ТЕЦЕНТРИК®

Состав

Действующее вещество: atezolizumab;

1 флакон (14 мл концентрата для раствора для инфузий) содержит 840 мг атезолизумаба:

Другие составляющие: L-гистидин, кислота уксусная ледяная, сахароза, полисорбат 20, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства препарат представляет собой жидкость от бесцветного до слегка желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела.

Код АТХ L01X C32

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Aтезолизм является моноклональным антителом, блокирующим лиганд 1 программируемой смерти клеток (PD-L1). Aтезолизумаб представляет собой Fc-сконструированный гуманизированный негликозиллированный IgG1 каппа-иммуноглобулин, имеющий рассчитанную молекулярную массу 145 кДа.

PD-L1 может экспрессироваться на опухолевых клетках и/или опухолеинфильтрирующих иммунных клетках и может способствовать ингибированию противоопухолевого иммунного ответа в микросреде опухоли. Связывание PD-L1 с PD-1 и B7.1 рецепторами, обнаруженными на T-клетках и антигенпрезентирующих клетках, приводит к угнетению цитотоксической T-клеточной активности, T-клеточной пролиферации и выработке цитокинов.

Aтезолизм связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD-1 и B7.1. Следствием этого является устранение опосредованного PD-L1/PD-1 ингибирования иммунного ответа, включая активацию противоопухолевого иммунного ответа без индуцирования антителозависимой клеточной цитотоксичности. В опухолевых моделях изогенных животных блокировка активности PD-L1 приводила к уменьшению опухолевого роста.

Клиническая эффективность

Во всех перечисленных ниже исследованиях образцы опухоли оценивались с применением теста VENTANA PD-L1 (SP142) в центральной лаборатории.

Уротелиальная карцинома

Показания "Уротелиальная карцинома" одобрено в США по ускоренной процедуре на основании частоты ответа со стороны опухоли и длительности ответа. Постоянное одобрение данного показания возможно после верификации и описания клинической пользы в подтверждающем исследовании.

Пациенты с местно распространенной или метастатической уртелиальной карциномой, которым не подходит цисплатинсодержащая химиотерапия

Эффективность препарата ^{Тецентрик} изучалась в многоцентровом открытом исследовании IMvigor210 (когорта 1).

Таблица 1

Результаты эффективности в исследовании IMvigor210 (когорта 1)

Показатель	Все пациенты	Подгруппы по экспрессии PD-L1
	N=119	1 (N=87)	≥ 5 % в ИК 1 (N=32)
Количество пациентов с подтвержденным ответом по независимой оценке	28	19	9
Частота общего ответа, % (95 % ДИ)	23,5% (16,2, 32,2)	21,8 % (13,7, 32)	28,1% (13,8, 46,8)
Полный ответ (%)	6,7%	6,9%	6,3%
Частичный ответ (%)	16,8%	14,9%	21,9 %
Медиана продолжительности ответа, месяцы (диапазон)	солнце (3,7, 16,6+)	солнце (3,7, 16,6+)	солнце (8,1, 15,6+)
НД = не достигнуто. + Указывает на цензурированный показатель. ДИ – доверительный интервал. 1 Экспрессия PD-L1 в иммунных клетках (ИК), инфильтрирующих опухоль.

Пациенты с местно распространенным или метастатическим УК, ранее получавшие лечение

Эффективность препарата ^{Тецентрик} изучалась в исследовании IMvigor210 (когорта 2).

Таблица 2

Результаты эффективности в исследовании IMvigor210 (когорта 2)

Показатель	Все пациенты	Подгруппы по экспрессии PD-L1
	N=310	1 (N=210)	≥ 5 % в ИК 1 (N=100)
Количество пациентов с подтвержденным ответом по независимой оценке	46	20	26
Частота общего ответа, % (95 % ДI)	14,8% (11,2, 19,3)	9,5% (5,9, 14,3)	26% (17,7, 35,7)
Полный ответ (%)	5,5%	2,4%	12%
Частичный ответ (%)	9,4%	7,1%	14%
Медиана продолжительности ответа, месяцы (диапазон)	27,7 (2,1+, 33,4+)	20,9 (2,1+, 33,4+)	29,7 (4,2, 31,2+)
+ Указывает на цензурированный показатель. 1 Экспрессия PD-L1 в иммунных клетках (ИК), инфильтрирующих опухоль.

Немелкоклеточный рак легких (НИКРЛ)

Meтастатический неплоскоклеточный НИКРЛ, ранее не леченный химиотерапевтическими препаратами

Эффективность препарата ^{Тецентрик} в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином изучалась в многоцентровом международном рандомизированном открытом исследовании IMpower150.

Таблица 3

Результаты эффективности популяции ITT-WT в исследовании IMpower150

Показатель	Группа C: бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин N=337	Группа B: Тецентрик®с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином N=359	Группа A: Тецентрик®с паклитакселом и карбоплатином N=349
Общая выживаемость 1
Смерти (%)	197 (59 %)	179 (50 %)	179 (51 %)
Медиана, месяцы	14,7	19,2	19,4
(95% ДИ)	(13,3, 16,9)	(17, 23,8)	(15,7, 21,3)
Отношение рисков 2 (95% ДИ)	---	0,78 (0,64, 0,96)	0,84 (0,72, 1,08)
p-величина 3	---	0,016 4	0,204 5
Выживаемость без прогрессирования 6
Количество событий (%)	247 (73 %)	247 (69 %)	245 (70 %)
Медиана, месяцы	7	8,5	6,7
(95% ДИ)	(6,3, 7,9)	(7,3, 9,7)	(5,6, 6,9)
Отношение рисков 2 (95% ДИ)	---	0,71 (0,59, 0,85)	0,94 (0,79, 1,13)
p-величина 3	---	0,0002 7	0,5219
Частота объективного ответа 6
Количество пациентов, ответивших на лечение (%)	142 (42 %)	196 (55 %)	150 (43 %)
(95% ДИ)	(37, 48)	(49, 60)	(38, 48)
Полный ответ	3 (1%)	14 (4%)	9 (3%)
Частичный ответ	139 (41 %)	182 (51 %)	141 (40 %)
Продолжительность ответа 6	n=142	n=196	n=150
Медиана (месяцы)	6,5	10,8	9,5
(95% ДИ)	(5,6, 7,6)	(8,4, 13,9)	(7, 13)

¹ На основе результатов промежуточного анализа общей выживаемости.

² Стратификация по полу, метастазам в печень и статусу экспрессии PD‑L1 на опухолевых клетках и ИК, инфильтрирующих опухоль.

³ На основе стратифицированного логрангового критерия по сравнению с группой C.

⁴ По сравнению с предварительно присвоенным α=0,0174 (двусторонним) для этого промежуточного анализа.

⁵ По сравнению с предварительно присвоенным α=0,0128 (двусторонним) для этого промежуточного анализа.

⁶ По оценке независимого контролирующего учреждения по критериям RECIST v1.1.

⁷ По сравнению с предварительно присвоенным α=0,006 (двусторонним) для финального анализа выживаемости без прогрессирования.

ДИ – доверительный интервал.

Ранее леченный метастатический НИОКРЛ

Эффективность препарата ^{Тецентрик} изучалась в многоцентровом международном рандомизированном открытом исследовании (OAК).

Таблица 4

Результаты эффективности в исследовании OAK

Показатель	Тецентрик®	Доцетаксел
Общая выживаемость у первых 850 пациентов
Количество пациентов	N=425	N=425
Смерти (%)	271 (64 %)	298 (70 %)
Медиана, месяцы	13,8	9,6
(95% ДИ)	(11,8, 15,7)	(8,6, 11,2)
Отношение рисков 1 (95% ДИ)	0,74 (0,63, 0,87)
p-величина 2	0,0004 3
Выживаемость без прогрессирования
Количество пациентов	N=425	N=425
События (%)	380 (89 %)	375 (88 %)
Прогрессирование (%)	332 (78 %)	290 (68 %)
Смерти (%)	48 (11 %)	85 (20 %)
Медиана, месяцы	2,8	4,0
(95% ДИ)	(2,6, 3,0)	(3,3, 4,2)
Отношение рисков 1 (95% ДИ)	0,95 (0,82, 1,10)
Частота общего ответа 4
Количество пациентов	N=425	N=425
Частота общего ответа, n(%)	58 (14 %)	57 (13 %)
(95% ДИ)	(11%, 17%)	(10%, 17%)
Полный ответ	6 (1%)	1 (0,2%)
Частичный ответ	52 (12 %)	56 (13 %)
Продолжительность ответа 3	N=58	N=57
Медиана, месяцы	16,3	6,2
(95% ДИ)	(10,0, NE)	(4,9, 7,6)
Общая выживаемость у всех 1225 пациентов
Количество пациентов	N=613	N=612
Смерти (%)	384 (63 %)	409 (67 %)
Медиана, месяцы	13,3	9,8
(95% ДИ)	(11,3, 14,9)	(8,9, 11,3)
Отношение рисков 1 (95% ДИ)	0,79 (0,69, 0,91)
p-величина 2	0,0013 5

¹ Стратификация по экспрессии PD-L1 инфильтрирующими опухоль иммунными клетками по количеству предыдущих режимов химиотерапии и гистологической характеристике.

² На основе стратифицированного логрангового критерия.

³ По сравнению с предварительно присвоенным α = 0,03 для этого анализа.

⁴ По RECIST v1.1 (критерии оценки ответа при солидных опухолях v1.1).

⁵ По сравнению с присвоенным α = 0,0177 для этого промежуточного анализа на основе 86% информации с применением предельных критериев О'Брайена-Флеминга.

ДИ – доверительный интервал; NE – не подлежит оценке.

Местно распространенный или метастатический тройноотрицательный рак молочной железы (ПНРМЗ)

Показания «Местно распространенный или метастатический тройно отрицательный рак молочной железы» одобрено в США по ускоренной процедуре на основании выживаемости без прогрессирования. Постоянное одобрение данного показания возможно после верификации и описания клинической пользы в подтверждающем исследовании.

Эффективность препарата ^{Тецентрик} в комбинации с паклитакселом, связанным с белком, изучалась в исследовании IMpassion130, многоцентровом, международном, двойно слепом, плацебо-контролируемом, рандомизированном исследовании с участием 902 пациентов с неоперабельным препаратом. по поводу метастатического заболевания.

Результаты эффективности для популяции пациентов с экспрессией PD-L1 ≥ 1% приведены в таблице 5.

