 мг кожні 3 тижні в усіх дослідженнях, за винятком PCD4989g. З 2616 пацієнтів, яким застосовували Тецентрик^® в режимі монотерапії, 36% отримували лікування більше 6 місяців і 20% – більше 12 місяців.

На основі даних, описаних для пацієнтів, які отримували препарат Тецентрик^® як монотерапію, найбільш поширеними побічними реакціями (≥ 20% пацієнтів) були слабкість/aстенія (48%), зниження апетиту (25%), нудота (24%), кашель (22%) та задишка (22%).

Окрім того, дані відображають експозицію препарату Тецентрик^® у комбінації з іншими протипухлинними препаратами у 2421 пацієнта з НДКРЛ (N = 2223) або ДКРЛ (N = 198), включених у п’ять рандомізованих aктивноконтрольованих досліджень, у тому числі ІMpower150 та IMpower133. 53% із 2421 пацієнта отримували препарат Тецентрик^® протягом більше ніж 6 місяців і 29% – отримували препарат Тецентрик^® протягом більше 12 місяців. З 2421 пацієнта з НДКРЛ та ДКРЛ, які отримували препарат Тецентрик^® у комбінації з іншими протипухлинними засобами, найбільш поширеними побічними реакціями (≥20% пацієнтів) були слабкість/aстенія (49%), нудота (38%), aлопеція (35%), запор (29%), діарея (28%) та зниження апетиту (27%).

Уротеліальна карцинома

Пацієнти з місцево поширеною або метастатичною уротеліальною карциномою, яким не підходить цисплатинвмісна хіміотерапія

Безпека застосування препарату Тецентрик^® вивчалася у дослідженні IMvigor 210 (когорта 1), багатоцентровому відкритому одногруповому дослідженні за участю 119 пацієнтів з місцево поширеною або метастатичною уротеліальною карциномою, яким не підходить цисплатинвмісна хіміотерапія і які раніше не отримували лікування або захворювання яких прогресувало щонайменше через 12 місяців після неоад’ювантної або ад’ювантної хіміотерапії (див. розділ «Клінічна ефективність»). Пацієнти отримували препарат Тецентрик^® внутрішньовенно у дозі 1200 мг кожні 3 тижні до розвитку неприйнятної токсичності або прогресування захворювання. Медіана тривалості експозиції становила 15 тижнів (від 0 до 87 тижнів).

У п’яти пацієнтів (4,2%), які отримували лікування препаратом Тецентрик^®, спостерігалося одне з таких явищ, що призвело до смерті: сепсис, зупинка серця, інфаркт міокарда, дихальна недостатність або респіраторний дистрес-синдром. У ще одного пацієнта (0,8%) спостерігався герпетичний менінгоенцефаліт та прогресування захворювання на момент смерті.

Серйозні побічні реакції виникали у 37% пацієнтів. Найбільш частими серйозними побічними реакціями (≥ 2%) були діарея, кишкова непрохідність, сепсис, гостре ниркове ураження та ниркова недостатність. Застосування препарату Тецентрик^® було припинено у 4,2% пацієнтів через побічні реакції, серед яких були діарея/коліт (1,7%), слабкість (0,8%), гіперчутливість (0,8%) і задишка (0,8%).

Побічні реакції, що призвели до тимчасової зупинки застосування препарату Тецентрик^®, спостерігались у 35% пацієнтів, найбільш поширеними серед них (≥ 1%) були кишкова непрохідність, слабкість, діарея, інфекція сечовивідних шляхів, реакція на інфузійну терапію, кашель, біль у животі, периферичні набряки, гіпертермія, інфекції дихальних шляхів, інфекції верхніх дихальних шляхів, збільшення рівня креатиніну, зниження апетиту, гіпонатріємія, біль у спині, свербіж і венозні тромбоемболії.

У таблицях 10 та 11 наведено резюме побічних реакцій та патологічних змін лабораторних показників ступеня 3–4 відповідно, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Тецентрик^® в дослідженні IMvigor210 (когорта 1).

Таблиця 10

Побічні реакції, що спостерігалися у ≥ 10% пацієнтів з уротеліальною карциномою в дослідженні IMvigor210 (когорта 1)

Побічні реакції	Тецентрик® N = 119
	Усі ступені тяжкості (%)	Ступінь тяжкості 3–4 (%)
Загальні розлади
Слабкість1	52	8
Периферичні набряки2	17	2
Гіпертермія	14	0,8
Розлади шлунково-кишкового тракту
Діарея3	24	5
Нудота	22	2
Блювання	16	0,8
Запор	15	2
Біль у животі4	15	0,8
Метаболічні розлади та розлади харчування
Зниження апетиту5	24	3
Розлади опорно-рухового апарату та захворювання сполучної тканини
Болі у поперековому/шийному відділі хребта	18	3
Артралгії	13
Розлади шкіри та підшкірної клітковини
Свербіж 6	18	0,8
Висипання	17	0,8
Інфекції
Інфекції сечовивідних шляхів7	17	5
Розлади органів дихання
Кашель8	14
Задишка9	12

¹ Включаючи слабкість, астенію, млявість і нездужання.

