Есмія

склад:

Таблетки 1 табл.

активна речовина:

• уліпрістала ацетат 5 мг
• допоміжні речовини: МКЦ - 93,5 мг; манітол - 43,5 мг; тальк - 4 мг; кроскармелоза натрію - 2,5 мг; магнію стеарат - 1,5 мг

Форма випуску:

Таблетки, 5 мг. За 14 табл. в блістері з ПВХ / ПЕ / ПВДХ плівки оранжевого кольору і алюмінієвої фольги. За 2 або 6 блістерів поміщені в картонну пачку.

Фармакологічна дія - антігестагенов.

Фармакодинаміка

Уліпрістал - активний при прийомі всередину синтетичний селективний модулятор рецепторів прогестерону, який характеризується тканеспеціфічним частковим антіпрогестероновим ефектом.

Ендометрій. Уліпрістал надає пряму дію на ендометрій. При щоденного прийому препарату в дозі 5 мг протягом менструального циклу у більшості жінок (включаючи пацієнток з міомою) закінчується чергова менструальна кровотеча, а наступне не настає. Коли прийом препарату припиняється, менструальний цикл зазвичай відновлюється протягом 4 тижнів. Пряма дія на ендометрій призводить до специфічним для цього класу препаратів змін в ендометрії, пов'язаним з антагоністичною дією на рецептори прогестерону (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes (PAEC). Як правило, гістологічні зміни представлені неактивним і слабо проліферуючим епітелієм і супроводжуються асиметрією зростання строми та епітелію, вираженим кістозним розширенням залоз зі змішаними естрогенними (мітотичними) і прогестагенів (секреторними) впливами на епітелій. Такі зміни відзначалися приблизно у 60% пацієнток, які отримували уліпрістал протягом 3 міс. Ці зміни можуть бути оборотними після припинення лікування, їх не слід приймати за гіперплазію ендометрія.

Приблизно у 5% пацієнток репродуктивного віку з важкими формами менструальних кровотеч товщина ендометрію більше 16 мм. У 10-15% пацієнток, які отримують уліпрістал, ендометрій може потовщуватись (> 16 мм) в ході лікування. Це потовщення зникає після припинення прийому препарату і відновлення менструальних кровотеч. Якщо потовщення ендометрія зберігається протягом 3 місяців після закінчення лікування і відновлення менструального циклу, слід провести додаткове обстеження для виключення інших захворювань.

Лейоміома. Уліпрістал надає пряму дію на лейоміоми, пригнічуючи клітинну проліферацію і індукуючи апоптоз, що призводить до зменшення їх розмірів.

Гіпофіз. При щоденному прийомі уліпрістала в дозі 5 мг відбувається придушення овуляції у більшості пацієнток, про що свідчить підтримка концентрації прогестерону на рівні близько 0,3 нг / мл.

При щоденному прийомі уліпрістала в дозі 5 мг частково знижується концентрація ФСГ, однак концентрація естрадіолу в плазмі крові у більшості пацієнток підтримується на рівні середньої фолікулярної фази та відповідає такій в групі плацебо.

Уліпрістал не впливає на концентрацію ТЗГ, АКТГ і пролактину в плазмі крові протягом 3 міс лікування.

Доклінічні дані з безпеки. У доклінічних дослідженнях фармакологічної безпеки, токсичності багаторазових доз і генотоксичности потенційних загроз для людини не виявлено. Основні знахідки в дослідженнях загальної токсичності пов'язані з впливом на рецептори прогестерону (а також на рецептори ГКС при застосуванні препарату в більш високих концентраціях), з антіпрогестероновим активністю при експозиціях, близьких до терапевтичним у людини. У 39-тижневому дослідженні на мавпах із застосуванням низьких доз були виявлені зміни, подібні до РАЕС. У зв'язку зі своїм механізмом дії уліпрістал викликає загибель плодів у щурів, кроликів (при багаторазових дозах вище 1 мг/кг), морських свинок і мавп. Безпека препарату щодо ембріона людини не встановлена. У дозах, досить малих для збереження вагітності у тварин, тератогенний потенціал не виявлено. У дослідженнях репродукції у щурів з використанням доз, що забезпечують таку ж експозицію, як у людини, не виявлено доказів впливу на репродуктивну здатність тварин, які отримували уліпрістал, а також на їх потомство. Дослідження канцерогенності не проводилися.