Таблица 5

Результаты эффективности, полученные в исследовании IMpassion130 у пациентов с экспрессией PD-L1 ≥ 1%

Показатель	Экспрессия PD-L1 ≥ 1% 1
	Тецентрик в комбинации с паклитакселом, связанным с белком	Плацебо в комбинации с паклитакселом, связанным с белком
ЗВ 2 Смерть (%) Медиана, месяцы (95% ДИ) Отношение риска (95% ДИ)	n=185 n=184 120 (65%) 139 (76%) 25,4 (19,6, 30,7) 17,9 (13,6, 20,3) 0,67 (0,53, 0,86)
ВБП 3,4	(n=185)	(n=184)
События (%)	136 (74)	151 (82)
Медиана, месяцы (95% ДИ)	7,4 (6,6, 9,2)	4,8 (3,8, 5,5)
Стратифицированное отношение риска (95% ДИ) 4,5	0,60 (0,48, 0,77)
p-величина
Частота объективного ответа 3,4,6,7	n=185	n=183
Количество пациентов, ответивших на терапию (%)	98 (53)	60 (33)
(95% ДИ)	(45,5, 60,3)	(26,0, 40,1)
Полный ответ (%)	17 (9)	1 (
Частичный ответ (%)	81 (44)	59 (32)
Продолжительность ответа 3,4,7	n=98	n=60
Медиана (месяцы)	9,2	6,2
(95% ДИ)	(7,5, 11,9)	(5,5, 8,8)

¹ Экспрессия PD-L1 в иммунных клетках (IК), инфильтрирующих опухоль.

² ЗВ в популяции с экспрессией PD-L1 ≥ 1% являлась основной конечной точкой эффективности, однако для оценки этой конечной точки не осталось вероятности ошибки I типа. Поэтому эти результаты не следует рассматривать как статистически значимые.

³ Как определено по оценке исследователя.

⁴ По критериям RECIST v1.1 (критерии оценки ответа при солидных опухолях v1.1).

⁵ Стратифицировано при наличии метастазов в печень и предварительного лечения таксанами.

⁶ Пациенты с исходным измеряемым заболеванием.

⁷ Подтвержденные ответы.

ЗО – общая выживаемость; ВБП – выживаемость без прогрессирования; ДИ – доверительный интервал; ЛОД – частота объективного ответа; ТВ – продолжительность ответа; NE – невозможно рассчитать.

Мелкоклеточный рак легких (ГКРЛ)

Эффективность препарата ^{Тецентрик} с карбоплатином и этопозидом изучалась в исследовании IMpower133.

Таблица 6

Результаты эффективности, полученные в исследовании IMpower133

Показатель	Тецентрик® с карбоплатином и этопозидом	Плацебо с карбоплатином и этопозидом
Общая выживаемость	N=201	N=202
Смерти (%)	104 (52 %)	134 (66 %)
Медиана, месяцы	12,3	10,3
(95% ДИ)	(10,8, 15,9)	(9,3, 11,3)
Отношение риска 3 (95% ДИ)	0,70 (0,54, 0,91)
p-значение 4, 5	0,0069
Выживаемость без прогрессирования 1,2	N=201	N=202
Количество событий (%)	171 (85 %)	189 (94 %)
Медиана, месяцы	5,2	4,3
(95% ДИ)	(4,4, 5,6)	(4,2, 4,5)
Отношение риска 3 (95% ДИ)	0,77 (0,62, 0,96)
p-значение 4, 6	0,0170
Частота объективного ответа 1,2,7	N=201	N=202
Количество пациентов, ответивших на терапию (%)	121 (60 %)	130 (64 %)
(95% ДИ)	(53, 67)	(57, 71)
Полный ответ	5 (2%)	2 (1%)
Частичный ответ	116 (58 %)	128 (63 %)
Продолжительность ответа 1,2,7	N=121	N=130
Медиана (месяцы)	4,2	3,9
(95% ДИ)	(4,1, 4,5)	(3,1, 4,2)

¹ Как определено по оценке исследователя.

² По критериям RECIST v1.1 (критерии оценки ответа при солидных опухолях v1.1).

³ Стратифицирован по статье и общему статусу ECOG.

⁴ На основе стратифицированного логрангового критерия.

⁵ По сравнению с предварительно присвоенным α = 0,0193 для этого промежуточного анализа на основе 78% информации с применением предельных критериев О'Брайена – Флеминга.

⁶ По сравнению с присвоенным α = 0,05 для анализа.

⁷ Подтвержденный ответ.

ДИ – доверительный интервал.

Фармакокинетика

У пациентов экспозиция атезолизамаба увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне доз от 1 до 20 мг/кг, включая дозу 1200 мг, которую вводили каждые 3 недели. Клиренс (CV%) составлял 0,20 л/сутки (29%), объем распределения в равновесном состоянии составлял 6,9 л и терминальный период полувыведения составлял 27 дней. Равновесное состояние достигается через 6-9 недель после многократного применения. Коэффициент системного накопления при введении каждые 2 недели и каждые 3 недели был 3,3- и 1,9-кратным соответственно. Клиренс атезолизмамаба уменьшался со временем со средним максимальным снижением (CV%) от исходного значения примерно 17% (41%). Однако снижение клиренса не считалось клинически значимым.

Особые группы пациентов

Возраст (21–89 лет), масса тела, пол, уровень альбумина, опухолевая нагрузка, регион или раса, нарушение функции почек легкой или умеренной степени (рассчитана скорость клубочковой фильтрации (eGFR) от 30 до 89 мл/мин/1,73 м ² ), нарушение функции печени легкой степени (уровень билирубина ≤ ВМН и AСТ > ВМН или уровень билирубина от > 1 до 1,5 × ВМН и любой уровень AСТ), умеренное нарушение функции печени (уровень билирубина > 1,5–

3×ВМН и любой уровень АСТ), уровень экспрессии PD-L1 или общее состояние (по шкале ECOG) не оказывали клинически значимого влияния на системную экспозицию атезолизамаба. В клинических исследованиях лечения препаратом ^{Тецентрик} средний клиренс атезолизамаба у пациентов, у которых были обнаружены антитела к лекарственному средству, появившихся во время лечения, был на 22% (диапазон: 18–49%) выше по сравнению с клиренсом атезолизамаба у пациентов с отрицательным результатом тестирования на указанные антитела.

Показания

Уротелиальная карцинома

Лечение взрослых пациентов с местно распространенной или метастатической уртелиальной карциномой:

• которым не подходит цисплатинсодержащая химиотерапия и в которых опухоль экспрессирует PD-L1 (PD-L1-окрашенные иммунные клетки, инфильтрирующие опухоль, покрывают ≥ 5% площади опухоли) или

• которым не подходит ни одна платинсодержащая химиотерапия независимо от уровня экспрессии PD-L1 опухолью, или

• у которых имеется прогрессирование заболевания во время или после платиносодержащей химиотерапии или в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии.

Немелкоклеточный рак легких

Лечение первой линии в сочетании с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином взрослых пациентов с метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легких без опухолевых геномных аберраций EGFR или ALK.

Лечение взрослых пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких (НИКРЛ), у которых наблюдается прогрессирование заболевания во время или после химиотерапии, включающей препараты платины. У пациентов с EGFR- или ALK-геномными опухолевыми аберрациями до получения препарата ^{Тецентрик} должно наблюдаться прогрессирование заболевания на фоне терапии, одобренной для НИОКР с такими аберрациями.

Местно распространенный или метастатический тройноотрицательный рак молочной железы

Препарат ^{Тецентрик} в комбинации с паклитакселом, связанным с белком, показан для лечения взрослых пациентов с неоперабельным местно распространенным или метастатическим тройноотрицательным раком молочной железы (ПНРМЗ) с экспрессией PD-L1 (PD-L1-окрашенные иммунные клетки любой) инфильтрирующие опухоль покрывают ≥ 1% площади опухоли).

Ограничение применения

Препарат ^{Тецентрик} не показан для применения в комбинации с паклитакселом для лечения взрослых пациентов с неоперабельным местно распространенным или метастатическим ПНРМЗ (см. раздел «Особенности применения»).

Мелкоклеточный рак легких

Лечение первой линии в комбинации с карбоплатином и этопозидом взрослых пациентов с мелкоклеточным раком легких на распространенной стадии (ПС-ДКРЛ).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к атезолизумабу или любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Потенциал по взаимодействию атезолизамаба с другими препаратами неизвестен.

Формальные исследования фармакокинетического взаимодействия атезолизамаба с другими лекарственными средствами не проводились. Поскольку атезолизм выводится из кровяного русла вследствие катаболизма, не ожидаются метаболические взаимодействия атезолизма с другими лекарственными средствами.

Особенности применения

Тяжелые и летальные иммуноопосредованные побочные реакции

Тецентрик^®Является моноклональным антителом, относящимся к классу лекарственных средств, которые связываются с рецептором 1 программируемой смерти (PD-1) или лигандом 1 программируемой смерти (PD-L1), блокируя опосредованный PD-1/PD-L1 путь передачи сигнала, таким образом, устраняя угнетение иммунного ответа, потенциально нарушая периферическую толерантность и индуцируя иммуноопосредованные побочные реакции. Важные побочные иммуноопосредованные реакции, указанные в разделе «Особенности применения», могут не включать все возможные тяжелые и летальные иммуноопосредованные реакции.

Иммуноопосредованные побочные реакции, которые могут быть тяжелыми или привести к летальному исходу, могут возникать в любой системе органов или ткани. Иммуноопосредованные побочные реакции могут возникать в любое время после начала блокирования PD-1/PD-L1 антителом. Обычно иммунопосредованные побочные реакции возникают во время лечения PD-1/PD-L1-блокирующими антителами, однако также могут появляться после прекращения применения PD-1/PD-L1-блокирующих антител.

Для безопасного применения PD-1/PD-L1-блокирующих антител необходимо раннее выявление и лечение иммунопосредованных побочных реакций. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов по выявлению симптомов и признаков, которые могут быть клиническими проявлениями иммунопосредованных побочных реакций. Необходимо определять уровни печеночных ферментов и креатинина, а также оценивать функции щитовидной железы в начале и периодически в течение лечения. При подозрении на иммунопосредованные побочные реакции необходимо инициировать соответствующее обследование пациента для исключения альтернативных причин, в том числе инфекции. Необходимо немедленно начать медикаментозное лечение, включая консультацию со специалистами в случае необходимости.

Лечение препаратом ^{Тецентрик} откладывают или прекращают навсегда в зависимости от тяжести побочной реакции (см. Способ применения и дозы) . Общий подход заключается в том, что в случае необходимости прерывания или прекращения лечения препаратом ^{Тецентрик} назначают системную терапию кортикостероидами (1–2 мг/кг/сут преднизона или эквивалента) до уменьшения иммунопосредованной побочной реакции до степени 1 или менее. После достижения такого уменьшения начинают постепенное уменьшение дозы кортикостероида, которое продолжают в течение не менее 1 месяца. Необходимо рассмотреть вопрос о назначении других системных иммуносупрессантов, если иммунопосредованные побочные реакции не контролируются с помощью терапии кортикостероидами.

Ниже приведены рекомендации по устранению токсичности при побочных реакциях, не требующих назначения системных кортикостероидов (например, эндокринопатии и дерматологические реакции).

Иммуноопосредованный пневмонит

^{Тецентрик}Может вызывать иммуноопосредованный пневмонит. Частота пневмонита выше у пациентов, которым проводилась предварительная лучевая терапия на участок грудной клетки.

Применение препарата ^{Тецентрик} как монотерапии

Иммуноопосредованный пневмонит возникал у 3% (83/2616) пациентов, получавших ^{Тецентрик} как монотерапию, включая побочные реакции с летальным исходом (навсегда у 0,5% пациентов и отложение лечения препаратом ^{Тецентрик} у 1,5% пациентов).