² Включаючи набряк калитки, периферійний набряк, лімфедему і набряк.

³ Включаючи діарею, коліти, часті випорожнення, аутоімунний коліт.

⁴ Включаючи біль в животі, болі у епігастрії, болі внизу та в бокових ділянках живота.

⁵ Включаючи зниження апетиту та раннє насичення.

⁶ Включаючи висипання, дерматит, вугрові висипання, плямисто-папульозні висипання, еритематозний висип, що викликає свербіж, макулярні і папульозні висипання.

⁷ Включаючи інфекції сечовивідних шляхів бактеріального генезу, бактеріальний цистит і уросепсис.

⁸ Включаючи кашель і продуктивний кашель.

⁹ Включаючи задишку і експіраторну задишку.

Таблиця 11

Патологічні зміни лабораторних показників ступеня 3–4, які спостерігалися у ≥ 1% пацієнтів з уротеліальною карциномою в дослідженні IMvigor210 (когорта 1)

Патологічні зміни лабораторних показників	Ступінь тяжкості 3–4 (%)
Біохімічні показники
Гіпонатріємія	15
Гіперглікемія	10
Підвищення рівня лужної фосфатази	7
Збільшення рівня креатиніну	5
Гіпофосфатемія	4
Збільшення рівня AЛT	4
Збільшення рівня АСТ	4
Гіперкаліємія	3
Гіпермагніємія	3
Гіпербілірубінемія	3
Порушення з боку крові
Лімфопенія	9
Анемія	7

Визначення ступеня тяжкості за NCI CTCAE, версія 4.0.

Раніше лікована місцево поширена або метастатична уротеліальна карцинома

Безпека застосування препарату Тецентрик^® вивчалася в дослідженні IMvigor210 (когорта 2) – багатоцентровому відкритому одногруповому дослідженні за участю 310 пацієнтів з місцево поширеною або метастатичною уротеліальною карциномою, у яких спостерігалося прогресування захворювання під час або після щонайменше одного режиму хіміотерапії, що містить препарати платини, або пацієнтів, у яких спостерігалося прогресування захворювання протягом 12 місяців після неоад’ювантної або ад’ювантної хіміотерапії, що включає препарати платини (див. розділ «Клінічна ефективність»). Пацієнти отримували препарат Тецентрик^® у дозі 1200 мг внутрішньовенно кожні 3 тижні до розвитку неприйнятної токсичності або рентгенологічного чи клінічного прогресування. Медіана тривалості експозиції становила 12,3 тижня (діапазон від 0,1 до 46 тижнів).

У трьох пацієнтів (1%), які отримували лікування препаратом Тецентрик^®, спостерігалася одна з таких побічних реакцій, що призвела до смерті: сепсис, пневмоніт або кишкова непрохідність.

Лікування препаратом Тецентрик^® було припинено у зв’язку з побічними реакціями у 3,2% пацієнтів. Сепсис призвів до припинення лікування у 0,6% пацієнтів.

Серйозні побічні реакції виникали у 45% пацієнтів. Найбільш частими серйозними побічними реакціями (> 2%) були інфекція сечових шляхів, гематурія, гостре ниркове ураження, кишкова непрохідність, підвищення температури, венозна тромбоемболія, непрохідність сечових шляхів, пневмонія, задишка, абдомінальний біль, сепсис і сплутаність свідомості.

Побічні реакції, які призвели до переривання лікування препаратом Тецентрик^®, спостерігалися у 27% пацієнтів; найбільш поширеними (> 1%) побічними реакціями були підвищення печінкових ферментів, інфекція сечових шляхів, діарея, слабкість, сплутаність свідомості, непрохідність сечових шляхів, підвищення температури, задишка, венозна тромбоемболія і пневмоніт.

У таблицях 12 і 13 наведено резюме побічних реакцій та вибіркових патологічних змін лабораторних показників ступеня 3–4, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Тецентрик^® в дослідженні IMvigor210 (когорта 2).

Taблиця 12

Побічні реакції, які спостерігалися у ≥ 10% пацієнтів з уротеліальною карциномою в дослідженні IMvigor210 (когорта 2)

Побічні реакції	Тецентрик® N = 310
	Усі ступені тяжкості (%)	Ступінь тяжкості 3–4 (%)
Загальні розлади
Слабкість	52	6
Гіпертермія	21	1
Периферичний набряк	18	1
Метаболічні розлади та розлади харчування
Зниження апетиту	26	1
Розлади шлунково-кишкового тракту
Нудота	25	2
Запор	21	0,3
Діарея	18	1
Aбдомінальний біль	17	4
Блювання	17	1
Інфекції
Інфекція сечових шляхів	22	9
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Задишка	16	4
Кашель	14	0,3
Розлади опорно-рухового апарату та захворювання сполучної тканини
Біль у спині/шиї	15	2
Aртралгія	14	1
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
Висипання	15	0,3
Свербіж	13	0,3
Порушення з боку нирок і сечовивідних шляхів
Гематурія	14	3