Клінічна ефективність і безпеку. Ефективність фіксованих доз уліпрістала 5 і 10 мг 1 раз на добу оцінювалася в 2 дослідженнях III фази, в яких брали участь пацієнтки з дуже важкими менструальними кровотечами, викликаними міому матки. У порівнянні з плацебо було виявлено клінічно значиме зменшення обсягу менструальної крововтрати у пацієнток, які приймали уліпрістал. Це дозволяло швидко і більш ефективно проводити корекцію анемії, ніж при призначенні тільки препаратів заліза. Зменшення менструальної крововтрати у пацієнток, які отримували уліпрістал, було порівняти з групою, що одержувала агонист ГнРГ (лейпрорелін). У більшості пацієнток, які отримували уліпрістал, кровотеча припинялася протягом 1-го тижня прийому (розвивалася аменорея). За даними МРТ, у пацієнток, які отримували уліпрістал, було значно більше зменшення розмірів міоми матки, ніж в групі плацебо. У пацієнток, яким не була виконана гістеректомія або міомектомія, при УЗД-контролі в кінці лікування (13-а тижні) оцінювалося зменшення розмірів міоми матки. Як правило, воно зберігалося протягом 25 тижнів подальшого спостереження у пацієнток, які отримували уліпрістал, тоді як в групі, що одержувала лейпрорелін, відзначалося деяке збільшення розмірів міоми матки.

В рамках ще одного дослідження III фази, в ході якого пацієнтки отримували по 2 курсу терапії уліпрісталом 10 мг тривалістю 3 міс, частота аменореї була порівнянна в кінці обох курсів терапії. Зменшення обсягу лейоміоми, зареєстроване під час 1-го курсу, зберігалося під час 2-го курсу.

З урахуванням результатів раніше проведених досліджень ефективність препарату в дозі 5 мг під час 1-го курсу терапії буде такою ж під час 2-го курсу терапії, аналогічно дозі 10 мг.

Незважаючи на обмежене число пацієнток, які завершили чотири 3-місячних курсу лікування, отриманих даних з безпеки досить для обгрунтування одного додаткового 3-місячного курсу терапії в передопераційному періоді.

Фармакокінетика

Всмоктування. Після одноразового прийому всередину дози 5 або 10 мг уліпрістал швидко всмоктується, досягаючи приблизно через 1 год після прийому його Cmax (23,5 ± 14,2) і (50 ± 34,4) нг / мл відповідно. AUC0-∞ становить (61,3 ± 31,7) і (134, ± 83,8) нг · год / мл відповідно. Уліпрістал швидко трансформується в фармакологічно активний метаболіт, при цьому через 1 год після прийому Cmax становить (9 ± 4,4) і (20,6 ± 10,9) нг / мл, AUC0-∞ - (26 ± 12) і (63 , 6 ± 30,1) нг · год / мл відповідно. Прийом уліпрістала в дозі 30 мг разом зі сніданком з високим вмістом жирів призводить до зниження середньої Cmax приблизно на 45%, збільшення Tmax від медіани 0,75 ч до 3 год і 25% підвищення AUC0-∞, в порівнянні з прийомом натщесерце. Такі ж результати отримані для активного моно-N-деметильованого метаболіти. Цей кінетичний ефект їжі не розцінюється як значущий для щоденного прийому таблеток уліпрістала.

Розподіл. Уліпрістал у високому ступені (> 98%) зв'язується з білками плазми, включаючи альбумін, α1-кислий глікопротеїн, ЛПВЩ і ЛПНЩ.