Системное применение кортикостероидов было необходимо для 55% (46/83) пациентов с пневмонитом. Симптомы пневмонита исчезли у 69% из 83 пациентов. Из 39 пациентов, которым препарат ^{Тецентрик} был отменен из-за пневмонита, у 25 пациентов лечение препаратом ^{Тецентрик} было восстановлено после уменьшения симптома, из них у 4% наблюдался рецидив пневмонита.

Иммуноопосредованный колит

^{Тецентрик}Может вызывать иммуноопосредованный колит, который может проявляться диареей, болями в животе и кровотечением в нижних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Сообщалось о цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции/реактивации ЦМВ у пациентов с иммунопосредованным колитом, рефрактерным к терапии кортикостероидами. В случае колита, рефрактерного к терапии кортикостероидами, следует рассмотреть вопрос о повторном обследовании пациента по инфекции с целью исключения альтернативной этиологии.

Применение препарата ^{Тецентрик} как монотерапии

Иммуноопосредованный колит возникал у 1% (26/2616) пациентов, получавших ^{Тецентрик} как монотерапию, включая побочные реакции степени 3 (0,5%) и степени 2 (0,3%). Колит был причиной отмены препарата ^{Тецентрик} навсегда у 0,2% пациентов и отложения лечения препаратом ^{Тецентрик} у 0,5% пациентов.

Системное применение кортикостероидов было необходимо для 50% (13/26) пациентов с колитом. Симптомы колита исчезли у 73% из 26 пациентов. Из 12 пациентов, которым препарат ^{Тецентрик} был отменен из-за колита, у 8 пациентов лечение препаратом ^{Тецентрик} было восстановлено после уменьшения симптома, из них у 25% наблюдался рецидив колита.

Иммуноопосредованный гепатит

^{Тецентрик}Может вызывать иммуноопосредованный гепатит. Иммуноопосредованный гепатит возникал у 1,8% (48/2616) пациентов, получавших ^{Тецентрик} как монотерапию, включая побочные реакции с летальным исходом (навсегда у 0,2% пациентов и отложение лечения препаратом ^{Тецентрик} у 0,2% пациентов).

Системное применение кортикостероидов было необходимо для 25% (12/48) пациентов с гепатитом. Симптомы гепатита исчезли у 50% из 48 пациентов. Из 6 пациентов, которым препарат ^{Тецентрик} был отменен из-за гепатита, у 4 пациентов лечение препаратом ^{Тецентрик} было восстановлено после уменьшения симптомов и ни у одного из них не наблюдался рецидив гепатита.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Недостаточность надпочечников

Препарат ^{Тецентрик} может вызывать первичную или вторичную недостаточность надпочечников. При недостаточности надпочечников степени 2 или более высокой начинают симптоматическое лечение, в том числе гормональную заместительную терапию по клиническим показаниям. Лечение препаратом ^{Тецентрик} откладывают или прекращают навсегда в зависимости от тяжести побочной реакции (см. «Способ применения и дозы», таблица 9).

Недостаточность надпочечников возникала у 0,4% (11/2616) пациентов, получавших препарат ^{Тецентрик} как монотерапию, включая побочные реакции степени 3 (навсегда у одного пациента и отложение лечения препаратом ^{Тецентрик} у одного пациента).

Системное применение кортикостероидов было необходимо для 81% (9/11) пациентов с недостаточностью надпочечников, из которых 3 пациента остались на лечении системными кортикостероидами. У единственного пациента, у которого было отложено лечение препаратом ^{Тецентрик} из-за недостаточности надпочечников, применение препарата ^{Тецентрик} не было инициировано повторно.

Гипофизит

^{Тецентрик}Может вызывать иммуноопосредованный гипофизит. Гипофизит может проявляться острыми симптомами, ассоциированными, в частности, с головными болями, фотофобией или сужением поля зрения. Гипофизит может вызвать недостаточность функции гипофиза. По клиническим показаниям начинают гормональную заместительную терапию. Лечение препаратом ^{Тецентрик} откладывают или прекращают навсегда в зависимости от тяжести побочной реакции (см. «Способ применения и дозы», таблица 9).

Гипофизит возникал в ® как монотерапию, включая побочные реакции степени 2 (1 пациент, ® навсегда у одного пациента и ни одному пациенту не требовалось отложения лечения препаратом Тецентрик ^{® )} .

Системное применение кортикостероидов было необходимо для 50% (1/2) пациентов с гипофизитом. Гипофизит не исчез у этих 2 пациентов.

Со стороны щитовидной железы

^{Тецентрик}Может вызывать иммуноопосредованные нарушения со стороны щитовидной железы. Тиреоидит может проявляться с или без эндокринопатии. Гипотиреоз может следовать гипертиреозу. По клиническим показаниям начинают гормональную заместительную терапию при гипотиреозе или медикаментозное лечение при гипертиреозе. Лечение препаратом ^{Тецентрик} откладывают или прекращают навсегда в зависимости от тяжести побочной реакции (см. «Способ применения и дозы», таблица 9).

Тиреоидит

Тиреоидит возникал у 0,2% (4/2616) пациентов, получавших препарат ^{Тецентрик} как монотерапию, включая побочные реакции степени 2 (навсегда ни у одного из этих пациентов), однако был причиной отложения лечения препаратом ^{Тецентрик} у одного пациента.

Гормональная заместительная терапия была необходима для 75% (3/4) пациентов с тиреоидитом. Системное применение кортикостероидов было необходимо для 25% (1/4) пациентов с тиреоидитом. Симптомы тиреоидита исчезли у 50% пациентов. У одного пациента, которому было отсрочено лечение препаратом ^{Тецентрик} через тиреоидит, лечение препаратом ^{Тецентрик} было начато снова; у этого пациента не наблюдался рецидив тиреоидита.

Гипертиреоз

Применение препарата Тецентрик ^какмонотерапии

Гипертиреоз возникал у 0,8% (21/2616) пациентов, получавших ^{Тецентрик} как монотерапию, включая побочные реакции степени 2 (0,4%). Гипертиреоз не приводил к отмене лечения препаратом ^{Тецентрик} навсегда ни у одного из этих пациентов, однако был причиной отложения лечения препаратом ^{Тецентрик} у 0,1% пациентов.

Антитиреоидная терапия была необходима для 29% (6/21) пациентов с гипертиреозом. Большинство из этих 6 пациентов остались на антитиреоидной терапии. Из 3 пациентов, которым препарат ^{Тецентрик} был отменен из-за гипертиреоза, у одного пациента применение препарата ^{Тецентрик} было инициировано повторно и у этого пациента не наблюдался рецидив гипертиреоза.

Гипотиреоз

Применение препарата ^{Тецентрик} как монотерапии

Гипотиреоз возникал у 4,9% (128/2616) пациентов, получавших ^{Тецентрик} как монотерапию, включая побочные реакции степени 3 (0,2%) и степени 2 (3,4%). Гипотиреоз не приводил к отмене лечения препаратом ^{Тецентрик} навсегда ни у одного из этих пациентов, однако был причиной отложения лечения препаратом ^{Тецентрик} у 0,6% пациентов.

Гормональная заместительная терапия была необходима для 81% (104/128) пациентов с гипотиреозом. Большинство пациентов с гипотиреозом осталось на заместительной терапии гормонами щитовидной железы. Из 17 пациентов, которым препарат ^{Тецентрик} был отменен из-за гипотиреоза, у 8 пациентов применение препарата ^{Тецентрик} было инициировано повторно после уменьшения симптомов.

Применение препарата Тецентрик ^вкомбинации с химиотерапией на основе препаратов платины

Гипотиреоз возникал у 11% (277/2421) пациентов с НИКРЛ и ОКРЛ, которые получали ^{Тецентрик} в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины, включая побочные реакции степени 4 (навсегда у 0,1% пациентов и являлись причиной отложения лечения).^® у 1,6% пациентов.

Гормональная заместительная терапия была необходима для 71% (198/277) пациентов с гипотиреозом. Большинство пациентов с гипотиреозом осталось на заместительной терапии гормонами щитовидной железы. Из 39 пациентов, которым препарат ^{Тецентрик} был отменен из-за гипотиреоза, у 9 пациентов применение препарата ^{Тецентрик} было инициировано повторно после уменьшения симптомов.

Сахарный диабет 1 типа, который может проявляться диабетическим кетоацидозом

Необходимо наблюдать за состоянием пациентов относительно гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. По клиническим показаниям приступают к применению инсулина. Лечение препаратом ^{Тецентрик} откладывают или прекращают навсегда в зависимости от тяжести побочной реакции (см. «Способ применения и дозы», таблица 9).

Сахарный диабет 1 типа возникал у 0,3% (7/2616) пациентов, получавших ^{Тецентрик®} , включая побочные реакции степени 3 (0,2%) и степени 2 (® навсегда у одного пациента и отложение лечения препаратом ^{Тецентрик®} у двоих пациентов.

Лечение инсулином было необходимо для всех пациентов с подтвержденным сахарным диабетом 1 типа и терапия инсулином была длительной. Из 2 пациентов, у которых лечение препаратом ^{Тецентрик} было отложено из-за сахарного диабета 1 типа, у обоих лечение препаратом ^{Тецентрик} было начато повторно.

Иммуноопосредованный нефрит с нарушением функции почек

^{Тецентрик}Может вызывать иммуноопосредованный нефрит.

Применение препарата Тецентрик ^какмонотерапии

Иммуноопосредованный нефрит с нарушением функции почек возникал в как монотерапию, и эта побочная реакция была степени 3 (у этого пациента навсегда.

Этому пациенту была необходима системная терапия кортикостероидами. У этого пациента симптомы нефрита не исчезли.

Иммуноопосредованные побочные реакции со стороны кожи

^{Тецентрик}Может вызывать иммуноопосредованную сыпь или дерматит. При лечении PD-1/PD-L1-блокирующими антителами возникал эксфолиативный дерматит, включая синдром Стивенса – Джонсона, реакцию на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами и токсический эпидермальный некролиз. Местных смягчающих средств и/или местных кортикостероидов может быть достаточно для лечения неэксфолиативных высыпаний легкой или умеренной степени тяжести. Лечение препаратом ^{Тецентрик} откладывают или прекращают навсегда в зависимости от тяжести побочной реакции (см. «Способ применения и дозы», таблица 9).

Иммуноопосредованные побочные реакции со стороны кожи возникали у 0,6% (15/2616) пациентов, получавших ^{Тецентрик} как монотерапию, включая побочные реакции степени 3 (навсегда у 0,1% пациентов и до отложения лечения препаратом ^{Тецентрик} у 0, 2% пациентов.

Системное применение кортикостероидов было необходимо для 20% (3/15) пациентов с побочными реакциями со стороны кожи. Побочные реакции со стороны кожи исчезли у 87% из 15 пациентов. Ни у одного из 4 пациентов, у которых лечение препаратом ^{Тецентрик} было отложено из-за иммуноопосредованных побочных реакций со стороны кожи, лечение препаратом ^{Тецентрик} повторно не начиналось.