Taблиця 13

Патологічні зміни лабораторних показників ступеня 3–4, які спостерігалися у > 1% пацієнтів з уротеліальною карциномою в дослідженні IMvigor210 (когорта 2)

Патологічні зміни лабораторних показників	Ступінь тяжкості 3–4 (%)
Біохімічні показники
Гіпонатріємія	10
Гіперглікемія	5
Підвищення рівня лужної фосфатази	4
Підвищення рівня креатиніну	3
Підвищення рівня АЛТ	2
Підвищення рівня АСТ	2
Гіпоальбумінемія	1
Порушення з боку крові
Лімфопенія	10
Анемія	8

Визначення ступеня тяжкості за NCI CTCAE, версія 4.0.

Недрібноклітинний рак легень (НДКРЛ)

Meтастатичний неплоскоклітинний НДКРЛ

Безпека лікування препаратом Тецентрик^® у комбінації з бевацизумабом, паклітакселом та карбоплатином вивчалася в багатоцентровому міжнародному рандомізованому відкритому дослідженні IMpower150, у якому 393 пацієнти з метастатичним неплоскоклітинним НДКРЛ, які раніше не отримували хіміотерапії, отримували лікування препаратом Тецентрик^® у дозі 1200 мг разом з бевацизумабом (15 мг/кг), паклітакселом (175 мг/м² або 200 мг/м²) та карбоплатином (AUC 6 мг/мл/хв) внутрішньовенно кожні 3 тижні максимально протягом 4 або 6 циклів із подальшим застосуванням препарату Тецентрик^® у дозі 1200 мг та бевацизумабу (15 мг/кг) внутрішньовенно кожні 3 тижні до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності (див. розділ «Клінічна ефективність»). Медіана тривалості експозиції препарату Тецентрик^® становила 8,3 місяця у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Тецентрик^® разом з бевацизумабом, паклітакселом та карбоплатином.

Побічні реакції з летальним наслідком спостерігалися у 6% пацієнтів, які отримували препарат Тецентрик^®, і включали: кровохаркання, фебрильну нейтропенію, легеневу емболію, легеневу кровотечу, смерть, зупинку серця, гостре порушення мозкового кровообігу, пневмонію, aспіраційну пневмонію, хронічну обструктивну хворобу легень, внутрішньочерепну кровотечу, абдомінальний ішемічний синдром, кишкову ішемію, кишкову непрохідність та розшарування аорти.

Серйозні побічні реакції спостерігалися у 44% пацієнтів. Найбільш поширеними серйозними побічними реакціями (>2%) були фебрильна нейтропенія, пневмонія, діарея та кровохаркання.

Лікування препаратом Тецентрик^® було припинено через побічні реакції у 15% пацієнтів. Найбільш поширеною побічною реакцією, що призводила до відміни препарату Тецентрик^®, був пневмоніт (1,8%).

Побічні реакції призводили до переривання лікування препаратом Тецентрик^® у 48% пацієнтів; найбільш поширеними (>1%) були нейтропенія, тромбоцитопенія, слабкість/астенія, діарея, гіпотиреоз, анемія, пневмонія, підвищення температури, гіпертиреоз, фебрильна нейтропенія, підвищений рівень AЛT, задишка, дегідратація та протеїнурія.

У таблицях 14 і 15 резюмовано побічні реакції та патологічні зміни лабораторних показників у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Тецентрик^® разом з бевацизумабом, паклітакселом та карбоплатином у дослідженні IMpower150.

Taблиця 14

Побічні реакції, що спостерігалися у ≥ 15% пацієнтів, які отримували Тецентрик^® у дослідженні IMpower150

Побічні реакції	Тецентрик® плюс бевацизумаб, паклітаксел та карбоплатин, N = 393		Бевацизумаб, паклітаксел та карбоплатин N = 394
	Всі ступені* (%)	Ступені 3–4* (%)	Всі ступені* (%)	Ступені 3–4* (%)
З боку нервової системи
Нейропатія1	56	3	47	3
Головний біль	16	0,8	13
Загальні розлади
Слабість/астенія	50	6	46	6
Підвищення температури	19	0,3	9	0,5
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
Aлопеція	48	46
Висипання2	23	2	10	0,3
Розлади опорно-рухового апарату та захворювання сполучної тканини
Mіалгія/біль3	42	3	34	2
Aртралгія	26	1	22	1
Розлади шлунково-кишкового тракту
Нудота	39	4	32	2
Діарея4	33	6	25	0,5
Запор	30	0,3	23	0,3
Блювання	19	2	18	1
Метаболічні розлади та розлади харчування
Зниження апетиту	29	4	21	0,8
Судинні розлади
Артеріальна гіпертензія	25	9	22	8
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Кашель	20	0,8	19	0,3
Носова кровотеча	17	1	22	0,3
Порушення з боку нирок і сечовивідних шляхів
Протеїнурія5	16	3	15	3

Визначення ступеня тяжкості за NCI CTCAE, версія 4.0

¹ Включаючи периферичну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію, гіпостезію, парестезію, дизестезію, полінейропатію.