Метаболізм. Уліпрістал швидко перетворюється в моно-N-деметильованих і потім в ді-N-деметильованих метаболіти. Дані in vitro показують, що цей процес відбувається в системі Р450 за участю ізоферменту 3А4 (CYP3A4). Виходячи з того, що метаболізм уліпрістала опосередкований цитохромом Р450, очікується вплив печінкової недостатності на виведення уліпрістала, що призведе до збільшення його впливу.

Виведення. Основний шлях виведення - через кишечник, менше 10% речовини виводиться нирками. Кінцевий T1 / 2 уліпрістала після одноразового прийому 5 або 10 мг становить приблизно 38 год, середній кліренс - близько 100 л / год. Дані in vitro показують, що в клінічно значущих концентраціях уліпрістал і його активний метаболіт не пригнічує ізоферменти CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, і 3А4 і не індукують изофермент CYP1A2. Таким чином, застосування уліпрістала не повинно впливати на кліренс лікарських препаратів, які метаболізуються за участю даних ізоферментів. Дані in vitro показують, що уліпрістал і його активний метаболіт не є добрим субстратами Р-глікопротеїну (P-gp).

Передопераційна терапія помірних і важких симптомів міоми матки у дорослих жінок репродуктивного віку старше 18 років. Тривалість терапії - не більше 2 курсів.

• гіперчутливість до уліпрісталу або будь-якого з допоміжних речовин;
• вагітність і період грудного вигодовування;
• кровотеча з піхви неясної етіології або з причин, не пов'язаних з міомою матки;
• рак матки, шийки матки, яєчників або молочної залози;
• тривалість терапії більше 2 курсів;
• бронхіальна астма (важка форма, що не піддається корекції пероральними ГКС);
• вік молодше 18 років.

З обережністю: ниркова та / або печінкова недостатність; бронхіальна астма.

Застосування при вагітності та годуванні груддю

Уліпрістал протипоказаний при вагітності. Дані про застосування уліпрістала у вагітних відсутні або обмежені. Незважаючи на те що в ході досліджень на тваринах тератогенний потенціал не виявлено, даних щодо репродуктивної токсичності недостатньо.

У дослідженнях на тваринах показано, що уліпрістал проникає в грудне молоко. Невідомо, чи проникає уліпрістал в жіноче грудне молоко, тому не можна виключити ризик для дітей в період грудного вигодовування. Уліпрістал протипоказаний в період грудного вигодовування.

Огляд профілю безпеки

Безпека уліпрістала оцінювалася у 602 жінок з міомами матки, які отримували 5 або 10 мг уліпрістала в ході досліджень III фази. Найбільш частим спостережуваним явищем в клінічних дослідженнях була аменорея (80,8%), яка вважається бажаним результатом.

Найчастішою побічною реакцією була поява припливів. Переважна більшість побічних реакцій були легкими або помірними (93,6%), не приводили до припинення лікування препаратом (99,5%) і вирішувалися самостійно.

Безпека двох курсів лікування уліпрісталом 10 мг, кожен тривалістю 3 міс, оцінювалася в дослідженні III фази за участю жінок з міомами матки. Отримані дані можна порівняти з профілем безпеки при проведенні лікування в рамках одного курсу.

Перелік побічних реакцій

В ході 3 досліджень III фази у пацієнток з міомами матки, які отримували препарат протягом 3 міс, повідомлялося про наступні побічні реакції. Несприятливі побічні реакції представлені по системно-органним класів відповідно до класифікації MedDRA і з частотою виникнення: дуже часто (≥1 / 10); часто (від ≥1 / 100 до <1/10); нечасто (від ≥1 / 1000 до <1/100); рідко (від ≥1 / 10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000); невідомо (неможливо оцінити на підставі наявних даних).

У межах кожної частотної групи побічні реакції представлені в порядку убування серйозності.

Порушення психіки: часто - занепокоєння, емоційні розлади.

З боку нервової системи: часто - головний біль *; нечасто - запаморочення.

З боку обміну речовин і харчування: нечасто - збільшення маси тіла.

З боку органів слуху та лабіринтові порушення: часто - вертиго.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: нечасто - носова кровотеча.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто - болі в животі, нудота; нечасто - диспепсія, сухість у роті, метеоризм, запор.