Другие иммуноопосредованные побочные реакции

Нижеупомянутые клинически значимые побочные иммуноопосредованные реакции возникали с частотой ®, или сообщались при применении других PD-1/PD-L1-блокирующих антител. Некоторые побочные реакции были тяжелыми или приводили к летальному исходу.

Со стороны сердца/сосудистой системы : миокардит, перикардит, васкулит

Со стороны нервной системы : менингит, энцефалит, миелит и демиелинизация, синдром миастении/миастения гравис (включая обострение), синдром Гийена – Барре, парез нервов, аутоиммунная нейропатия.

Со стороны органов зрения могут возникать увеит, ирит и другие токсические воспалительные поражения органов зрения. Некоторые случаи могут сопровождаться отслоением сетчатки. Может возникать нарушение зрения разной степени тяжести, в том числе слепота. Если увеит возникает в сочетании с другими иммунопосредованными побочными реакциями, необходимо заподозрить Фогта – Коянаги – Харада-подобный синдром, поскольку это может потребовать системного лечения кортикостероидами для снижения риска постоянной потери зрения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит, включающий увеличение уровня амилазы и липазы в сыворотке крови, гастрит, дуоденит.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани : миозит/полимиозит, рабдомиолиз и связанные с ним последствия, в том числе почечная недостаточность, артрит, ревматическая полимиалгия.

Со стороны эндокринной системы: гипопаратиреоз.

Другие (со стороны крови/иммунной системы) : гемолитическая анемия, апластическая анемия, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, синдром системной воспалительной реакции, гистиоцитарный некротизирующий лимфаденит (лимфаденит Кикучи), саркоидоз, иммунная тромбоаптапеническая.

Инфузионные реакции

^{Тецентрик}Может вызывать тяжелые инфузионные реакции или реакции, угрожающие жизни. Следует наблюдать состояние пациентов относительно возникновения признаков и симптомов инфузионных реакций. В зависимости от тяжести следует приостановить, замедлить скорость инфузии или навсегда отменить применение ^{Тецентрика} (см. «Способ применения и дозы»). При возникновении инфузионных реакций 1 или 2 степени следует рассмотреть вопрос о премедикации при применении следующих доз препарата.

В клинических исследованиях с участием 2616 пациентов с различными злокачественными опухолями, получавших препарат ^{Тецентрик} в режиме монотерапии (см. раздел «Побочные реакции»), инфузионные реакции возникали у 1,3% пациентов, включая 3 степени (0,2%).

Частота и тяжесть инфузионных реакций были сходными при применении в рекомендованном диапазоне доз (от 840 мг каждые 2 недели до 1680 мг каждые 4 недели) препарата ^{Тецентрик} как монотерапии у пациентов с различными злокачественными новообразованиями и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. ОКРЛ.

Осложнение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток после ингибирования PD-1/PD-L1

Летальные и другие серьезные осложнения могут возникать у пациентов, получавших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) до или после лечения PD-1/PD-L1-блокирующим антителом. Связанные с трансплантацией осложнения включают сверхострую реакцию «трансплантат против хозяина» (ТПХ), острую реакцию ТПХ, хроническую реакцию ТПХ, веноокклюзивную болезнь печени после кондиционирования пониженной интенсивности и фебрильного синдрома, требующего применения кортикостероидов. Эти осложнения могут возникать, несмотря на интервенционную терапию между блокадой PD-1/PD-L1 и аллогенной ТГСК.

Следует тщательно наблюдать состояние пациентов относительно выявления признаков, связанных с трансплантацией осложнений, и немедленно назначить соответствующее лечение. Следует учесть пользу и риски лечения PD-1/PD-L1-блокирующими антителами до или после аллогенной ТГСК.

Повышенная смертность у пациентов с метастатическим тройноотрицательным раком молочной железы при применении препарата Тецентрик ^спаклитакселом

В рандомизированном исследовании у пациентов с метастатическим тройноотрицательным раком молочной железы наблюдалось повышение риска смерти при применении ^{Тецентрика} + паклитаксел по сравнению с плацебо и паклитакселом в PD-L1-положительной популяции. Эффективность препарата ^{Тецентрик} в комбинации с паклитакселом у пациентов с неоперабельным местно распространенным или метастатическим ПНРМЗ не была продемонстрирована (см. Способ применения и дозы).

Не следует заменять связанный с белком паклитаксел на паклитаксел в комбинации с препаратом ^{Тецентрик} в клинической практике при метастатическом тройноотрицательном раке молочной железы вне контролируемых клинических исследований.

Эмбриофетальная токсичность

Учитывая механизм действия препарат ^{Тецентрик} может оказывать вредное влияние на плод при применении беременным женщинам. Данные по применению препарата ^{Тецентрик} беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали, что угнетение PD-L1/PD-1 сигнального пути может привести к повышению риска иммуноопосредованного отторжения развивающегося плода и его гибели.

До начала лечения препаратом ^{Тецентрик} следует проверить статус женщин репродуктивного возраста по беременности. Женщины репродуктивного возраста следует информировать о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать применять эффективный метод контрацепции при лечении препаратом ^{Тецентрик} и в течение как минимум 5 месяцев после применения последней дозы (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Учитывая механизм действия препарат ^{Тецентрик} может причинять вред для плода при применении беременным женщинам. Нет данных о применении препарата ^{Тецентрик} беременным.

До начала лечения препаратом ^{Тецентрик} следует проверить статус женщин репродуктивного возраста по беременности.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективную контрацепцию при лечении препаратом ^{Тецентрик} и в течение не менее 5 месяцев после получения последней дозы.

Исследования на животных продемонстрировали, что угнетение путей передачи сигнала, опосредованных PD-L1/PD-1, может привести к повышению риска иммуноопосредованного отторжения развивающегося плода и его гибели. Женщины репродуктивного возраста следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

В общей популяции в США расчетный базовый риск основных пороков развития и самопроизвольного аборта при клинически подтвержденных беременностях составляет от 2% до 4% и от 15% до 20% соответственно.

Не проводились исследования на животных относительно влияния препарата ^{Тецентрик} на репродуктивную функцию и развитие плода. Анализ опубликованных данных о влиянии на репродуктивную функцию показал, что основная функция путей, опосредованных PD-L1/PD-1, заключается в сохранении беременности путем поддержания иммунной толерантности матери к плоду. Блокировка пути передачи сигнала, опосредованного PD-L1, как было показано в мышиной модели беременности, нарушает толерантность к плоду и в результате приводит к повышению частоты потери плода; поэтому потенциальные риски применения препарата ^{Тецентрик} во время беременности включают в себя повышенную частоту абортов или мертворождения. Как сообщается в публикациях, не было врожденных пороков развития, связанных с блокадой пути передачи сигнала, опосредованного РD-L1/PD-1, у потомства этих животных; однако иммунопосредованные нарушения возникали у мышей с «выбитым» геном PD-1 и PD-L1. В результате механизма действия фетальное влияние атезолиза маба может повышать риск развития иммуноопосредованных расстройств или нарушения нормального иммунного ответа.

Кормление грудью

Нет информации о наличии атезолизамаба в грудном молоке человека, а также о влиянии на грудных детей или на лактацию. Хотя IgG человека экскретируется в грудное молоко, вероятность всасывания и вред для младенца неизвестна. Учитывая вероятность серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, при применении препарата ^{Тецентрик} следует рекомендовать женщинам не кормить грудью во время лечения и не менее 5 месяцев после получения последней дозы.

Фертильность

Учитывая результаты исследований на животных, препарат ^{Tецентрик} может нарушать фертильность у женщин репродуктивного возраста во время лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследования влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводились.

Способ применения и дозы

Пациенты с ранее нелеченной местно распространенной или метастатической уртелиальной карциномой, которым не подходит терапия цисплатином, и пациентов с местно распространенным или метастатическим тройноотрицательным раком молочной железы следует выбирать для лечения препаратом ^{Тецентрик} по результатам определения экспрессии PD-L1 на иммунных клетках, (см. раздел «Клиническая эффективность»).

Рекомендуемая дозировка

Рекомендованная доза препарата ^{Тецентрик} в режиме монотерапии приведена в таблице 7.

Таблица 7

Рекомендации по дозировке препарата ^{Тецентрик} в режиме монотерапии

Показания	Рекомендуемая доза препарата Tецентрик®*	Продолжительность лечения
Уротелиальная карцинома	840 мг каждые 2 недели или 1200 мг каждые 3 недели или 1680 мг каждые 4 недели	До прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности
НИОКРЛ

*Внутривенная инфузия в течение 60 минут. Если первая инфузия хорошо переносится, то все последующие инфузии можно вводить в течение 30 минут.

Рекомендации по дозировке препарата ^{Тецентрик} в комбинации с другими лекарственными средствами приведены в таблице 5. При необходимости рекомендации по дозировке см. в инструкции по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств, применяемых в комбинации с препаратом Тецентрик^® .

Таблица 8

Рекомендации по дозировке препарата ^{Тецентрик} в комбинации с другими лекарственными средствами

Показания	Рекомендуемая доза препарата Tецентрик® *	Продолжительность лечения
НИОКРЛ	840 мг каждые 2 недели или 1200 мг каждые 3 недели или 1680 мг каждые 4 недели Препарат Тецентрик следует вводить в химиотерапию и бевацизумабу при условии применения в тот же день.	До прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности
Местно распространенный или метастатический тройноотрицательный рак молочной железы	840 мг каждые 2 недели или 1200 мг каждые 3 недели или 1680 мг каждые 4 недели Тецентрик следует вводить до применения связанного с белком паклитаксела при введении в тот же день. В течение каждого 28-дневного цикла связанный с белком паклитаксел вводится в дозе 100 мг/м 2 в дни 1, 8 и 15 до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Тецентрики паклитаксел, связанный с белком, можно отменить из-за токсичности независимо друг от друга. Не следует заменять связанный с белком паклитаксел на паклитаксел в комбинации с препаратом Тецентрик в клинической практике при метастатическом ПНРМЗ вне контролируемых клинических исследований (см. раздел «Особенности применения»).
ОКРЛ	· 840 мг каждые 2 недели или · 1200 мг каждые 3 недели, или · 1680 мг каждые 4 недели Препарат Тецентрик следует вводить в химиотерапию при условии применения в тот же день.

*Внутривенная инфузия в течение 60 минут. Если первая инфузия хорошо переносится, то все последующие инфузии можно вводить в течение 30 минут.

Модификация дозы при возникновении побочных реакций

Уменьшение дозы препарата ^{Тецентрик} не рекомендуется. В целом лечение препаратом ^{Тецентрик} откладывают при возникновении тяжелых (3 степени) иммуноопосредованных побочных реакций. Лечение препаратом ^{Тецентрик} отменяют навсегда при возникновении угрожающих жизни (4 степени) иммуноопосредованных побочных реакций, рецидивирующих тяжелых (3 степени) иммуноопосредованных реакций, требующих системного иммуносупрессивного лечения, или при невозможности уменьшить дозу кортикостероидов. эквивалента) в течение 12 недель после начала лечения кортикостероидами.