² Включаючи висипання, плямисто-папульозне висипання, медикаментозне висипання, екзему, астеототичну екзему, дерматит, контактний дерматит, еритематозне висипання, плямисте висипання, висипання зі свербежем, себорейний дерматит, псоріазоформний дерматит.

³ Включаючи біль в кінцівках, кістково-м’язовий біль у грудній клітці, кістково-м’язовий дискомфорт, біль у шиї, біль у спині, міалгію та біль в кістках.

⁴ Включаючи діарею, гастроентерит, коліт, eнтероколіт.

⁵ Дані наведено на основі термінів переважного використання, оскільки не проводився системний збір лабораторних даних щодо протеїнурії.

Tаблиця 15

Патологічні зміни лабораторних показників, що погіршилися порівняно з вихідним рівнем та спостерігалися у ≥ 20% пацієнтів, які отримували Тецентрик^® у дослідженні IMpower150

Патологічна зміна лабораторного показника	Відсоток пацієнтів з погіршенням лабораторних показників порівняно з вихідним рівнем
	Тецентрик® плюс бевацизумаб, паклітаксел та карбоплатин		Бевацизумаб, паклітаксел та карбоплатин
	Усі ступені тяжкості (%)	Ступінь тяжкості 3–4 (%)	Усі ступені тяжкості (%)	Ступінь тяжкості 3–4 (%)
Біохімічне дослідження
Гіперглікемія	61	60
Підвищення рівня азоту сечовини в крові	52	NA1	44	NA1
Гіпомагніємія	42	2	36	1
Гіпоальбумінемія	40	3	31	2
Підвищення рівня АСТ	40	4	28	0.8
Гіпонатріємія	38	10	36	9
Підвищення рівня лужної фосфатази	37	2	32	1
Підвищення рівня AЛT	37	6	28	0,5
Підвищення рівня тиреотропного гормону	30	NA1	20	NA1
Гіперкаліємія	28	3	25	2
Підвищення рівня креатиніну	28	1	19	2
Гіпокальціємія	26	3	21	3
Гіпофосфатемія	25	4	18	4
Гіпокаліємія	23	7	14	4
Гіперфосфатемія	25	N/A1	19	N/A1
Порушення з боку крові
Aнемія	83	10	83	9
Нейтропенія	52	31	45	26
Лімфопенія	48	17	38	13

Частота для кожного тесту базується на кількості пацієнтів, для яких наявні результати лабораторних обстежень на початку дослідження та щонайменше одного обстеження під час дослідження: Тецентрик^® разом з бевацизумабом, паклітакселом та карбоплатином, діапазон 337–380; бевацизумаб, паклітаксел та карбоплатин, діапазон: 337–382. Оцінка за NCI CTCAE, версія 4.0.

¹NA – не застосовно. У критеріях NCI CTCAE не надається визначення 3–4 ступеня для цих патологічних змін лабораторного показника.

Раніше лікований метастатичний НДКРЛ

Безпека застосування препарату Тецентрик^® вивчалася в дослідженні OAK, багатоцентровому міжнародному рандомізованому відкритому дослідженні за участю пацієнтів з метастатичним НДКРЛ, у яких спостерігалося прогресування під час або після отримання режиму платиновмісної хіміотерапії незалежно від рівня експресії PD‑L1 (див. розділ «Клінічна ефективність»). Загалом 609 пацієнтів отримували препарат Тецентрик^® внутрішньовенно у дозі 1200 мг кожні 3 тижні до розвитку неприйнятної токсичності, рентгенологічного чи клінічного прогресування або доцетаксел (n=578) 75 мг/м² внутрішньовенно кожні 3 тижні до розвитку неприйнятної токсичності або прогресування захворювання. У дослідження не були включені пацієнти з активним або попереднім аутоімунним захворюванням або із захворюваннями, що потребували застосування системних кортикостероїдів. Характеристики популяції дослідження: медіана віку 63 роки (від 25 до 85 років), 46% – віком від 65 років, 62% – чоловічої статі, 71% – європеоїдної раси, 20% – азіати, 68% – раніше палили, 16% – курці і 63% мали оцінку 1 загального стану за шкалою ECOG. Медіана тривалості експозиції становила 3,4 місяця (від 0 до 26 місяців) у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Тецентрик^®, та 2,1 місяця (від 0 до 23 місяців) у пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом.

Найбільш поширеними побічними реакціями ступеня 3–4 (≥2%) були задишка, пневмонія, слабкість та легенева емболія.

Побічні реакції з летальним наслідком спостерігалися у 1,6% пацієнтів і включали пневмонію, сепсис, септичний шок, задишку, легеневу кровотечу, раптову смерть, ішемію міокарда або ниркову недостатність.

Серйозні побічні реакції спостерігалися у 33,5% пацієнтів. Найбільш частими серйозними побічними реакціями (> 1%) були пневмонія, сепсис, задишка, плевральний випіт, легенева емболія, підвищення температури та інфекція дихальних шляхів.