З боку шкіри та підшкірних тканин: часто - акне, підвищена пітливість; нечасто - алопеція, сухість шкіри.

З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: часто - болі в кістках і м'язах; нечасто - біль у спині.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: нечасто - нетримання сечі.

З боку статевих органів та молочної залози: дуже часто - аменорея, потовщення ендометрія *; часто - припливи *, тазовий біль, кіста яєчника *, напруженість / хворобливість молочних залоз; нечасто - метрорагія, розрив кісти яєчника, виділення з піхви, збільшення і неприємні відчуття в області молочних залоз.

* Див. «Опис окремих побічних реакцій».

Загальні розлади та порушення в місці введення: часто - набряки, підвищена стомлюваність; нечасто - астенія.

Зміни лабораторних та інструментальних досліджень: часто - підвищення концентрації холестерину в крові; нечасто - підвищення концентрації тригліцеридів в крові.

Опис окремих побічних реакцій

Потовщення ендометрія. У 10-15% пацієнток, які отримували уліпрістал, може відбуватися потовщення ендометрія (> 16 мм, за даними УЗД або МРТ на момент закінчення лікування). Це явище можна зупинити після припинення лікування і відновлення менструального циклу. Крім того, оборотні зміни в ендометрії, що позначаються як РАЕС, відрізняються від гіперплазії ендометрія. Патоморфолог повинен бути поінформований про прийом пацієнткою уліпрістала при проведенні гістологічного дослідження при гістеректомії або біопсії ендометрія.

Припливи. Відзначалися у 9,8% пацієнток, але їх частота варіювала в різних дослідженнях. У дослідженні з активним контролем їх частота склала 24% (10,5% помірних або важких) для одержують уліпрістал і 60,4% (39,6% помірних або важких) для одержують лейпрорелін. У плацебо-контрольованому дослідженні частота припливів склала 1% для уліпрістала і 0% - для плацебо.

Головний біль. Легкого або помірного ступеня відзначалася у 6,8% пацієнток.

Кіста яєчника. У 1,2% пацієнток в ході лікування були виявлені функціональні кісти яєчника, які спонтанно зникли протягом декількох тижнів.

Маткова кровотеча. Пацієнтки з важким менструальним кровотечею, обумовленим лейоміомою матки, знаходяться в групі ризику підвищеної крововтрати, що може зажадати хірургічного втручання. Було кілька таких повідомлень як в ході терапії, так і через 2-3 міс після закінчення лікування уліпрісталом.

Можливий вплив інших лікарських препаратів на дію уліпрістала

Гормональні контрацептиви. Уліпрістал володіє стероїдної структурою і діє як селективний модулятор рецепторів прогестерону з переважним інгібуючим ефектом відносно рецепторів прогестерону. Таким чином, гормональні контрацептиви та гестагени можуть знижувати ефективність уліпрістала шляхом конкурентного впливу на рецептор прогестерону. Тому не рекомендується одночасне застосування препаратів, що містять гестагени.

Інгібітори ізоферменту CYP3A4. Після застосування помірного інгібітору ізоферменту CYP3A4 - еритроміцину пропионата (500 мг 2 рази на день протягом 9 днів) - у здорових жінок-добровольців показники Cmax і AUC уліпрістала підвищувалися в 1,2 і 2,9 рази відповідно; величина AUC активного метаболіту уліпрістала підвищувалася в 1,5 рази, в той час як Cmax активного метаболіту знижувалася (в 0,52 рази).

На тлі застосування кетоконазолу (400 мг 1 раз на добу, 7 днів), потужного інгібітору CYP3A4, у здорових жінок-добровольців показники Cmax і AUC уліпрістала підвищувалися в 2 і 5,9 разів відповідно. Відзначалося збільшення показників AUC для активного метаболіту уліпрістала в 2,4 рази при зниженні його Cmax (зміна в 0,53 рази).

Корекція дози при застосуванні уліпрістала у пацієнток, які отримують слабкі інгібітори ізоферменту CYP3A4, не потрібно. Спільне застосування помірних і потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A4 з уліпрісталом е рекомендується.