Рекомендации по модификации дозирования препарата ^{Тецентрик} при возникновении побочных реакций, требующих вмешательства, отличного от описанного в общих рекомендациях, приведены в таблице 9.

Таблица 9

Рекомендации по модификации дозировки при возникновении побочных реакций

Побочная реакция	Тяжесть a	Модификация дозировки
Иммуноопосредованные побочные реакции (см. раздел «Особенности применения»)
Пневмонит	Степень 2	Откладывают лечение b
	Степень 3 или 4	Лечение прекращают навсегда
Колит	Степень 2 или 3	Откладывают лечение b
	Степень 4	Лечение прекращают навсегда
Гепатит без опухолевого поражения печени	Повышение уровня AСT или AЛT в ≥ 3 раза и до ≤ 8 раз выше верхнего предела нормы (ВМН) Или Повышение уровня общего билирубина в ≥ 1,5 раза и до ≤ 3 раза выше ВМН	Откладывают лечение b
	Уровень AСТ или AЛT более чем в 8 раз выше ВМН Или Уровень общего билирубина более чем в 3 раза выше ВМН	Лечение прекращают навсегда
Гепатит с опухолевым поражением печени c	Уровень AСТ или AЛT от > 1 до 3 раз выше ВМН на начальном уровне и возрастает от > 5 до 10 раз выше ВМН Или Уровень AСТ или AЛT от > 3 до 5 раз выше ВМН на начальном уровне и возрастает от > 8 до 10 раз выше ВМН	Откладывают лечение b
	Уровень AСT или AЛT возрастает более чем в 10 раз выше ВМН Или Уровень общего билирубина более чем в 3 раза выше ВМН	Лечение прекращают навсегда
Эндокринопатии	Степень 3 или 4	Откладывают лечение до клинической стабилизации или лечение прекращают навсегда в зависимости от степени тяжести эндокринопатии.
Нефрит с нарушением функции почек	Повышение уровня креатинина крови степени 2 или 3	Откладывают лечение b
	Повышение уровня креатинина крови степени 4	Лечение прекращают навсегда
Эксфолиативные заболевания кожи	Подозрение на синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или реакцию на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами	Откладывают лечение
	Подтверждены синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами.	Лечение прекращают навсегда
Миокардит	Степени 2, 3 или 4	Лечение прекращают навсегда
Неврологическая токсичность	Степеня 2	Откладывают лечение b
	Степени 3 или 4	Лечение прекращают навсегда
Другие побочные реакции
Инфузионные реакции (см. раздел «Особенности применения»)	Степени 1 или 2	Прерывают или замедляют скорость инфузии.
	Степени 3 или 4	Лечение прекращают навсегда

^А Общие терминологические критерии побочных реакций (CTCAE), версия 4.0.

^b Лечение восстанавливают у пациентов с полным или частичным исчезновением побочных реакций (степень 0–1) после постепенного снижения дозы кортикостероидов. Лечение прекращают навсегда в случае отсутствия полного или частичного исчезновения побочной реакции в течение 12 нед после начала лечения кортикостероидами или при невозможности снизить дозу кортикостероидов до 10 мг или менее преднизона в сутки (или эквивалента) в течение 12 нед после начала лечения кортикостероидами.

^c Если начальный уровень AСТ и ALT ниже или равен ВМН, откладывают или навсегда прекращают лечение препаратом ^{Тецентрик} на основании рекомендаций при гепатите без поражения печени.

Предостережение

Каждый раз перед введением осмотрите лекарственное средство наличия механических включений и изменения цвета. Не используйте флакон, если раствор мутный, имеет измененный цвет или содержит видимые механические включения. Флакон не встряхивать.

Приготовление раствора для инфузий :

• выберите соответствующее количество флаконов в зависимости от назначенной дозы;

• наберите необходимый объем препарата ^{Тецентрик} из флакона(ов) с помощью стерильных иглы и шприца;

• разведите до финальной концентрации 3,2–16,8 мг/мл в инфузионном пакете из поливинилхлорида (PVC), полиэтилена (PE) или полиолефина (PO), содержащего 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций;

• препарат следует разводить только 0,9% раствором хлорида натрия для инъекций;

• смешайте разбавленный раствор путем осторожного переворачивания; не встряхивайте;

• утилизируйте использованные или пустые флаконы препарата ^{Тецентрик} .

Хранение инфузионного раствора

Препарат не содержит консервантов.

Раствор после приготовления следует ввести немедленно. Если разведенный раствор препарата ^{Тецентрик} не введен немедленно, он может сохраняться:

• при комнатной температуре не более 6 часов с момента его приготовления; это время включает хранение при комнатной температуре (≤ 25 °C) раствора для инфузий в инфузионных пакетах и время для введения инфузионного раствора

Или

• в холодильнике при температуре от 2 до 8 С в течение не более 24 часов с момента его приготовления.

Не замораживать. Не стряхивать.

Введение

При первой инфузии препарат следует вводить в течение 60 минут через внутривенную капельницу с встроенным фильтром или без него. Встроенный фильтр должен быть стерильным, апирогенным, с низким уровнем связывания с белками (размер пор 0,2–0,22 микрона). Если первая инфузия хорошо переносится, то все последующие инфузии можно осуществлять в течение 30 минут.

Не вводите другие препараты через ту же капельницу.

Препарат ^{Тецентрик} нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Из 2481 пациента с ротелиальной карциномой, раком легких и тройно отрицательным раком молочной железы, получавших лечение препаратом ^{Тецентрик} в клинических исследованиях, 45% были в возрасте от 65 лет и 11% были в возрасте от 75 лет. В целом не наблюдалось различий в безопасности и эффективности между пациентами в возрасте от 65 лет и пациентами младшего возраста.

На основе популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы препарата ^{Тецентрик} не требуется пациентам в возрасте ≥ 65 лет.

Нарушение функции почек

На основе популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы препарата ^{Тецентрик} не требуется пациентам с нарушением функции почек.

Нарушение функции печени

На основе популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы препарата ^{Тецентрик} не требуется пациентам с нарушением функции печени легкой степени. Нет данных о применении препарата ^{Тецентрик} пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени.

Дети.

Безопасность и эффективность применения ^{Тецентрика} детям не установлены.

Безопасность и противоопухолевая активность препарата ^{Тецентрик} изучались, однако не были установлены в неконтролируемом многоцентровом многокогортном исследовании с участием 60 детей в возрасте от 7 месяцев. Новые сигналы безопасности не были получены у детей в этом исследовании.

У детей от 12 лет, получавших ^{Тецентрик} в дозе 15 мг/кг с максимальной дозой 1200 мг каждые 3 недели, экспозиция атезолизамаба в равновесном состоянии (AUC) была сравнима с таковой у взрослых пациентов, получавших ^{Тецентрик} в дозе 1200 мг каждые 3 недели, при этом наблюдалась тенденция к уменьшению экспозиции у детей младше 12 лет.

Передозировка

Информации о передозировке препаратом ^{Тецентрик} нет.

Побочные реакции

Нижеследующие клинически значимые побочные реакции описаны более подробно в разделе «Особенности применения»: тяжелые и летальные иммуноопосредованные побочные реакции и инфузионные реакции.

Поскольку клинические исследования проводят в разных условиях, частоту побочных реакций, наблюдавшуюся в клинических исследованиях препарата, нельзя непосредственно сравнивать с частотой в клинических исследованиях другого препарата и эта частота может не отображать наблюдаемую на практике частоту.

Данные, описанные в разделе «Особенности применения», отражают экспозицию препарата ^{Тецентрик} как монотерапии у 2616 пациентов в двух рандомизированных, активно контролируемых исследованиях (POPLAR, OAK) и четырех открытых, одногрупповых исследованиях (PCD4989g, IMvigor210, BIRCH, FIR). пациентов с метастатической уртелиальной карциномой, 1636 пациентов с метастатическим НИКРЛ и 456 пациентов с другими разновидностями опухолей. Препарат ^{Тецентрик} вводили внутривенно в дозе 1200 мг каждые 3 недели во всех исследованиях, за исключением PCD4989g. Из 2616 пациентов, которым применяли ^{Тецентрик} в режиме монотерапии, 36% получали лечение более 6 месяцев и 20% – более 12 месяцев.

На основе данных, описанных для пациентов, получавших препарат ^{Тецентрик} как монотерапию, наиболее распространенными побочными реакциями (≥ 20% пациентов) были слабость/aстения (48%), снижение аппетита (25%), тошнота (24%), кашель (22%) и одышка (22%).

Кроме того, данные отражают экспозицию ^{Тецентрика} в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у 2421 пациента с НИКРЛ (N = 2223) или ОКРЛ (N = 198), включенных в пять рандомизированных активно контролируемых исследований, в том числе IMpower113 и IMpower153. 53% из 2421 пациента получали препарат ^{Тецентрик} на протяжении более 6 месяцев и 29% – получали препарат ^{Тецентрик} на протяжении более 12 месяцев. Из 2421 пациента с НИКРЛ и ОКРЛ, получавших препарат ^{Тецентрик} в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, наиболее распространенными побочными реакциями (≥20% пациентов) были слабость/aстения (49%), тошнота (38%), aлопеция (35%). , запор (29%), диарея (28%) и понижение аппетита (27%).

Уротелиальная карцинома

Пациенты с местно распространенной или метастатической уртелиальной карциномой, которым не подходит цисплатинсодержащая химиотерапия

Безопасность применения препарата Тецентрик^® изучалась в исследовании IMvigor 210 (когорта 1), многоцентровом открытом одногрупповом исследовании с участием 119 пациентов с местно распространенной или метастатической уртелиальной карциномой, которым не подходит цисплатинсодержащая химиотерапия. после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии (см. «Клиническая эффективность»). Пациенты получали препарат ^{Тецентрик} внутривенно в дозе 1200 мг каждые 3 недели до развития неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. Медиана продолжительности экспозиции составляла 15 недель (от 0 до 87 недель).

У пяти пациентов (4,2%), получавших лечение препаратом ^{Тецентрик} , наблюдалось одно из таких явлений, что привело к смерти: сепсис, остановка сердца, инфаркт миокарда, дыхательная недостаточность или респираторный дистресс-синдром. У еще одного пациента (0,8%) наблюдался герпетический менингоэнцефалит и прогрессирование заболевания к моменту смерти.

Серьезные побочные реакции возникали у 37% пациентов. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (≥2%) были диарея, кишечная непроходимость, сепсис, острое почечное поражение и почечная недостаточность. Применение препарата ^{Тецентрик} было прекращено у 4,2% пациентов из-за побочных реакций, среди которых были диарея/колит (1,7%), слабость (0,8%), гиперчувствительность (0,8%) и одышка (0,8). %).

Побочные реакции, которые привели к временной остановке применения ^{Тецентрика} , наблюдались у 35% пациентов, наиболее распространенными среди них (≥ 1%) были кишечная непроходимость, слабость, диарея, инфекция мочевыводящих путей, реакция на инфузионную терапию, кашель, боль в животе. , периферические отеки, гипертермия, инфекции дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей, увеличение уровня креатинина, снижение аппетита, гипонатриемия, боли в спине, зуд и венозные тромбоэмболии.