Лікування препаратом Тецентрик^® було припинено через побічні реакції у 8% пацієнтів. Найбільш поширеними побічними реакціями, що призводили до відміни препарату Тецентрик^®, були слабкість, інфекції та задишка. Побічні реакції призводили до переривання лікування препаратом Тецентрик^® у 25% пацієнтів; найбільш поширеними (> 1%) були пневмонія, патологічні зміни показників функціональних проб печінки, задишка, слабкість, підвищення температури та біль у спині.

У таблицях 16 і 17 наведено резюме побічних реакцій та відхилень лабораторних показників відповідно, які спостерігалися в дослідженні OAK.

Taблиця 16

Побічні реакції, що спостерігалися у ≥ 10% пацієнтів з НДКРЛ, які отримували Тецентрик^® у дослідженні OAK

Побічна реакція	Тецентрик® 1200 мг кожні 3 тижні n=609		Доцетаксел 75 мг/м2 кожні 3 тижні n=578
	Всі ступені (%)	Ступінь 3–4 (%)	Всі ступені (%)	Ступінь 3–4 (%)
Загальні розлади
Слабкість/астенія1	44	4	53	6
Підвищення температури	18	13
З боку дихальної системи
Кашель2	26	21
Задишка	22	2,8	21	2,6
З боку кістково-м’язової системи
Міалгія/біль3	20	1,3	20
Артралгія	12	0,5	10	0,2
Метаболічні розлади та розлади харчування
Зниження апетиту	23	24	1,6
З боку шлунково-кишкового тракту
Нудота	18	23
Запор	18	14
Діарея	16	24	2
З боку шкіри
Висипання4	12	10

Визначення ступеня за NCI CTCAE версія, 4.0.

¹ Включаючи слабкість і астенію.

² Включаючи кашель і кашель при фізичному навантаженні.

³ Включаючи кістково-м’язовий біль, кістково-м’язову скутість, кістково-м’язовий біль у грудях, міалгію.

⁴ Включаючи висипання, еритематозне висипання, генералізоване висипання, макулопапульозне висипання, папульозне висипання, висипання зі свербежем, пустульозне висипання, пемфігоїд.

Taблиця 17

Патологічні зміни лабораторних показників, що погіршилися порівняно з вихідним рівнем та спостерігалися у ≥ 20% пацієнтів з НДКРЛ, які отримували Тецентрик^® у дослідженні OAK

Патологічна зміна лабораторного показника	Тецентрик® 1200 мг кожні 3 тижні		Доцетаксел 75 мг/м2 кожні 3 тижні
Ступінь	Всі ступені (%)	Ступінь 3–4 (%)	Всі ступені (%)	Ступінь 3–4 (%)
Біохімічне дослідження
Гіпоальбумінемія	48	4	50	3
Гіпонатріємія	42	7	31	6
Підвищення рівня лужної фосфатази	39	2	25	1
Підвищення рівня AСT	31	3	16	0,5
Підвищення рівня AЛT	27	3	14	0,5
Гіпофосфатемія	27	5	23	4
Гіпомагніємія	26	1	21	1
Підвищення рівня креатиніну	23	2	16	1
Порушення з боку крові
Анемія	67	3	82	7
Лімфоцитопенія	49	14	60	21

Частота для кожного тесту базується на кількості пацієнтів, для яких наявні результати визначення лабораторного показника як на вихідному рівні, так і принаймні одного визначення під час дослідження: Тецентрик^® (діапазон: 546-585) і доцетаксел (діапазон: 532-560). Визначення ступеня за NCI CTCAE, версія 4.0.

Метастатичний ПНРМЗ

Безпека препарату Тецентрик^® у комбінації з паклітакселом, зв’язаним з білком, вивчалася в дослідженні IMpassion130, багатоцентровому міжнародному рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні за участю пацієнтів з місцево поширеним або метастатичним ПНРМЗ, які не отримували попередню хіміотерапію з приводу метастатичного захворювання (див. розділ «Клінічна ефективність»). Пацієнти отримували препарат Тецентрик^® у дозі 840 мг (n=452) або плацебо (n=438) внутрішньовенно із подальшим застосуванням паклітакселу, зв’язаного з білком (100 мг/м²), внутрішньовенно. Під час кожного 28-денного циклу препарат Тецентрик^® застосовувався в дні 1 та 15 і паклітаксел, зв’язаний з білком, застосовувався в дні 1, 8 та 15 до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. У популяції, яку оцінювали щодо безпеки, медіана тривалості експозиції препарату Тецентрик^® становила 5,5 місяця (діапазон: 0–32 місяця), а паклітакселу, зв’язаного з білком, 5,1 місяця (діапазон: 0–31,5 місяця) в групі застосування препарату Тецентрик^® плюс паклітаксел, зв’язаний з білком. Медіана тривалості експозиції плацебо становила 5,1 місяця (діапазон: 0–25,1 місяця), а паклітакселу, зв’язаного з білком, 5,0 місяця (діапазон: 0–23,7 місяця) в групі плацебо плюс паклітаксел, зв’язаний з білком.