Індуктори ізоферменту CYP3A4. На тлі застосування потужного індуктора CYP3A4 рифампіцину (300 мг 2 рази на добу, 9 днів) у здорових жінок-добровольців відзначалося виражене зниження показників Cmax і AUC уліпрістала і його активного метаболіту більш ніж на 90%. Також відзначено зниження T1 / 2 уліпрістала в 2,2 рази, що відповідає зменшенню його експозиції приблизно в 10 разів. Супутнє застосування уліпрістала і потужних індукторів CYP3A4 (наприклад рифампіцину, рифабутину, карбамазепіну, окскарбазепіну, фенітоїну, фосфенітоїн, фенобарбіталу, примідону, звіробою звичайного, ефавіренцу, невірапіну, ритонавіру - на тлі тривалого застосування) не рекомендується.

Препарати, що впливають на рН шлункового соку. Застосування уліпрістала (10 мг / день) разом з інгібітором протонної помпи - езомепразол (20 мг 1 раз на день протягом 6 днів) - призводить до зниження середньої Cmax на 65%, подовження Tmax (від медіани 0,75 ч до 1 год) і підвищенню середньої AUC на 13%. Така дія лікарських препаратів, що підвищують рН шлункового соку, не рахується клінічно значущим для щоденного прийому таблеток уліпрістала.

Можливий вплив уліпрістала на дію інших лікарських препаратів

Гормональні контрацептиви. Уліпрістал може перешкоджати дії гормональних контрацептивів (гестагенсодержащие таблетки, гестагенвисвобождающіе системи або комбіновані оральні контрацептиви) і препаратів гестагенів, що застосовуються по інших показаннями. Тому супутнє застосування лікарських препаратів, що містять гестаген, не рекомендоване. Гестагенсодержащие препарати не слід застосовувати протягом 12 днів після припинення лікування уліпрісталом.

Субстрати P-gp. Дані in vitro показують, що в клінічно значущих концентраціях уліпрістал в процесі всмоктування в стінці ШКТ може бути інгібітором P-gp. Одночасне застосування уліпрістала і субстрату P-gp не досліджувалась, тому не можна виключити ймовірність взаємодій. Дані in vivo свідчать про те, що прийом уліпрістала (таблетка 10 мг) за 1,5 год до прийому субстрату P-gp фексофенадина (60 мг) не робить клінічно значущого впливу на фармакокінетику фексофенадину. Таким чином, рекомендується дотримуватися інтервалу не менше 1,5 год між прийомом уліпрістала і субстратів P-gp (наприклад дабігатрану етексилат, дигоксину, фексофенадина). Пацієнтка повинна повідомити лікаря про всі лікарських препаратах, які вона приймає, навіть якщо вони відпускаються без рецепта.

Всередину, по 1 табл. 1 раз в день незалежно від прийому їжі, протягом не більше 3 міс.

Допускається одноразове повторне проведення 3-місячного курсу терапії. Повторний курс терапії треба починати не раніше 2-го менструального циклу після закінчення 1-го курсу, протягом першого тижня.

Відсутні дані з безпеки тривалих курсів терапії, тому тривалість лікування не повинна перевищувати двох курсів тривалістю по 3 міс.

У разі пропуску таблетки слід прийняти таблетку препарату Есмія® якомога швидше. Якщо прийом пропущений більш ніж на 12 год, то пропущена таблетка не приймається, і слід просто відновити звичайний режим прийому.

Особливі групи пацієнток

Ниркова недостатність. У пацієнток з легким або помірним ступенем ниркової недостатності корекція дози не потрібна. Препарат Есмія® не рекомендований для застосування у пацієнток з тяжкою нирковою недостатністю при неможливості постійного спостереження (див. «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність. У пацієнток з легким ступенем печінкової недостатності корекція дози не потрібна. Препарат Есмія® не рекомендований для застосування у пацієнток з помірною або тяжкою печінковою недостатністю при неможливості постійного спостереження (див. «Особливості застосування»).