В таблицах 10 и 11 приведены резюме побочных реакций и патологических изменений лабораторных показателей степени 3–4 соответственно, которые наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом ^{Тецентрик} в исследовании IMvigor210 (когорта 1).

Таблица 10

Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥ 10% пациентов с уртелиальной карциномой в исследовании IMvigor210 (когорта 1)

Побочные реакции	Тецентрик® N=119
	Все степени тяжести (%)	Степень тяжести 3–4 (%)
Общие расстройства
Слабость 1	52	8
Периферические отеки 2	17	2
Гипертермия	14	0,8
Расстройства желудочно-кишечного тракта
Диарея 3	24	5
Тошнота	22	2
Рвота	16	0,8
Запор	15	2
Боль в животе 4	15	0,8
Метаболические расстройства и расстройства питания
Снижение аппетита 5	24	3
Расстройства опорно-двигательного аппарата и заболевания соединительной ткани
Боли в поясничном/шейном отделе позвоночника	18	3
Артралгии	13
Расстройства кожи и подкожной клетчатки
Зуд 6	18	0,8
Сыпь	17	0,8
Инфекции
Инфекции мочевыводящих путей 7	17	5
Расстройства органов дыхания
Кашель 8	14
Одышка 9	12

¹ Включая слабость, астению, вялость и недомогание.

² Включая отек мошонки, периферический отек, лимфедему и отек.

³ Включая диарею, колиты, частые стулы, аутоиммунный колит.

⁴ Включая боли в животе, боли в эпигастрии, боли внизу и в боковых участках живота.

⁵ Включая снижение аппетита и раннее насыщение.

⁶ Включая сыпь, дерматит, угревая сыпь, пятнисто-папулезная сыпь, эритематозная сыпь, вызывающая зуд, макулярные и папулезные сыпи.

⁷ Включая инфекции мочевыводящих путей бактериального генеза, бактериальный цистит и уросепсис.

⁸ Включая кашель и продуктивный кашель.

⁹ Включая одышку и экспираторную одышку.

Таблица 11

Патологические изменения лабораторных показателей степени 3–4, которые наблюдались у ≥ 1% пациентов с ротелиальной карциномой в исследовании IMvigor210 (когорта 1)

Патологические изменения лабораторных показателей	Степень тяжести 3–4 (%)
Биохимические показатели
Гипонатриемия	15
Гипергликемия	10
Повышение уровня щелочной фосфатазы	7
Увеличение уровня креатинина	5
Гипофосфатемия	4
Увеличение уровня AЛT	4
Увеличение уровня АСТ	4
Гиперкалиемия	3
Гипермагниемия	3
Гипербилирубинемия	3
Со стороны крови
Лимфопения	9
Анемия	7

Определение степени тяжести по NCI CTCAE, версия 4.0.

Ранее леченная местно распространенная или метастатическая уротелиальная карцинома.

Безопасность применения препарата Тецентрик^® изучалась в исследовании IMvigor210 (когорта 2) – многоцентровом открытом одногрупповом исследовании с участием 310 пациентов с местно распространенной или метастатической уртелиальной карциномой, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время или после по меньшей мере одного режима химии. пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии, включающей препараты платины (см. раздел «Клиническая эффективность»). Пациенты получали препарат ^{Тецентрик} в дозе 1200 мг внутривенно каждые 3 недели до развития неприемлемой токсичности или рентгенологического или клинического прогрессирования. Медиана продолжительности экспозиции составляла 12,3 недель (диапазон от 0,1 до 46 недель).

У трех пациентов (1%), получавших лечение препаратом ^{Тецентрик} , наблюдалась одна из таких побочных реакций, которая привела к смерти: сепсис, пневмонит или кишечная непроходимость.

Лечение препаратом ^{Тецентрик} было прекращено в связи с побочными реакциями у 3,2% пациентов. Сепсис привел к прекращению лечения у 0,6% пациентов.

Серьезные побочные реакции возникали у 45% пациентов. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (>2%) были инфекция мочевых путей, гематурия, ОПН, кишечная непроходимость, повышение температуры, венозная тромбоэмболия, непроходимость мочевых путей, пневмония, одышка, абдоминальная боль, сепсис и сплута.

Побочные реакции, которые привели к прерыванию лечения препаратом ^{Тецентрик} , наблюдались у 27% пациентов; наиболее распространенными (>1%) побочными реакциями были повышение печеночных ферментов, инфекция мочевых путей, диарея, слабость, спутанность сознания, непроходимость мочевых путей, повышение температуры, одышка, венозная тромбоэмболия и пневмонит.

В таблицах 12 и 13 приведены резюме побочных реакций и выборочных патологических изменений лабораторных показателей степени 3–4, которые наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом ^{Тецентрик} в исследовании IMvigor210 (когорта 2).

Таблица 12

Побочные реакции, которые наблюдались у ≥ 10% пациентов с уртелиальной карциномой в исследовании IMvigor210 (когорта 2)

Побочные реакции	Тецентрик ® N=310
	Все степени тяжести (%)	Степень тяжести 3–4 (%)
Общие расстройства
Слабость	52	6
Гипертермия	21	1
Периферический отек	18	1
Метаболические расстройства и расстройства питания
Снижение аппетита	26	1
Расстройства желудочно-кишечного тракта
Тошнота	25	2
Запор	21	0,3
Диарея	18	1
Абдоминальная боль	17	4
Рвота	17	1
Инфекции
Инфекция мочевых путей	22	9
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Одышка	16	4
Кашель	14	0,3
Расстройства опорно-двигательного аппарата и заболевания соединительной ткани
Боль в спине/шее	15	2
Артралгия	14	1
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Сыпь	15	0,3
Зуд	13	0,3
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Гематурия	14	3

Таблица 13

Патологические изменения лабораторных показателей степени 3–4, которые наблюдались у >1% пациентов с уртелиальной карциномой в исследовании IMvigor210 (когорта 2)

Патологические изменения лабораторных показателей	Степень тяжести 3–4 (%)
Биохимические показатели
Гипонатриемия	10
Гипергликемия	5
Повышение уровня щелочной фосфатазы	4
Повышение уровня креатинина	3
Повышение уровня АЛТ	2
Повышение уровня АСТ	2
Гипоальбуминемия	1
Со стороны крови
Лимфопения	10
Анемия	8

Определение степени тяжести по NCI CTCAE, версия 4.0.

Немелкоклеточный рак легких (НИКРЛ)

Meтастатический неплоскоклеточный НИКРЛ

Безопасность лечения препаратом Тецентрик^® в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином изучалась в многоцентровом международном рандомизированном открытом исследовании IMpower150, в котором 393 пациента с метастатическим неплоскоклеточным НДКРЛ, которые ранее не получали ^химии . 15 мг/кг), паклитакселом (175 мг/м ² или 200 мг/м ² ) и карбоплатином (AUC 6 мг/мл/мин) внутривенно каждые 3 недели максимально в течение 4 или 6 циклов с последующим применением препарата ^{Тецентрик} в дозе 1200 мг и бевацизумаба (15 мг/кг) внутривенно каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности (см. Клиническая эффективность). Медиана длительности экспозиции препарата ^{Тецентрик} составила 8,3 месяца у пациентов, получавших лечение препаратом ^{Тецентрик} вместе с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином.

Побочные реакции с летальным исходом наблюдались у 6% пациентов, получавших препарат ^{Тецентрик} , и включали: кровохарканье, фебрильную нейтропению, легочную эмболию, легочное кровотечение, смерть, остановку сердца, острое нарушение мозгового кровообращения, пневмонию, aспираций, внутричерепное кровотечение, абдоминальный ишемический синдром, кишечную ишемию, кишечную непроходимость и расслоение аорты.

Серьезные побочные реакции наблюдались у 44% пациентов. Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями (2%) были фебрильная нейтропения, пневмония, диарея и кровохарканье.

Лечение препаратом ^{Тецентрик} было прекращено из-за побочных реакций у 15% пациентов. Наиболее распространенной побочной реакцией, приводившей к отмене препарата ^{Тецентрик} , был пневмонит (1,8%).

Побочные реакции приводили к прерыванию лечения препаратом ^{Тецентрик} у 48% пациентов; наиболее распространенными (>1%) были нейтропения, тромбоцитопения, слабость/астения, диарея, гипотиреоз, анемия, пневмония, повышение температуры, гипертиреоз, фебрильная нейтропения, повышенный уровень AЛT, одышка, дегидратация и протеинурия.

В таблицах 14 и 15 резюмированы побочные реакции и патологические изменения лабораторных показателей у пациентов, получавших лечение препаратом ^{Тецентрик} вместе с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином в исследовании IMpower150.

Таблица 14

Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥15% пациентов, получавших ^{Тецентрик} в исследовании IMpower150

Побочные реакции	Тецентрик® Плюс бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин, N=393		Бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин N = 394
	Все ступени* (%)	Степени 3–4* (%)	Все ступени* (%)	Степени 3–4* (%)
Со стороны нервной системы
Нейропатия 1	56	3	47	3
Головная боль	16	0,8	13
Общие расстройства
Слабость/Астения	50	6	46	6
Повышение температуры	19	0,3	9	0,5
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Алопеция	48	46
Сыпь 2	23	2	10	0,3
Расстройства опорно-двигательного аппарата и заболевания соединительной ткани
Миалгия/боль 3	42	3	34	2
Артралгия	26	1	22	1
Расстройства желудочно-кишечного тракта
Тошнота	39	4	32	2
Диарея 4	33	6	25	0,5
Запор	30	0,3	23	0,3
Рвота	19	2	18	1
Метаболические расстройства и расстройства питания
Снижение аппетита	29	4	21	0,8
Сосудистые расстройства
Артериальная гипертензия	25	9	22	8
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Кашель	20	0,8	19	0,3
Носовое кровотечение	17	1	22	0,3
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Протеинурия 5	16	3	15	3

Определение степени тяжести по NCI CTCAE, версия 4.0

¹ Включая периферическую нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию, гипостезию, парестезию, дизестезию, полинейропатию.

² Включая сыпь, пятнисто-папулезную сыпь, медикаментозную сыпь, экзему, астеототическую экзему, дерматит, контактный дерматит, эритематозную сыпь, пятнистую сыпь, сыпь со зудом, себорейный дерматит, псориазоформ.

³ Включая боль в конечностях, костно-мышечную боль в грудной клетке, костно-мышечный дискомфорт, боли в шее, боли в спине, миалгию и боли в костях.

⁴ Включая диарею, гастроэнтерит, колит, eнтероколит.

⁵ Данные приведены на основе сроков преимущественного использования, поскольку не производился системный сбор лабораторных данных по протеинурии.