Побічні реакції з летальним наслідком виникали у 1,3% (6/452) пацієнтів у групі застосування препарату Тецентрик^® та паклітакселу, зв’язаного з білком, та включали септичний шок, запалення слизових оболонок, aутоімунний гепатит, aспірацію, пневмонію, легеневу емболію.

Серйозні побічні реакції виникали у 23% (103/452) пацієнтів. Найбільш частими серйозними побічними реакціями були пневмонія (2%), інфекція сечовивідних шляхів (1%), задишка (1%) та підвищення температури (1 %).

Побічні реакції, що призвели до припинення лікування препаратом Тецентрик^®, виникали у 6% (29/452) пацієнтів в групі застосування препарату Тецентрик^® та паклітакселу, зв’язаного з білком. Найбільш поширеною побічною реакцією, яка призвела до припинення лікування препаратом Тецентрик^®, була периферична нейропатія (

Побічні реакції, що призвели до переривання лікування препаратом Тецентрик^®, виникали у 31% пацієнтів, і найбільш поширеними з них (≥ 2%) були нейтропенія, зменшення числа нейтрофілів, гіпертиреоз та підвищення температури.

Iмуноопосередковані побічні реакції, що потребували застосування системної терапії кортикостероїдами, виникали у 13% (59/452) пацієнтів у групі застосування препарату Тецентрик^® та паклітакселу, зв’язаного з білком.

У таблицях 18 і 19 наведено резюме побічних реакцій та окремих патологічних змін лабораторних показників, що погіршилися порівняно з вихідним рівнем, у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Тецентрик^®.

Taблиця 18

Побічні реакції, що виникали у ≥10% пацієнтів з ПНРМЗ (IMpassion130)

Побічні реакції	Тецентрик® у комбінації з паклітакселом, зв’язаним з білком (n=452)		Плацебо у комбінації з паклітакселом, зв’язаним з білком (n=438)
	Усі ступені тяжкості (%)	Ступінь тяжкості 3–4 (%)	Усі ступені тяжкості (%)	Ступінь тяжкості 3–4 (%)
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
Aлопеція	56	58
Висипання	17	16
Свербіж	14	10
Розлади з боку нервової системи
Периферична нейропатія1	47	9	44	5
Головний біль	23	22
Спотворення смаку	14	14
Запаморочення	14	11
Загальні розлади та порушення в місці введення
Слабкість	47	4	45	3,4
Підвищення температури	19	11
Периферичні набряки	15	16	1,4
Астенія	12	11
Шлунково-кишкові розлади
Нудота	46	1,1	38	1,8
Діарея	33	1,3	34	2,1
Запор	25	25
Блювання	20	17	1,1
Біль в животі	10	12
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Кашель	25	19
Задишка	16	15
Метаболічні розлади та розлади харчування
Зниження апетиту	20	18
Розлади опорно-рухового апарату та захворювання сполучної тканини
Артралгія	18	16
Біль у спині	15	1,3	13
Mіалгія	14	15
Біль в кінцівках	11	10
Ендокринні розлади
Гіпотиреоз	14	3,4
Інфекції та інвазії
Інфекція сечовивідних шляхів	12	11
Інфекція верхніх дихальних шляхів	11	1,1	9
Назофарингіт	11	8

Визначення ступеня за NCI CTCAE, версія 4.0.

¹Включає периферичну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію, парестезію та полінейропатію.

Патологічні зміни лабораторних показників, що погіршилися порівняно з вихідним рівнем, та виникали у ≥ 20 % пацієнтів з ПНРМЗ (IMpassion130)

Taблиця 19

Патологічна зміна лабораторного показника	Тецентрик® у комбінації з паклітакселом, зв’язаним з білком (n=452)		Плацебо у комбінації з паклітакселом, зв’язаним з білком (n=438)
	Усі ступені тяжкості (%)	Ступінь тяжкості 3–4 (%)	Усі ступені тяжкості (%)	Ступінь тяжкості 3–4 (%)
Біохімічне дослідження
Підвищення рівня AЛT	43	6	34	2,7
Підвищення рівня AСT	42	4,9	34	3,4
Зниження рівня кальцію	28	1,1	26
Зниження рівня натрію	27	4,2	25	2,7
Зниження рівня альбуміну	27	25
Підвищення рівня лужної фосфатази	25	3,3	22	2,7
Зниження рівня фосфату	22	3,6	19	3,7
Підвищення рівня креатиніну	21	16
Порушення з боку крові
Зниження рівня гемоглобіну	79	3,8	73	3
Зменшення числа лімфоцитів	76	14	71	9
Зменшення числа нейтрофілів	58	13	54	13
Зменшення числа лімфоцитів	54	13	47	8
Збільшення протромбінового міжнародного нормалізованого відношення	25	25

Частота для кожного тесту базується на кількості пацієнтів, для яких наявні результати принаймні одного визначення під час дослідження: Тецентрик^® із зв’язаним з білком паклітакселом (діапазон 316-452); плацебо із зв’язаним з білком паклітакселом (діапазон 299-438). Визначення ступеня за NCI CTCAE, версія 4.0, за винятком підвищення рівня креатиніну, що включає лише пацієнтів із підвищенням рівня креатиніну на основі верхньої межі визначення норми для подій 1 ступеня (NCI CTCAE, версія 5.0).