Діти. Застосування препарату Есмія® за відповідними показниками у дітей не передбачено. Безпека і ефективність уліпрістала встановлені тільки для жінок від 18 років і старше.

Дані про передозування уліпрістала обмежені.

Одноразові дози до 200 мг і щоденні дози 50 мг на протязі 10 днів призначалися обмеженому числу добровольців, при цьому не зазначено важких або серйозних небажаних реакцій.

Уліпрістал призначається тільки після ретельного обстеження. До початку лікування слід виключити вагітність.

Контрацепція. У зв'язку з можливістю небажаних взаємодій супутнє застосування тільки гестагенсодержащих препаратів, гестагенвисвобождающіх систем або комбінованих пероральних контрацептивів не рекомендується. Хоча у більшості жінок, які отримували терапевтичні дози уліпрістала, спостерігалася ановуляція, рекомендовано додаткове використання негормонального методу контрацепції в ході лікування.

Ниркова недостатність. Немає підстав припускати, що ниркова недостатність може значно впливати на виведення уліпрістала. Не рекомендується застосовувати уліпрістал без постійного спостереження у пацієнток з тяжкою нирковою недостатністю, тому що спеціальні дослідження не проводилися.

Печінкова недостатність. Відсутній досвід терапевтичного застосування уліпрістала у пацієнток з печінковою недостатністю. Очікується, що печінкова недостатність може впливати на виведення уліпрістала, що призведе до посилення дії препарату. Це несуттєво для пацієнток з печінковою недостатністю легкого ступеня. Не рекомендується призначати уліпрістал пацієнткам з помірною або тяжкою печінковою недостатністю при неможливості постійного спостереження.

Супутня терапія. Не рекомендується супутнє застосування уліпрістала і інгібіторів CYP3A4 середньої потужності (наприклад еритроміцину, грейпфрутового соку, верапамілу) або потужних інгібіторів (наприклад кетоконазолу, ритонавіру, нефазодону, ітраконазолу, телітроміцину, кларитроміцину).

Не рекомендується спільне застосування уліпрістала і потужних індукторів CYP3A4 (наприклад рифампіцину, рифабутину, карбамазепіну, окскарбазепіну, фенітоїну, фосфенітоїн, фенобарбіталу, примідону, звіробою звичайного, ефавіренцу, невірапіну, ритонавіру - на тлі тривалого застосування).

Зміни ендометрію. Уліпрістал надає специфічне фармакодинамическое дію на ендометрій. Може відзначатися збільшення товщини ендометрія. Якщо потовщення ендометрія зберігається протягом 3 місяців після закінчення лікування і відновлення менструального циклу, слід провести додаткове обстеження для виключення інших захворювань. У пацієнток, які отримують уліпрістал, під час гістологічного дослідження можуть спостерігатися зміни будови ендометрія. Такі зміни можуть бути оборотними після завершення лікування. Ці гістологічні зміни позначаються як зміни в ендометрії, пов'язані з антагоністичною дією на РАЕС, і вони не повинні бути помилково оцінені як гіперплазія ендометрію. Рекомендується проводити не більше 2 курсів терапії. Тривалість кожного курсу не повинна перевищувати 3 міс, оскільки ризик небажаного впливу на ендометрій на тлі більш тривалої терапії невідомий.

Кровотеча. Пацієнтки повинні бути поінформовані про те, що лікування уліпрісталом зазвичай призводить до значного зменшення менструальної крововтрати або аменореї протягом перших 10 днів лікування. При зберігаються надмірних кровотечах пацієнтці слід звернутися до лікаря. Як правило, менструальний цикл відновлюється протягом 4 тижнів після закінчення курсу лікування.

Фертильність. У більшості жінок, що приймали уліпрістал в терапевтичних дозах, спостерігалася ановуляція. Однак фертильність при тривалому застосуванні уліпрістала не вивчалась.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами. Уліпрістал може надавати мінімальний вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами, тому що після прийому уліпрістала може спостерігатися легке запаморочення.

В захищеному від світла місці, при температурі не вище 30 °C.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Термін придатності препарату Есмія® - 2 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.