Таблица 15

Патологические изменения лабораторных показателей, которые ухудшились по сравнению с исходным уровнем и наблюдались у ≥ 20% пациентов, получавших ^{Тецентрик} в исследовании IMpower150

Патологическое изменение лабораторного показателя	Процент пациентов с ухудшением лабораторных показателей по сравнению с исходным уровнем
	Тецентрик ® Плюс бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин		Бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин
	Все степени тяжести (%)	Степень тяжести 3–4 (%)	Все степени тяжести (%)	Степень тяжести 3–4 (%)
Биохимическое исследование
Гипергликемия	61	60
Повышение уровня азота мочевины в крови	52	NA 1	44	NA 1
Гипомагниемия	42	2	36	1
Гипоальбуминемия	40	3	31	2
Повышение уровня АСТ	40	4	28	0.8
Гипонатриемия	38	10	36	9
Повышение уровня щелочной фосфатазы	37	2	32	1
Повышение уровня AЛT	37	6	28	0,5
Повышение уровня тиреотропного гормона	30	NA 1	20	NA 1
Гиперкалиемия	28	3	25	2
Повышение уровня креатинина	28	1	19	2
Гипокальциемия	26	3	21	3
Гипофосфатемия	25	4	18	4
Гипокалиемия	23	7	14	4
Гиперфосфатемия	25	N/A 1	19	N/A 1
Со стороны крови
Анемия	83	10	83	9
Нейтропения	52	31	45	26
Лимфопения	48	17	38	13

Частота для каждого теста базируется на количестве пациентов, для которых имеются результаты лабораторных обследований в начале исследования и по меньшей мере одного обследования во время исследования: ^{Тецентрик} вместе с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином, диапазон 337-380; бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин, диапазон: 337-382. Оценка NCI CTCAE, версия 4.0.

¹ NA – не применимо. В критериях NCI CTCAE не определено 3-4 степени для этих патологических изменений лабораторного показателя.

Ранее леченный метастатический НИОКРЛ

Безопасность применения препарата ^{Тецентрик} изучалась в исследовании OAK, многоцентровом международном рандомизированном открытом исследовании с участием пациентов с метастатическим НИОКРЛ, у которых наблюдалось прогрессирование во время или после получения режима платиносодержащей химиотерапии независимо от уровня экспрессии PD-L1 (см. . В общей сложности 609 пациентов получали препарат ^{Тецентрик} внутривенно в дозе 1200 мг каждые 3 недели до развития неприемлемой токсичности, рентгенологического или клинического прогрессирования или доцетаксел (n=578) 75 мг/м ² внутривенно каждые 3 недели до развития неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. В исследование не были включены пациенты с активным или предшествующим аутоиммунным заболеванием или с заболеваниями, нуждающимися в применении системных кортикостероидов. Характеристики популяции исследования: медиана возраста 63 года (от 25 до 85 лет), 46% – в возрасте от 65 лет, 62% – мужского пола, 71% – европеоидной расы, 20% – азиаты, 68% – раньше курили, 16% – курильщики и 63% имели оценку 1 общего состояния по шкале ECOG. Медиана продолжительности экспозиции составляла 3,4 месяца (от 0 до 26 месяцев) у пациентов, получавших лечение ^{Тецентриком} , и 2,1 месяца (от 0 до 23 месяцев) у пациентов, получавших лечение доцетакселом.

Наиболее распространенными побочными реакциями степени 3–4 (≥2%) были одышка, пневмония, слабость и легочная эмболия.

Побочные реакции с летальным исходом наблюдались у 1,6% пациентов и включали пневмонию, сепсис, септический шок, одышку, легочное кровотечение, внезапную смерть, ишемию миокарда или почечную недостаточность.

Серьезные побочные реакции наблюдались у 33,5% пациентов. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (>1%) были пневмония, сепсис, одышка, плевральный выпот, легочная эмболия, повышение температуры и инфекция дыхательных путей.

Лечение препаратом ^{Тецентрик} было прекращено из-за побочных реакций у 8% пациентов. Наиболее распространенными побочными реакциями, которые приводили к отмене препарата ^{Тецентрик} , были слабость, инфекции и одышка. Побочные реакции приводили к прерыванию лечения препаратом ^{Тецентрик} у 25% пациентов; наиболее распространенными (>1%) были пневмония, патологические изменения показателей функциональных проб печени, одышка, слабость, повышение температуры и боли в спине.

В таблицах 16 и 17 приведены резюме побочных реакций и отклонений лабораторных показателей соответственно, наблюдавшихся в исследовании OAK.

Таблица 16

Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с НИОКРЛ, получавших ^{Тецентрик} в исследовании OAK

Побочная реакция	Тецентрик® 1200 мг каждые 3 недели n=609		Доцетаксел 75 мг/м 2 каждые 3 недели n=578
	Все ступени (%)	Степень 3–4 (%)	Все ступени (%)	Степень 3–4 (%)
Общие расстройства
Слабость/астения 1	44	4	53	6
Повышение температуры	18	13
Со стороны дыхательной системы
Кашель 2	26	21
Одышка	22	2,8	21	2,6
Со стороны костно-мышечной системы
Миалгия/боль 3	20	1,3	20
Артралгия	12	0,5	10	0,2
Метаболические расстройства и расстройства питания
Снижение аппетита	23	24	1,6
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота	18	23
Запор	18	14
Диарея	16	24	2
Со стороны кожи
Сыпь 4	12	10

Определение степени по NCI CTCAE версия, 4.0.

¹ Включая слабость и астению.

² Включая кашель и кашель при физической нагрузке.

³ Включая костно-мышечную боль, костно-мышечную скованность, костно-мышечную боль в груди, миалгию.

⁴ Включая сыпь, эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, сыпь со зудом, пустулезную сыпь, пемфигоид.

Таблица 17

Патологические изменения лабораторных показателей, которые ухудшились по сравнению с исходным уровнем и наблюдались у ≥ 20% пациентов с НДКРЛ, получавших ^{Тецентрик} в исследовании OAK

Патологическое изменение лабораторного показателя	Тецентрик® 1200 мг каждые 3 недели		Доцетаксел 75 мг/м 2 каждые 3 недели
Степень	Все ступени (%)	Степень 3–4 (%)	Все ступени (%)	Степень 3–4 (%)
Биохимическое исследование
Гипоальбуминемия	48	4	50	3
Гипонатриемия	42	7	31	6
Повышение уровня щелочной фосфатазы	39	2	25	1
Повышение уровня AСТ	31	3	16	0,5
Повышение уровня AЛT	27	3	14	0,5
Гипофосфатемия	27	5	23	4
Гипомагниемия	26	1	21	1
Повышение уровня креатинина	23	2	16	1
Со стороны крови
Анемия	67	3	82	7
Лимфоцитопения	49	14	60	21

Частота для каждого теста базируется на количестве пациентов, для которых имеются результаты определения лабораторного показателя как на исходном уровне, так и по крайней мере одного определения во время исследования: ^{Тецентрик} (диапазон: 546-585) и доцетаксел (диапазон: 532-560). Определение степени по NCI CTCAE, версия 4.0.

Метастатический ПНРМЗ

Безопасность препарата ^{Тецентрик} в комбинации с паклитакселом, связанным с белком, изучалась в исследовании IMpassion130, многоцентровом международном рандомизированном двойно слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с местно распространенным или метастатическим ПНРМЗ. · раздел «Клиническая эффективность»). Пациенты получали препарат ^{Тецентрик} в дозе 840 мг (n=452) или плацебо (n=438) внутривенно с последующим применением паклитаксела, связанного с белком (100 мг/м ² ), внутривенно. Во время каждого 28-дневного цикла препарат ^{Тецентрик} применялся в дни 1 и 15 и паклитаксел, связанный с белком, применялся в дни 1, 8 и 15 до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. В популяции, оцениваемой по безопасности, медиана продолжительности экспозиции препарата ^{Тецентрик} составляла 5,5 месяца (диапазон: 0–32 месяца), а паклитаксела, связанного с белком, 5,1 месяца (диапазон: 0–31,5 месяца. ) в группе применения препарата ^{Тецентрик} плюс паклитаксел, связанный с белком. Медиана продолжительности экспозиции плацебо составляла 5,1 месяца (диапазон: 0–25,1 месяца), а паклитаксела, связанного с белком, 5,0 месяца (диапазон: 0–23,7 месяца) в группе плацебо плюс паклитаксел, н с белком.

Побочные реакции с летальным исходом возникали у 1,3% (6/452) пациентов в группе применения препарата ^{Тецентрик} и паклитаксела, связанного с белком, и включали септический шок, воспаление слизистых оболочек, аутоиммунный гепатит, аспирацию, пневмонию, легочную.

Серьезные побочные реакции возникали у 23% (103/452) пациентов. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были пневмония (2%), инфекция мочевыводящих путей (1%), одышка (1%) и повышение температуры (1%).

Побочные реакции, которые привели к прекращению лечения препаратом ^{Тецентрик} , возникали у 6% (29/452) пациентов в группе применения препарата ^{Тецентрик} и паклитаксела, связанного с белком. Наиболее распространенной побочной реакцией, которая привела к прекращению лечения препаратом ^{Тецентрик} , была периферическая нейропатия (

Побочные реакции, которые привели к прерыванию лечения ^{Тецентриком} , возникали у 31% пациентов, и наиболее распространенными из них (≥ 2%) были нейтропения, уменьшение числа нейтрофилов, гипертиреоз и повышение температуры.

Иммуноопосредованные побочные реакции, требующие применения системной терапии кортикостероидами, возникали у 13% (59/452) пациентов в группе применения ^{Тецентрика} и паклитаксела, связанного с белком.

В таблицах 18 и 19 приведены резюме побочных реакций и отдельных патологических изменений ухудшившихся по сравнению с исходным уровнем лабораторных показателей у пациентов, получавших лечение препаратом Тецентрик ^® .

Таблица 18

Побочные реакции, возникающие у ≥10% пациентов с ПНРМЗ (IMpassion130)

Побочные реакции	Тецентрик в комбинации с паклитакселом, связанным с белком (n=452)		Плацебо в комбинации с паклитакселом, связанным с белком (n=438)
	Все степени тяжести (%)	Степень тяжести 3–4 (%)	Все степени тяжести (%)	Степень тяжести 3–4 (%)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Алопеция	56	58
Сыпь	17	16
Зуд	14	10
Со стороны нервной системы
Периферическая нейропатия 1	47	9	44	5
Головная боль	23	22
Искажение вкуса	14	14
Головокружение	14	11
Общие нарушения и нарушения в месте введения
Слабость	47	4	45	3,4
Повышение температуры	19	11
Периферические отеки	15	16	1,4
Астения	12	11
Желудочно-кишечные расстройства
Тошнота	46	1,1	38	1,8
Диарея	33	1,3	34	2,1
Запор	25	25
Рвота	20	17	1,1
Боль в животе	10	12
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Кашель	25	19
Одышка	16	15
Метаболические расстройства и расстройства питания
Снижение аппетита	20	18
Расстройства опорно-двигательного аппарата и заболевания соединительной ткани
Артралгия	18	16
Боль в спине	15	1,3	13
Миалгия	14	15
Боль в конечностях	11	10
Эндокринные расстройства
Гипотиреоз	14	3,4
Инфекции и инвазии
Инфекция мочевыводящих путей	12	11
Инфекция верхних дыхательных путей	11	1,1	9
Назофарингит	11	8

Определение степени по NCI CTCAE, версия 4.0.