Дрібноклітинний рак легень (ДКРЛ)

Безпека препарату Тецентрик^® у комбінації з карбоплатином та етопозидом вивчалася в дослідженні IMpower133, рандомізованому багатоцентровому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, в якому 198 пацієнтів з ПС-ДКРЛ отримували препарат Тецентрик^® по 1200 мг, карбоплатин AUC 5 мг/мл/хв у день 1 та етопозид 100 мг/м² внутрішньовенно в дні 1, 2 та 3 кожного 21-денного циклу протягом максимум 4 циклів із подальшим застосуванням препарату Тецентрик^® по 1200 мг кожні 3 тижні до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності (див. розділ «Клінічна ефективність»). Зі 198 пацієнтів, які отримували препарат Тецентрик^®, 32% отримували лікування протягом 6 місяців або довше та 12% – протягом 12 місяців або довше.

Побічні реакції з летальним наслідком виникали у 2% пацієнтів, які отримували препарат Тецентрик^®, та включали пневмонію, дихальну недостатність, нейтропенію та смерть (по одному летальному випадку для кожної побічної реакції).

Серйозні побічні реакції виникали у 37% пацієнтів, які отримували препарат Тецентрик^®. Серйозними побічними реакціями, що виникали у >2% пацієнтів, були пневмонія (4,5%), нейтропенія (3,5%), фебрильна нейтропенія (2,5%) та тромбоцитопенія (2,5%).

Лікування препаратом Тецентрик^® було припинено через побічні реакції у 11% пацієнтів. Найбільш частою побічною реакцією, що призвела до повної відміни препарату у >2% пацієнтів, була інфузійна реакція (2,5%).

Побічні реакції, що призвели до переривання лікування препаратом Тецентрик^®, виникали у 59% пацієнтів; найбільш поширеними з них (>1%) були нейтропенія (22%), анемія (9%), лейкопенія (7%), тромбоцитопенія (5%), слабкість (4%), iнфузійні реакції (3,5%), пневмонія (2%), фебрильна нейтропенія (1,5%), підвищення рівня AЛT (1,5%) та нудота (1,5%).

У таблицях 20 та 21 наведено резюме побічних реакцій та патологічних змін лабораторних показників відповідно у пацієнтів, які отримували Тецентрик^® з карбоплатином та етопозидом у дослідженні IMpower133.

Taблиця 20

Побічні реакції, що виникали у ≥20% пацієнтів з ДКРЛ, які отримували Тецентрик^® у дослідженні IMpower133

Побічні реакції	Тецентрик® у комбінації з карбоплатином та етопозидом (N = 198)		Плацебо у комбінації з карбоплатином та етопозидом (N = 196)
	Усі ступені тяжкості (%)	Ступінь тяжкості 3–4 (%)	Усі ступені тяжкості (%)	Ступінь тяжкості 3–4 (%)
Загальні розлади
Слабкість/астенія	39	5	33	3
Шлунково-кишкові розлади
Нудота	38	1	33	1
Запор	26	1	30	1
Блювання	20	2	17	3
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
Алопеція	37	35
Метаболічні розлади та розлади харчування
Зниження апетиту	27	1	18

Визначення ступеня за NCI CTCAE, версія 4.0.

Taблиця 21

Патологічні зміни лабораторних показників, що погіршилися порівняно з вихідним рівнем та спостерігалися у ≥ 20% пацієнтів з ДКРЛ у дослідженні IMpower133

Патологічна зміна лабораторного показника	Тецентрик® у комбінації з карбоплатином та етопозидом2		Плацебо у комбінації з карбоплатином та етопозидом2
	Усі ступені тяжкості (%)	Ступінь тяжкості 3–4 (%)	Усі ступені тяжкості (%)	Ступінь тяжкості 3–4 (%)
Порушення з боку крові
Анемія	94	17	93	19
Нейтропенія	73	45	76	48
Tромбоцитопенія	58	20	53	17
Лімфопенія	46	14	38	11
Біохімічне дослідження
Гіперглікемія	67	10	65	8
Підвищення рівня лужної фосфатази	38	1	35	2
Гіпонатріємія	34	15	33	11
Гіпоальбумінемія	32	1	30
Зниження рівня тиреостимулюючого гормону	28	NA1	15	NA1
Гіпомагніємія	31	5	35	6
Гіпокальціємія	26	3	28	5
Підвищення рівня AЛT	26	3	31	1
Підвищення рівня AСT	22	1	21	2
Підвищення рівня креатиніну в крові	22	4	15	1
Гіперфосфатемія	21	NA1	23	NA1
Підвищення рівня тиреостимулюючого гормону	21	NA1	7	NA1

Частота для кожного тесту базується на кількості пацієнтів, для яких наявні результати визначення лабораторного показника як на вихідному рівні, так і принаймні одного визначення під час дослідження: Тецентрик^® (діапазон: 181-193); плацебо (діапазон: 181-196). Визначення ступеня за NCI CTCAE, версія 4.0.

¹NA – не застосовно. У критерії NCI CTCAE версії 4.0 не включені ці патологічні зміни лабораторного показника.

Iмуногенність

Як і для всіх терапевтичних білків, існує вірогідність розвитку імуногенності. Виявлення утворення антитіл суттєво залежить від чутливості та специфічності методу. Окрім того, на спостережувану частоту виявлення антитіл (включаючи нейтралізуючі антитіла) можуть впливати декілька факторів, у тому числі особливості методу, обробка зразків, час відбору зразків, супутнє застосування інших лікарських засобів та основне захворювання. З огляду на ці причини порівняння частоти виявлення антитіл до атезолізумабу у вищеописаних дослідженнях із частотою виявлення антитіл в інших дослідженнях або для інших лікарських засобів може призвести до некоректних висновків.

Із 565 пацієнтів з НДКРЛ у дослідженні OAK у 30% були отримані позитивні результати тесту на антитіла (АТ) до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, в одній часовій точці або в декількох часових точках після застосування. Медіана часу до утворення АТ до лікарського засобу становила 3 тижні. Невідомо, чи здатні ці АТ до лікарського засобу зв’язуватися з атезолізумабом та нейтралізувати його. У пацієнтів з позитивними результатами тесту на АТ до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, також спостерігалося зниження системної експозиції атезолізумабу. Результати пошукових аналізів показали, що у підгрупі пацієнтів, у яких були виявлені АТ до лікарського засобу на тижні 4 (21%; 118/560), ефективність атезолізумабу була нижчою (вплив на загальну виживаність) порівняно з пацієнтами з негативними результатами тесту на АТ до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, на тижні 4. Наявність АТ до лікарського засобу не мала клінічно значущого впливу на частоту чи тяжкість побічних реакцій.

Із 275 пацієнтів з уротеліальною карциномою в дослідженні IMvigor210 (когорта 2) у 42% були отримані позитивні результати тесту на АТ до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, в одній часовій точці або в декількох часових точках після застосування. Зі 111 пацієнтів у дослідженні IMvigor210 (когорта 1) 48% мали з позитивний результат тесту на АТ до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, в одній часовій точці або в декількох часових точках після застосування. У пацієнтів з позитивними результатами тесту на АТ до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, також спостерігалося зниження системної експозиції атезолізумабу. Наявність АТ до лікарського засобу не мала клінічно значущого впливу на частоту чи тяжкість побічних реакцій.

Із 364 пацієнтів з НДКРЛ, які отримували препарат Тецентрик^® плюс бевацизумаб, паклітаксел та карбоплатин і були обстежені щодо АТ до лікарського засобу в дослідженні IMpower150, 36% (n=132) мали позитивний результат тесту на АТ до лікарського засобу в одній часовій точці або в декількох часових точках після застосування та 83% із цих 132 пацієнтів мали позитивний результат на АТ до лікарського засобу до отримання другої дози атезолізумабу. Невідомо, чи ці зв’язуючі АТ до лікарського засобу здатні нейтралізувати атезолізумаб. У пацієнтів з позитивними результатами тесту на АТ до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, також спостерігалося зниження системної експозиції атезолізумабу у порівнянні з пацієнтами з негативними результатами тесту. Наявність АТ до лікарського засобу не мала клінічно значущого впливу на частоту чи тяжкість побічних реакцій.

Із 434 пацієнтів з ПНРМЗ у дослідженні IMpassion130 у 13% пацієнтів були отримані позитивні результати тесту на АТ до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, в одній часовій точці або в декількох часових точках після застосування. Зі 178 пацієнтів у підгрупі пацієнтів з ПНРМЗ із позитивним результатом на PD-L1 в дослідженні IMpassion130 у 12% пацієнтів були отримані позитивні результати тесту на АТ до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, в одній часовій точці або в декількох часових точках після застосування. У пацієнтів з позитивними результатами тесту на АТ до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, також спостерігалося зниження системної експозиції атезолізумабу. Була недостатня кількість пацієнтів в підгрупі із позитивним результатом на PD-L1 із АТ до лікарського засобу для того, щоб визначити, чи АТ до лікарського засобу змінюють ефективність атезолізумабу. Наявність АТ до лікарського засобу не мала клінічно значущого впливу на частоту чи тяжкість побічних реакцій.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі від 2 до 8 °C в оригінальній упаковці з метою захисту від світла. Не заморожувати. Не струшувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 14 мл концентрату для розчину для інфузій у флаконі. По одному флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Адреса

Вурмісвег, 4303 Кайсераугст, Швейцарія

Джерелом інформаціі для опису є Державний Реєстр Лікарських Засобів України