¹ Включает периферическую нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию, парестезию и полинейропатию.

Патологические изменения лабораторных показателей, ухудшившиеся по сравнению с исходным уровнем, возникали у ≥ 20% пациентов с ПНРМЗ (IMpassion130)

Таблица 19

Патологическое изменение лабораторного показателя	Тецентрик в комбинации с паклитакселом, связанным с белком (n=452)		Плацебо в комбинации с паклитакселом, связанным с белком (n=438)
	Все степени тяжести (%)	Степень тяжести 3–4 (%)	Все степени тяжести (%)	Степень тяжести 3–4 (%)
Биохимическое исследование
Повышение уровня AЛT	43	6	34	2,7
Повышение уровня AСТ	42	4,9	34	3,4
Снижение уровня кальция	28	1,1	26
Снижение уровня натрия	27	4,2	25	2,7
Снижение уровня альбумина	27	25
Повышение уровня щелочной фосфатазы	25	3,3	22	2,7
Снижение уровня фосфата	22	3,6	19	3,7
Повышение уровня креатинина	21	16
Со стороны крови
Снижение уровня гемоглобина	79	3,8	73	3
Уменьшение числа лимфоцитов	76	14	71	9
Уменьшение числа нейтрофилов	58	13	54	13
Уменьшение числа лимфоцитов	54	13	47	8
Увеличение протромбинового международного нормализованного отношения	25	25

Частота для каждого теста базируется на количестве пациентов, для которых имеются результаты по крайней мере одного определения во время исследования: ^{Тецентрик} со связанным с белком паклитакселом (диапазон 316-452); плацебо со связанным белком паклитакселом (диапазон 299-438). Определение степени по NCI CTCAE, версия 4.0, за исключением повышения уровня креатинина, включающего только пациентов с повышением уровня креатинина на основе верхнего предела определения нормы для событий 1 степени (NCI CTCAE, версия 5.0).

Мелкоклеточный рак легких (ГКРЛ)

Безопасность препарата ^{Тецентрик} в комбинации с карбоплатином и этопозидом изучалась в исследовании IMpower133, рандомизированном многоцентровом двойно слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором 198 пациентов с ПС-ДКРЛ получали препарат ^{Тецентрик0} /5 1 и этопозид 100 мг/м ² внутривенно в дни 1, 2 и 3 каждого 21-дневного цикла в течение максимум 4 циклов с последующим применением препарата ^{Тецентрик} по 1200 мг каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности (см. раздел «Клиническая эффективность»). Из 198 пациентов, получавших препарат ^{Тецентрик} , 32% получали лечение в течение 6 месяцев или дольше и 12% – в течение 12 месяцев или дольше.

Побочные реакции с летальным исходом возникали у 2% пациентов, получавших препарат ^{Тецентрик} и включали пневмонию, дыхательную недостаточность, нейтропению и смерть (по одному летальному случаю для каждой побочной реакции).

Серьезные побочные реакции возникали у 37% пациентов, получавших препарат ^{Тецентрик} . Серьезными побочными реакциями, возникающими у >2% пациентов, были пневмония (4,5%), нейтропения (3,5%), фебрильная нейтропения (2,5%) и тромбоцитопения (2,5%).

Лечение препаратом ^{Тецентрик} было прекращено из-за побочных реакций у 11% пациентов. Наиболее частой побочной реакцией, повлекшей полную отмену препарата у >2% пациентов, была инфузионная реакция (2,5%).

Побочные реакции, которые привели к прерыванию лечения препаратом ^{Тецентрик} , возникали у 59% пациентов; наиболее распространенными из них (>1%) были нейтропения (22%), анемия (9%), лейкопения (7%), тромбоцитопения (5%), слабость (4%), инфузионные реакции (3,5%), пневмония. (2%), фебрильная нейтропения (1,5%), повышение уровня AЛT (1,5%) и тошнота (1,5%).

В таблицах 20 и 21 приведены резюме побочных реакций и патологических изменений лабораторных показателей соответственно у пациентов, получавших ^{Тецентрик} с карбоплатином и этопозидом в исследовании IMpower133.

Таблица 20

Побочные реакции, возникающие у ≥20% пациентов с ОКРЛ, получавших ^{Тецентрик} в исследовании IMpower133

Побочные реакции	Тецентрик в комбинации с карбоплатином и этопозидом (N=198)		Плацебо в сочетании с карбоплатином и этопозидом (N=196)
	Все степени тяжести (%)	Степень тяжести 3–4 (%)	Все степени тяжести (%)	Степень тяжести 3–4 (%)
Общие расстройства
Слабость/астения	39	5	33	3
Желудочно-кишечные расстройства
Тошнота	38	1	33	1
Запор	26	1	30	1
Рвота	20	2	17	3
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Алопеция	37	35
Метаболические расстройства и расстройства питания
Снижение аппетита	27	1	18

Определение степени по NCI CTCAE, версия 4.0.

Таблица 21

Патологические изменения лабораторных показателей ухудшились по сравнению с исходным уровнем и наблюдались у ≥ 20% пациентов с ОКРЛ в исследовании IMpower133

Патологическое изменение лабораторного показателя	Тецентрик в комбинации с карбоплатином и этопозидом 2		Плацебо в комбинации с карбоплатином и этопозидом 2
	Все степени тяжести (%)	Степень тяжести 3–4 (%)	Все степени тяжести (%)	Степень тяжести 3–4 (%)
Со стороны крови
Анемия	94	17	93	19
Нейтропения	73	45	76	48
Tромбоцитопения	58	20	53	17
Лимфопения	46	14	38	11
Биохимическое исследование
Гипергликемия	67	10	65	8
Повышение уровня щелочной фосфатазы	38	1	35	2
Гипонатриемия	34	15	33	11
Гипоальбуминемия	32	1	30
Снижение уровня тиреостимулирующего гормона	28	NA 1	15	NA 1
Гипомагниемия	31	5	35	6
Гипокальциемия	26	3	28	5
Повышение уровня AЛT	26	3	31	1
Повышение уровня AСТ	22	1	21	2
Повышение уровня креатинина в крови	22	4	15	1
Гиперфосфатемия	21	NA 1	23	NA 1
Повышение уровня тиреостимулирующего гормона	21	NA 1	7	NA 1

Частота каждого теста базируется на количестве пациентов, для которых имеются результаты определения лабораторного показателя как на исходном уровне, так и по крайней мере одного определения во время исследования: Тецентрик ^® (диапазон: 181-193); плацебо (диапазон: 181–196). Определение степени по NCI CTCAE, версия 4.0.

¹ NA – не применимо. В критерии NCI CTCAE версии 4.0 не включены эти патологические конфигурации лабораторного показателя.

Иммуногенность

Как и для всех терапевтических белков, существует вероятность развития иммуногенности. Выявление образования антител существенно зависит от чувствительности и специфичности метода. Кроме того, на наблюдаемую частоту обнаружения антител (включая нейтрализующие антитела) могут влиять несколько факторов, включая особенности метода, обработка образцов, время отбора образцов, сопутствующее применение других лекарственных средств и основное заболевание. Учитывая эти причины, сравнение частоты обнаружения антител к атезолизумабу в вышеописанных исследованиях с частотой обнаружения антител в других исследованиях или для других лекарственных средств может привести к некорректным выводам.

Из 565 пациентов с НИОКРЛ в исследовании OAK у 30% были получены положительные результаты теста на антитела (АД) к лекарственному средству, появившимся во время лечения, в одной временной точке или в нескольких временных точках после применения. Медиана времени до образования АД в лекарственное средство составляла 3 недели. Неизвестно, способны ли эти АД к лекарственному средству связываться с атезолизм и нейтрализовать его. У пациентов с положительными результатами теста на АД к лекарственному средству, появившимся во время лечения, также наблюдалось снижение системной экспозиции атезолизамаба. Результаты поисковых анализов показали, что в подгруппе пациентов, у которых были обнаружены АД к лекарственному средству на неделе 4 (21%; 118/560), эффективность атезолизамаба была ниже (влияние на общую выживаемость) по сравнению с пациентами с отрицательными результатами теста на АД до Появившиеся во время лечения лекарственного средства на неделе 4. Наличие АД к лекарственному средству не оказывало клинически значимого влияния на частоту или тяжесть побочных реакций.

Из 275 пациентов с уртелиальной карциномой в исследовании IMvigor210 (когорта 2) у 42% были получены положительные результаты теста на АД к лекарственному средству, появившимся во время лечения, в одной временной точке или в нескольких временных точках после применения. Из 111 пациентов в исследовании IMvigor210 (когорта 1) 48% имели положительный результат теста на АД к лекарственному средству, появившимся во время лечения, в одной временной точке или в нескольких временных точках после применения. У пациентов с положительными результатами теста на АД к лекарственному средству, появившимся во время лечения, также наблюдалось снижение системной экспозиции атезолизамаба. Наличие АД к лекарственному средству не оказывало клинически значимого влияния на частоту или тяжесть побочных реакций.

Из 364 пациентов с НИОКРЛ, получавших препарат ^{Тецентрик} плюс бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин и обследованных в отношении АД к лекарственному средству в исследовании IMpower150, 36% (n=132) имели положительный результат теста на АД к лекарственному средству в одной в нескольких временных точках после применения и 83% из этих 132 пациентов имели положительный результат на АД к лекарственному средству до получения второй дозы атезолизумаба. Неизвестно, способны ли эти связующие АД к лекарственному средству нейтрализовать атезолизумаб. У пациентов с положительными результатами теста на АД к лекарственному средству, появившимся во время лечения, также наблюдалось снижение системной экспозиции атезолизамаба по сравнению с пациентами с отрицательными результатами теста. Наличие АД к лекарственному средству не оказывало клинически значимого влияния на частоту или тяжесть побочных реакций.

Из 434 пациентов с ПНРМЗ в исследовании IMpassion130 у 13% пациентов были получены положительные результаты теста на АД к лекарственному средству, появившимся во время лечения, в одной временной точке или в нескольких временных точках после применения. Из 178 пациентов в подгруппе пациентов с ПНРМЗ с положительным результатом на PD-L1 в исследовании IMpassion130 у 12% пациентов были получены положительные результаты теста на АД к лекарственному средству, появившимся во время лечения, в одной временной точке или в нескольких временных точках. после применения. У пациентов с положительными результатами теста на АД к лекарственному средству, появившимся во время лечения, также наблюдалось снижение системной экспозиции атезолизамаба. Было недостаточное количество пациентов в подгруппе с положительным результатом на PD-L1 из АД в лекарственное средство для того, чтобы определить, изменяют ли АД в лекарственное средство эффективность атезолизамаба. Наличие АД к лекарственному средству не оказывало клинически значимого влияния на частоту или тяжесть побочных реакций.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 °C в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Не стряхивать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 мл концентрата для раствора для инфузий во флаконе. По одному флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Адрес

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины