ЕРЛОТИНІБ-ТЕВА

Склад

діюча речовина: ерлотиніб;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, мiстить ерлотинібу 25 мг або 100 мг, або 150 мг у формі ерлотинібу гідрохлориду 27,32 мг або 109,28 мг, або 163,93 мг;

допомiжнi речовини: лактоза, натрію крохмальгліколят (тип А), целюлоза мікрокристалічна, натрію лаурилсульфат, натрію стеарилфумарат, кремнію діоксид колоїдний гідрофобний, гіпромелоза 6 мПа. с, титану діоксид (Е 171), макрогол 8000.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 25 мг: білі, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з однорідним зовнішнім виглядом та неушкодженими краями, з тисненням А105 на одній стороні.

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 100 мг: білі, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з однорідним зовнішнім виглядом та неушкодженими краями, з тисненням А116 на одній стороні.

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 150 мг: білі, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з однорідним зовнішнім виглядом та неушкодженими краями, з тисненням А127 на одній стороні.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Ерлотиніб. Код АТХ L01X E03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Ерлотиніб – інгібітор тирозинкінази рецептора епідермального фактора росту/рецептора 1 типу епідермального фактора росту людини (EGFR, також відомого як HER1). Ерлотиніб спричиняє виражене пригнічення внутрішньоклітинного фосфорилювання EGFR. EGFR експресується на клітинній поверхні як нормальних, так і ракових клітин. На доклінічних моделях інгібування фосфотирозину EGFR призводить до зупинки росту клітин і/або їх загибелі.

Мутації EGFR можуть призводити до постійної активації антиапоптозних і проліфераційних сигнальних шляхів. Висока ефективність ерлотинібу для блокування EGFR-опосередкованого передавання сигналів у таких позитивних на мутацію EGFR пухлинах пояснюється міцним зв’язуванням ерлотинібу з ділянкою зв’язування аденозинтрифосфату (АТФ) у мутованому домені кінази EGFR. Завдяки блокуванню низхідного передавання сигналів проліферація клітин зупиняється і відбувається індукція загибелі клітин шляхом природного апоптозу. На мишачих моделях посиленої експресії цих мутацій, що активують EGFR, спостерігається регресування пухлин.

Фармакокінетика

Всмоктування. Максимальна концентрація ерлотинібу у плазмі крові досягається приблизно через 4 години після перорального прийому. Дослідження з участю здорових добровольців дозволило оцінити абсолютну біодоступність препарату, що становить 59%. Експозиція після перорального прийому може підвищуватися під впливом їжі.

Розподіл. Ерлотиніб має середній уявний об’єм розподілу 232 л і розподіляється у пухлинній тканині людини. У дослідженні з участю 4 пацієнтів (3 з недрібноклітинним раком легень та 1 з раком гортані), які приймали ерлотиніб у дозі 150 мг на добу, зразки пухлини, отримані під час операції на 9-й день, містили у тканині ерлотиніб у середньому у концентрації 1185 нг/г тканини. Це відповідає загалом у середньому 63% (діапазон від 5 до 161%) максимальної плазматичної концентрації у рівноважному стані. Первинні активні метаболіти були присутні у пухлині в середньому у концентрації 160 нг/г тканини, що відповідає загальному середньому значенню 113% (діапазон 88‑130%) максимальної плазматичної концентрації у рівноважному стані. Звʼязування з білками плазми становить близько 95%. Ерлотиніб зв’язується з сироватковим альбуміном та альфа-1-кислим глікопротеїном (ААG).

Біотрансформація. Ерлотиніб метаболізується в печінці під впливом печінкових цитохромів, головним чином з участю CYP3А4, меншою мірою – CYP1А2. Позапечінковий метаболізм ерлотинібу відбувається під впливом CYP3A4 у тонкому кишечнику, CYP1A1 у легенях і 1В1 у пухлинній тканині також можуть бути задіяні у метаболічному кліренсі ерлотинібу. Виділяють три основні шляхи метаболізму: 1) О‑диметилювання одного або обох бічних ланцюгів з подальшим окисленням до карбонових кислот; 2) окиснення ацетиленової частини з подальшим гідролізом до арилкарбонової кислоти; 3) ароматичне гідроксилювання феніл-ацетиленової частини. Первинні метаболіти ерлотинібу OSI-420 та OSI-413, що утворюються в результаті О‑деметилювання одного з бічних ланцюгів, є порівнянними з ерлотинібом за активністю у доклінічних аналізах in vitro та на моделях пухлин in vivo. Вони присутні у плазмі крові в концентраціях, що становлять

Виведення. Метаболіти ерлотинібу виводяться переважно з калом (>90%), нирками – невелика кількість перорально прийнятої дози (приблизно 9%). Менше 2% перорально прийнятої дози виводиться у вигляді вихідної речовини. Популяційний фармакокінетичний аналіз з участю 591 пацієнта при застосуванні ерлотинібу у вигляді монотерапії показав, що середній уявний кліренс становить 4,47 л/год з медіаною періоду напіввиведення 36,2 год. Отже, можна очікувати, що час до досягнення рівноважної плазматичної концентрації становитиме приблизно 7-8 днів.

Фармакокінетика в особливих популяціях.

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, не було виявлено клінічно значущих залежностей між прогнозованим уявним кліренсом та віком, масою тіла, статтю чи етнічною належністю пацієнта. Фармакокінетика ерлотинібу залежала від таких показників, як концентрації загального білірубіну сироватки, альфа-1-кислого глікопротеїну (AAG) та куріння на даний час. Зниження кліренсу ерлотинібу відзначено при підвищенні концентрації загального білірубіну сироватки і альфа-1-кислого глікопротеїну. Клінічне значення цього явища невідоме. Однак у курців спостерігається прискорений кліренс ерлотинібу. Це було підтверджено в ході фармакокінетичного дослідження застосування одноразової дози ерлотинібу 150 мг пацієнтам, які не курять, і курцям, які курять на даний час. Середнє геометричне максимальної концентрації становило 1056 нг/мл у осіб, які не курять, і 689 нг/мл у осіб, які курять, при цьому середнє співвідношення між курцями і особами, які не курять – 65,2% (95% довірчий інтервал (ДІ): 44,3-95,9; р=0,031). Середнє геометричне AUC0-inf становило 18726 нг·год/мл у осіб, які не курять, і 6718 нг·год/мл у осіб, які курять, із середнім співвідношенням 35,9% (95% ДІ: 23,7-54,3; рC24 год становило 288 нг/мл у осіб, які не курять, і 34,8 нг/мл у курців із середнім співвідношенням 12,1% (95% ДІ: 4,82-30,2; р=0,0001).

У базовому дослідженні ІІІ фази у пацієнтів-курців з недрібноклітинним раком легень мінімальна рівноважна плазматична концентрація ерлотинібу становила 0,65 мкг/мл (n=16), що майже в 2 рази нижче, ніж у колишніх курців або у пацієнтів, які ніколи не курили (1,28 мкг/мл, n=108). Це супроводжувалося збільшенням уявного плазматичного кліренсу ерлотинібу на 24%.

У дослідженні фази І з підвищенням дози з участю пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, які курили під час дослідження, фармакокінетичний аналіз у рівноважному стані показав дозопропорційне зростання експозиції ерлотинібу після збільшення дози ерлотинібу від 150 мг до максимальної переносимої дози 300 мг. Рівноважна мінімальна плазматична концентрація після прийому дози 300 мг у тих, хто продовжував курити, у цьому дослідженні дорівнювала 1,22 мкг/мл (n=17).

Враховуючи результати фармакокінетичних досліджень, тим, хто курить, рекомендується припинити курити під час прийому ерлотинібу, оскільки інакше можливе зменшення плазматичної концентрації препарату.

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, в присутності опіоїдних препаратів експозиція ерлотинібу збільшувалася приблизно на 11%.

Другий популяційний фармакокінетичний аналіз проводився із залученням даних щодо ерлотинібу, отриманих у 204 пацієнтів з раком підшлункової залози, які приймали ерлотиніб у комбінації з гемцитабіном. Цей аналіз показав, що коваріати, які впливали на кліренс ерлотинібу у пацієнтів з раком підшлункової залози, були практично такими ж, як і у попередніх фармакокінетичних аналізах в умовах монотерапії. Нових ефектів коваріат виявлено не було. Одночасний прийом гемцитабіну не впливав на плазматичний кліренс ерлотинібу.

Діти. Спеціальні дослідження з участю дітей не проводилися.

Пацієнти літнього віку. Спеціальні дослідження з участю літніх пацієнтів не проводилися.

Порушення функції печінки. Ерлотиніб переважно виводиться через печінку. У пацієнтів із солідними пухлинами та помірним порушенням функції печінки (оцінка 7-9 балів за шкалою Чайлда–Пʼю) середні геометричні значення AUC0-t та Cmax ерлотинібу становили 27000 нг·год/мл та 805 нг/мл відповідно порівняно з 29300 нг·год/мл та 1090 нг/мл у пацієнтів з нормальною функцією печінки, в тому числі у пацієнтів з первинним раком печінки або печінковими метастазами. Хоча Cmax була статистично значуще нижчою у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки, ця відмінність не вважається клінічно значущою. Немає даних стосовно впливу тяжкої дисфункції печінки на фармакокінетику ерлотинібу. В ході популяційного фармакокінетичного аналізу підвищення концентрації загального білірубіну в сироватці крові асоціювалося зі сповільненою швидкістю виведення ерлотинібу.

Порушення функції нирок. Ерлотиніб та його метаболіти виводяться нирками в незначних кількостях, менше 9% одноразової дози виводиться з сечею. В ході популяційного фармакокінетичного аналізу клінічно значущий звʼязок не спостерігався між кліренсом ерлотинібу і кліренсом креатиніну, однак немає даних щодо пацієнтів із кліренсом креатиніну

Показання

Недрібноклітинний рак легень

Перша лінія лікування пацієнтів з місцевопоширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легень з EGFR-активуючими мутаціями.

Ерлотиніб-Тева також показаний для переведення на підтримувальне лікування пацієнтів з місцевопоширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легень (НДКРЛ) з EGFR-активуючими мутаціями і стабільним перебігом захворювання після хіміотерапії першої лінії.

Лікування місцевопоширеного або метастатичного недрібноклітинного раку легень після неефективної однієї або більше схем хіміотерапії. Пацієнтам з пухлинами без EGFR‑активуючих мутацій Ерлотиніб-Тева показаний, якщо інші варіанти лікування вважаються непідходящими.

При призначенні лікарського засобу Ерлотиніб-Тева слід враховувати фактори, пов’язані з пролонгованою виживаністю. Переваг щодо виживаності або інших клінічно значущих ефектів лікування не продемонстровано у пацієнтів з пухлинами, що не мають рецепторів епідермального фактора росту (EGFR) за результатами імуногістохімічного дослідження.

Рак підшлункової залози

Лікування метастатичного раку підшлункової залози у комбінації з гемцитабіном.

При призначенні лікарського засобу Ерлотиніб-Тева слід враховувати фактори, пов’язані з пролонгованою виживаністю.

Переваг щодо виживаності не було продемонстровано у пацієнтів з місцевопоширеним раком підшлункової залози.

Протипоказання

Гіперчутливість до ерлотинібу або до будь-якого компонента лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження взаємодії проводили лише з участю дорослих.

Ерлотиніб та інші субстрати CYP

Ерлотиніб є потужним інгібітором CYP1A1 і помірним інгібітором CYP3А4 і CYP2С8, а також потужним інгібітором глюкуронізації UGT1A1 in vitro. Фізіологічне значення потужного інгібування CYP1A1 невідоме у зв’язку з дуже обмеженою експресією CYP1A1 у тканинах людини.

При сумісному застосуванні ерлотинібу з ципрофлоксацином, помірним інгібітором CYP1A2, експозиція ерлотинібу (AUC) збільшувалася на 39%, а максимальна концентрація (Cmax) статистично достовірно не змінювалася. Подібним чином експозиція активного метаболіту збільшувалася на 60% та 48% для AUC та Cmax відповідно. Клінічне значення такого збільшення не встановлене. Тому необхідно бути обережними при призначенні ерлотинібу з ципрофлоксацином або потужними інгібіторами CYP1A2 (наприклад, флувоксаміном). Якщо спостерігаються побічні реакції, пов’язані з ерлотинібом, дозу ерлотинібу можна зменшити.

Попереднє лікування або супутнє застосування ерлотинібу не призводило до зміни кліренсу прототипових субстратів CYP3A4, мідазоламу та еритроміцину, однак відзначалося зниження біодоступності мідазоламу при пероральному прийомі до 24%. У ході іншого клінічного дослідження було продемонстровано, що ерлотиніб не впливає на фармакокінетику субстрату CYP3A4/2С8 паклітакселу при одночасному застосуванні. У зв’язку з цим значущі взаємодії з кліренсом інших субстратів CYP3A4 малоймовірні.

Інгібування глюкуронізації може спричиняти взаємодії з лікарськими засобами, що є субстратами UGT1A1 та виводяться винятково цим метаболічним шляхом. У пацієнтів з низьким рівнем експресії UGT1A1 або генетично зумовленими розладами глюкуронізації (наприклад, хвороба Жильбера), можливе збільшення концентрації білірубіну в сироватці крові, тому їх лікування вимагає обережності.

Ерлотиніб метаболізується у печінці з участю печінкових цитохромів, переважно CYP3A4, меншою мірою – CYP1A2. Позапечінковий метаболізм з участю CYP3A4 у тонкому кишечнику, CYP1A1 у легенях і CYP1В1 у тканині пухлини також потенційно сприяють метаболічному кліренсу ерлотинібу. Можливі потенційні взаємодії з діючими речовинами, що метаболізуються під впливом цих ферментів або є їх індукторами чи інгібіторами.

Потужні інгібітори активності CYP3А4 знижують метаболізм ерлотинібу і збільшують його концентрацію у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасне застосування ерлотинібу з кетоконазолом (200 мг перорально двічі на добу протягом 5 днів), потужним інгібітором CYP3A4, призвело до зростання експозиції ерлотинібу (на 86% AUC і на 69% Cmax). Необхідно бути обережним, призначаючи ерлотиніб з потужними інгібіторами CYP3А4, зокрема протигрибковими засобами азолового ряду (кетоконазол, ітраконазол, вориконазол), інгібіторами протеази, еритроміцином, кларитроміцином. При необхідності, дозу ерлотинібу слід зменшити, особливо у разі розвитку токсичності.

Потужні індуктори активності CYP3А4 посилюють метаболізм ерлотинібу і значно знижують його концентрацію у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасне застосування ерлотинібу та рифампіцину (600 мг перорально 1 раз на добу протягом 7 днів), потужного індуктора CYP3A4, призводило до зниження медіани AUC ерлотинібу на 69%. За умови одночасного введення рифампіцину з одноразовою дозою 450 мг ерлотинібу середня експозиція ерлотинібу (AUC) становить 57,5% такої після одноразового прийому ерлотинібу у дозі 150 мг при відсутності терапії рифампіцином. Тому слід уникати одночасного застосування ерлотинібу та індукторів CYP3А4. Якщо пацієнт потребує супутнього лікування ерлотинібом і потужним індуктором CYP3A4 (таким, як рифампіцин), слід розглянути підвищення дози до 300 мг при ретельному спостереженні за станом пацієнта (у тому числі за функцією нирок, печінки і рівнем електролітів сироватки крові). У разі доброї переносимості протягом більше 2 тижнів дозу можна збільшити до 450 мг при ретельному контролі безпеки. Зниження експозиції ерлотинібу можливе у разі одночасного застосування з іншими індукторами, такими як фенітоїн, карбамазепін, барбітурати, препарати, що містять звіробій (hypericum perforatum). Застосування цих засобів у комбінації з ерлотинібом вимагає обережності. Якщо можливо, слід призначити альтернативні лікарські засоби, що не є потужними індукторами CYP3A4.

Ерлотиніб та антикоагулянти, похідні кумарину

Відзначено підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) і кровотеч, у тому числі окремі випадки з летальним наслідком, при застосуванні ерлотинібу та антикоагулянтів, похідних кумарину, включаючи варфарин. Якщо пацієнт отримує антикоагулянти групи похідних кумарину, необхідно регулярно контролювати протромбіновий час або МНВ.

Ерлотиніб і статини

При комбінованому застосуванні ерлотинібу і статинів може підвищуватися ризик виникнення статиніндукованої міопатії, у тому числі рабдоміолізу, що спостерігається рідко.

Ерлотиніб і пацієнти, які курять

Результати дослідження фармакокінетичної взаємодії у пацієнтів, які не курять, і у тих, хто курить, показали, що куріння зменшує AUCinf, Cmax і концентрацію у плазмі крові у 2,8, 1,5 і 9 разів відповідно через 24 години після застосування ерлотинібу. Тому курцям потрібно радити припинити курити якнайраніше до початку лікування ерлотинібом у зв’язку зі зниженням концентрації ерлотинібу у плазмі крові у разі куріння. У дослідженні CURRENTS не було виявлено жодних свідчень, які б підтверджували користь від підвищення дози ерлотинібу до 300 мг, якщо порівнювати з рекомендованою дозою 150 мг, у курців. Дані щодо безпеки були порівнянні при застосуванні доз 300 мг і 150 мг, проте відмічалося збільшення частоти випадків висипів, інтерстиціального захворювання легень і діареї у пацієнтів, які отримували вищу дозу ерлотинібу.

Ерлотиніб та інгібітори Р-глікопротеїну

Ерлотиніб є субстратом для транспортера діючих речовин Р-глікопротеїну. Одночасне застосування інгібіторів Р-глікопротеїну, наприклад циклоспорину і верапамілу, може призвести до порушення розподілу та/або виведення ерлотинібу. Наслідки такої взаємодії, наприклад токсичний вплив на центральну нервову систему, не встановлені. Необхідно бути обережними у таких ситуаціях.

Ерлотиніб та лікарські засоби, що впливають на рН

Ерлотиніб характеризується зниженою розчинністю при рівні рН вище 5. Лікарські засоби, що впливають на рН у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, можуть впливати на розчинність ерлотинібу і його біодоступність. При одночасному застосуванні ерлотинібу з омепразолом, інгібітором протонної помпи, експозиція ерлотинібу (AUC) і максимальна його концентрація (Cmax) зменшувалися на 46% та 61% відповідно. При цьому Tmax або період напіввиведення не змінювалися. При одночасному застосуванні ерлотинібу з ранітидином (300 мг), антагоністом Н2-рецепторів, експозиція ерлотинібу (AUC) і максимальна його концентрація (Cmax) зменшувалися на 33% і 54% відповідно. Малоймовірно, що збільшення дози ерлотинібу при одночасному прийомі з подібними препаратами може компенсувати зниження його експозиції. Однак у випадках, коли ерлотиніб призначали за 2 години до або через 10 годин після прийому ранітидину (150 мг 2 рази на добу), AUC і Cmax ерлотинібу зменшувалися лише на 15% і 17% відповідно. Вплив антацидних засобів на всмоктування ерлотинібу не вивчали, однак можливе порушення всмоктування ерлотинібу, що може призвести до зниження рівня ерлотинібу у плазмі крові. Отже, комбінацій ерлотинібу з інгібіторами протонної помпи слід уникати. Якщо є необхідність у терапії антацидними засобами під час лікування ерлотинібом, такі лікарські засоби слід приймати щонайменше за 4 години до або через 2 години після прийому добової дози ерлотинібу. Якщо призначати ранітидин, його прийом необхідно чергувати з прийомом ерлотинібу, тобто ерлотиніб слід приймати щонайменше за 2 години до або через 10 годин після прийому ранітидину.

Ерлотиніб і гемцитабін

У ході дослідження Ib фази не було виявлено ні суттєвого впливу гемцитабіну на фармакокінетику ерлотинібу, ні ерлотинібу на фармакокінетику гемцитабіну.

Ерлотиніб і карбоплатин/паклітаксел

Ерлотиніб збільшує концентрацію платини у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасне застосування ерлотинібу з карбоплатином і паклітакселом призвело до підвищення AUC0-48 загальної платини на 10,6%. Незважаючи на статистичну значущість, діапазон такої різниці не вважається клінічно значущим. У клінічній практиці можливі інші супутні фактори, що зумовлюють зростання експозиції карбоплатину, такі як порушення функції нирок. Значущого впливу карбоплатину або паклітакселу на фармакокінетику ерлотинібу не спостерігалося.

Ерлотиніб і капецитабін

Капецитабін може зумовлювати збільшення концентрацій ерлотинібу. Після прийому ерлотинібу у комбінації з капецитабіном відзначалося статистично значуще збільшення AUC ерлотинібу та пограничне збільшення Cmax порівняно зі значеннями, отриманими в іншому дослідженні, в якому ерлотиніб застосовували у вигляді монотерапії. Не виявлено значного впливу ерлотинібу на фармакокінетику капецитабіну.

Ерлотиніб та інгібітори протеасом

З огляду на механізм дії можна очікувати, що інгібітори протеасом, у тому числі бортезоміб, впливатимуть на дію інгібіторів EGFR, у тому числі ерлотинібу. На користь такого впливу свідчать обмежені клінічні дані та результати доклінічних досліджень, що показали деградацію EGFR під впливом протеасом.

Особливості застосування

Проведення досліджень на мутації рецепторів епідермального фактору росту

Розглядаючи ерлотиніб як першу лінію лікування або як підтримувальне лікування при місцевопоширеному або метастатичному НДКРЛ, важливо провести дослідження на мутації рецепторів епідермального фактору росту. При цьому слід дотримуватись місцевих стандартів медичної практики, застосовувати належним чином валідований, надійний і чутливий тест з попередньо визначеним пороговим значенням для позитивності та доведеною прийнятністю для визначення статусу мутації EGFR, використовуючи пухлинну ДНК, отриману зі зразка тканини, або вільноциркулюючу ДНК (cfDNA), отриману зі зразка крові (плазми). У разі отримання негативних результатів на активуючі мутації при використанні вільноциркулюючої ДНК з плазми слід по можливості провести тканинний тест, оскільки можливі хибнонегативні результати плазмового тесту.

Застосування пацієнтам, які курять

Курцям потрібно радити припинити курити, оскільки концентрація ерлотинібу в плазмі крові у курців знижена порівняно з такою у пацієнтів, які не курять. Ступінь зниження концентрації ерлотинібу в плазмі крові, вірогідно, є клінічно значущим.

Інтерстиціальне захворювання легень

У пацієнтів, які отримували ерлотиніб для лікування НДКРЛ, раку підшлункової залози або інших поширених солідних пухлин, нечасто повідомлялося про випадки явищ, подібних до інтерстиціального захворювання легень (ІЗЛ), у тому числі з летальними наслідками. У базовому дослідженні BR.21 у пацієнтів з НДКРЛ, які отримували плацебо або ерлотиніб, частота ІЗЛ становила 0,8% у кожній групі. За результатами метааналізу рандомізованих контрольованих клінічних досліджень НДКРЛ (за винятком досліджень І фази та непорівняльних досліджень ІІ фази з огляду на відсутність контрольних груп), частота явищ, подібних до ІЗЛ, становила 0,9% при застосуванні ерлотинібу порівняно з 0,4% у контрольній групі. Частота випадків ІЗЛ-подібних явищ у хворих з раком підшлункової залози, які отримували ерлотиніб і гемцитабін, становила 2,5% порівняно з 0,4% у групі, де отримували гемцитабін та плацебо. У пацієнтів з підозрою на наявність ІЗЛ-подібних явищ були діагностовані такі захворювання: пневмоніт, променевий пневмоніт, пневмоніт внаслідок реакцій гіперчутливості, інтерстиціальна пневмонія, інтерстиціальне захворювання легень, облітеруючий бронхіоліт, фіброз легень, гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), інфільтрація легень та альвеоліт. Симптоми з’являлися впродовж декількох днів або місяців після початку терапії ерлотинібом. Часто були наявні супутні фактори, або фактори, які сприяли появі цих розладів, такі як супутня або попередня хіміотерапія, попередня променева терапія, паренхіматозне захворювання легень, метастатичне захворювання легень або легеневі інфекції. У дослідженнях, які проводилися в Японії, спостерігалася вища частота ІЗЛ (близько 5% з рівнем смертності 1,5%).

При раптовому виникненні у пацієнтів нових та/або прогресуючих нез’ясованих легеневих симптомів, таких як задишка, кашель і гарячка, лікування ерлотинібом слід припинити до діагностичного обстеження. Стан пацієнтів, які отримують одночасне лікування ерлотинібом і гемцитабіном, необхідно ретельно моніторувати щодо ймовірного розвитку ІЗЛ-подібної токсичності. У разі діагностування ІЗЛ лікування ерлотинібом слід припинити і розпочати відповідні терапевтичні заходи, якщо потрібно.

Діарея, дегідратація, електролітний дисбаланс і ниркова недостатність

Діарея (включаючи дуже рідкі випадки з летальним наслідком) спостерігалася у близько 50% пацієнтів, які отримували лікування ерлотинібом. Помірну або тяжку діарею необхідно лікувати, наприклад, лоперамідом. У деяких випадках може виникнути необхідність зменшити дозу. В ході клінічних досліджень дозу зменшували поетапно по 50 мг. Зменшення дози кроками по 25 мг не вивчалося. При тяжкій або стійкій діареї, нудоті, анорексії або блюванні, що супроводжується дегідратацією, слід призупинити терапію ерлотинібом і вжити відповідних заходів щодо лікування дегідратації (див. розділ «Побічні реакції»). Зрідка повідомлялося про випадки гіпокаліємії і ниркової недостатності (в тому числі з летальними наслідками). Деякі випадки були спричинені тяжкою дегідратацією внаслідок діареї, блювання та/або анорексії, тоді як в інших випадках інтерпретація була ускладнена супутньою хіміотерапією. У разі виникнення тяжкої чи стійкої діареї або інших порушень, що призводять до дегідратації, особливо в групах пацієнтів з обтяжуючими факторами ризику (особливо у разі супутньої хіміотерапії або застосування інших препаратів, наявності симптомів або захворювань, або інших факторів схильності, включно з літнім віком), лікування ерлотинібом слід перервати і вжити відповідних заходів щодо інтенсивної внутрішньовенної регідратації пацієнтів. У пацієнтів із ризиком розвитку дегідратації також необхідно моніторувати функцію нирок і рівень електролітів, включаючи калій, у сироватці крові.

Гепатит, печінкова недостатність

На тлі застосування ерлотинібу зрідка повідомлялося про випадки печінкової недостатності (у тому числі летальні). До факторів, що ускладнюють інтерпретацію, належать вже наявні захворювання печінки, супутнє застосування гепатотоксичних лікарських засобів. Тому у таких пацієнтів необхідно періодично контролювати функцію печінки. За наявності виражених змін з боку печінкової функції лікування ерлотинібом слід призупинити (див. розділ «Побічні реакції»). Лікування ерлотинібом не рекомендується пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки.

Шлунково-кишкові перфорації

Пацієнти, які отримують ерлотиніб, належать до групи підвищеного ризику розвитку шлунково-кишкової перфорації, що спостерігається нечасто (у тому числі окремі випадки з летальним наслідком). Підвищений ризик спостерігається у пацієнтів, які отримують супутнє лікування антиангіогенними засобами, кортикостероїдами, нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ) та/або хіміотерапію на основі таксанів, а також пацієнти з пептичною виразкою або дивертикулярною хворобою в анамнезі. При виникненні шлунково-кишкової перфорації лікування ерлотинібом слід відмінити остаточно (див. розділ «Побічні реакції»).

Бульозні та ексфоліативні ураження шкіри

Повідомлялося про бульозні, пухирцеві та ексфоліативні ураження шкіри, включаючи дуже рідкісні випадки синдрому Стівенса–Джонсона/ токсичного епідермального некролізу, які в деяких випадках були летальними (див. розділ «Побічні реакції»). При виникненні бульозних, пухирцевих або ексфоліативних уражень шкіри лікування ерлотинібом призупиняють або відміняють. У пацієнтів з бульозним та ексфоліативним ураженням шкіри слід провести обстеження щодо шкірних інфекцій та призначити лікування відповідно до місцевих настанов.

Порушення з боку органів зору

Пацієнтів, у яких спостерігаються ознаки та симптоми, характерні для кератиту, а саме гостра поява або загострення таких станів: запалення очей, сльозотеча, світлочутливість, нечіткість зору, біль в очах та/або почервоніння очей, – слід негайно направити на консультацію до офтальмолога. При підтвердженні діагнозу виразкового кератиту лікування ерлотинібом призупиняють або відміняють. У разі виявлення кератиту необхідно ретельно зважити переваги та ризики від продовження лікування. Пацієнтам з кератитом, виразковим кератитом або сильною сухістю очей в анамнезі ерлотиніб слід застосовувати з обережністю. Носіння контактних лінз також є фактором ризику розвитку кератиту і утворення виразок. Випадки перфорації або утворення виразок рогівки на тлі застосування ерлотинібу спостерігалися дуже рідко (див. розділ «Побічні реакції»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Потужні індуктори CYP3A4 можуть знижувати ефективність ерлотинібу, тоді як потужні інгібітори CYP3A4 можуть призводити до підвищеної токсичності. Слід уникати одночасного застосування з лікарськими засобами цих типів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інші форми взаємодії

Ерлотиніб характеризується зниженою розчинністю при рівні рН вище 5. Лікарські засоби, які змінюють рН у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, наприклад інгібітори протонної помпи, антагоністи Н2-рецепторів, антациди, можуть впливати на розчинність ерлотинібу і, таким чином, на його біодоступність. Малоймовірно, що збільшення дози ерлотинібу при одночасному прийомі цих засобів може компенсувати зниження його експозиції. Слід уникати одночасного прийому ерлотинібу і інгібіторів протонної помпи. Наслідки одночасного застосування ерлотинібу з антагоністами Н2‑рецепторів і антацидами невідомі, однак можливе зменшення біодоступності. Тому слід уникати одночасного застосування зазначених лікарських засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У разі необхідності терапії антацидними засобами під час застосування ерлотинібу ці лікарські засоби слід приймати щонайменше за 4 години до або через 2 години після прийому добової дози ерлотинібу.

Допоміжні речовини

Лактоза. Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, тотальним дефіцитом лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід застосовувати цей лікарський засіб.

Натрій. Одна таблетка цього лікарського засобу містить менше 1 ммоль натрію (23 мг), отже препарат вважається «безнатрієвим».

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності. Надходження препарату у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Немає достатніх даних щодо застосування ерлотинібу вагітним. Дослідження на тваринах продемонстрували відсутність ознак тератогенної дії або пологових аномалій. Однак не можна виключити імовірність негативного впливу на вагітність, оскільки під час досліджень на тваринах спостерігався підвищений рівень ембріофетальної летальності. Потенційний ризик для людини невідомий.

Жінки, здатні до дітонародження

Жінкам, здатним до дітонародження, рекомендується уникати вагітності під час лікування ерлотинібом. У період терапії та щонайменше впродовж 2 тижнів після її завершення слід користуватися надійними методами контрацепції. Лікування вагітної жінки слід продовжувати лише тоді, коли очікувана користь для матері переважає ризик для плода.

Годування груддю

Невідомо, чи екскретується ерлотиніб у грудне молоко людини. Дослідження з вивчення впливу ерлотинібу на вироблення грудного молока або щодо виділення ерлотинібу в грудне молоко не проводилися. Оскільки потенційна шкода для немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, невідома, матерям рекомендується не годувати немовлят груддю під час застосування ерлотинібу і впродовж щонайменше 2 тижнів після отримання останньої дози препарату.

Фертильність

Дослідження на тваринах свідчать про відсутність порушення фертильності. Однак не можна виключити можливості небажаного впливу на фертильність, оскільки в дослідженнях на тваринах був показаний вплив на репродуктивні показники. Потенційний ризик для людини невідомий.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дослідження впливу на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами не проводили, проте дія ерлотинібу не передбачає порушень розумової діяльності.

Спосіб застосування та дози

Лікування препаратом Ерлотиніб-Тева повинен проводити лікар, який має досвід проведення протиракової терапії.

Пацієнти з недрібноклітинним раком легень

Необхідно провести тестування на мутації EGFR відповідно до зареєстрованих показань.

Рекомендована добова доза лікарського засобу Ерлотиніб-Тева становить 150 мг. Приймати щонайменше за 1 годину до або через 2 години після вживання їжі.

Пацієнти з раком підшлункової залози

Рекомендована добова доза лікарського засобу Ерлотиніб-Тева становить 100 мг. Приймати щонайменше за 1 годину до або через 2 години після вживання їжі, у комбінації з гемцитабіном (див. інструкцію для медичного застосування гемцитабіну, показання – рак підшлункової залози). Якщо у пацієнта протягом перших 4-8 тижнів лікування не з’являються висипи, слід розглянути питання щодо подальшої терапії препаратом Ерлотиніб-Тева.

При необхідності корекції дози, дозу препарату слід зменшувати поетапно по 50 мг (див. розділ «Особливості застосування»). Ерлотиніб-Тева випускається у дозуваннях 25 мг, 100 мг і 150 мг. При одночасному застосуванні субстратів і модуляторів CYP3A4 може виникнути необхідність корекції дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення функції печінки

Ерлотиніб елімінується шляхом печінкового метаболізму та виводиться з жовчю. Хоча експозиція ерлотинібу була подібною у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (7-9 балів за шкалою Чайлда–П’ю) і пацієнтів без порушення функції печінки, необхідно проявляти обережність при застосуванні лікарського засобу Ерлотиніб-Тева пацієнтам з порушенням функції печінки. При виникненні тяжких побічних реакцій дозу препарату Ерлотиніб-Тева необхідно зменшити чи перервати лікування. Безпека та ефективність застосування ерлотинібу для пацієнтів з тяжкою дисфункцією печінки (АСТ/СГОТ (аспартатамінотрансфераза/сироваткова глутамінова оксалоацетинова трансаміназа) і АЛТ/СГПТ (аланінамінотрансфераза/сироваткова глутамінова піровиноградна трансаміназа) перевищують верхню межу норми у понад 5 разів) не вивчалися. Застосовувати препарат Ерлотиніб-Тева пацієнтам з тяжкою дисфункцією печінки не рекомендується (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Безпека та ефективність ерлотинібу у пацієнтів з порушенням функції нирок (сироваткова концентрація креатиніну у понад 1,5 раза перевищує верхню межу норми) не вивчалися. З огляду на фармакокінетичні дані корекція дози пацієнтам з нирковою недостатністю легкого і середнього ступенів тяжкості не рекомендується (див. розділ «Фармакокінетика»). Застосовувати лікарський засіб Ерлотиніб-Тева не рекомендується пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок.

Застосування пацієнтами, які курять

Куріння знижує експозицію ерлотинібу на 50-60%. Максимальна переносима доза ерлотинібу для пацієнтів з НДКРЛ, які курять, становить 300 мг. При застосуванні дози 300 мг не відмічалося підвищення ефективності при терапії другої лінії, яка проводилася у випадку неефективності хіміотерапії, якщо порівнювати з рекомендованою дозою 150 мг, у пацієнтів, які продовжують курити. Показники безпеки були аналогічними при застосуванні доз 300 мг і 150 мг, проте спостерігалося збільшення в кількісному виразі частоти висипів, інтерстиціального захворювання легень і діареї у пацієнтів, які отримували вищі дози ерлотинібу. Особам, які продовжують курити, рекомендується припинити куріння.

Діти.

Безпека та ефективність застосування ерлотинібу за зареєстрованими показаннями пацієнтам віком до 18 років не встановлені. Застосування лікарського засобу Ерлотиніб-Тева дітям не рекомендується.

Передозування

Симптоми

Однократне пероральне застосування ерлотинібу у дозах до 1000 мг здоровими добровольцями та до 1600 мг пацієнтами з раком переносилося задовільно. Переносимість багатократного прийому препарату двічі на добу у дозі 200 мг у здорових добровольців погіршувалася лише після кількох днів застосування. Згідно з даними цих досліджень, у разі перевищення рекомендованої дози можливі тяжкі побічні реакції: діарея, висипання та, імовірно, підвищення рівня печінкових трансаміназ.

Лікування

При підозрі на передозування лікування слід припиняти і проводити симптоматичну терапію.

Побічні реакції

Результати оцінювання безпеки ерлотинібу базуються на даних понад 1500 пацієнтів, які отримали принаймні одну дозу ерлотинібу 150 мг як монотерапію, і понад 300 пацієнтів, які отримували ерлотиніб 100 чи 150 мг у комбінації з гемцитабіном.

У таблиці 1 наведено побічні реакції, що виникали у клінічних дослідженнях на тлі застосування ерлотинібу окремо або в комбінації з хіміотерапією, із зазначенням частоти і ступеня відповідно до загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку (США) (NCI-CTC). До переліку увійшли побічні реакції, які були відмічені щонайменше у 10% пацієнтів (у групі ерлотинібу) і виникали частіше (≥3%) у пацієнтів, що лікувалися ерлотинібом, ніж у пацієнтів з групи порівняння. Інші побічні реакції, включно з відміченими у інших дослідженнях, узагальнені в таблиці 2.

Побічні реакції, які спостерігалися у клінічних дослідженнях (таблиця 1), наведені відповідно до класу систем органів MedDRA. За частотою побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100,

У кожній групі побічні реакції представлені у порядку зменшення серйозності.

Недрібноклітинний рак легень (ерлотиніб як монотерапія)

Терапія першої лінії пацієнтів з мутаціями EGFR

У відкритому рандомізованому дослідженні ІІІ фази ML20650, яке проводилося з участю 154 пацієнтів, оцінювалася безпека застосування ерлотинібу як терапії першої лінії у 75 пацієнтів з НДКРЛ і EGFR-активуючими мутаціями, при цьому у цих хворих не було виявлено нових небезпечних явищ.

Найпоширенішими побічними реакціями, що спостерігалися у пацієнтів, які лікувалися ерлотинібом у дослідженні ML20650, були висипання і діарея (будь-якого ступеня, 80% і 57% відповідно), здебільшого 1 і 2 ступеня тяжкості, які зникали без лікування. Висипання і діарея 3 ступеня тяжкості спостерігалися у 9% і 4% пацієнтів відповідно. Висипання і діарея 4 ступеня тяжкості не спостерігалися. Висипання і діарея стали причиною відміни ерлотинібу у 1% пацієнтів. Корекція дози (призупинення терапії або зниження дози) через висипання і діарею була потрібна у 11% та 7% пацієнтів відповідно.

Підтримувальна терапія

У двох інших рандомізованих подвійно сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях ІІІ фази BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO) ерлотиніб застосовували для підтримувальної терапії після хіміотерапії першої лінії. Ці дослідження проводились з участю загалом 1532 пацієнтів з поширеним, рецидивним або метастатичним НДКРЛ після стандартної хіміотерапії першої лінії на основі препаратів платини. Нових небезпечних явищ ідентифіковано не було.

Найпоширенішими побічними реакціями, що спостерігалися у пацієнтів, які лікувалися ерлотинібом у дослідженнях BO18192 і BO25460, були висипання (BO18192: будь-якого ступеня – 49,2%, 3 ступеня – 6,0%; ВО25460: будь-якого ступеня – 39,4%, 3 ступеня – 5,0%) і діарея (BO18192: будь-якого ступеня – 20,3%, 3 ступеня – 1,8%; ВО25460: будь-якого ступеня – 24,2%, 3 ступеня – 2,5%). Випадків висипів і діареї 4 ступеня тяжкості не спостерігали в жодному з цих досліджень. У дослідженні ВО18192 висипання і діарея стали причиною відміни ерлотинібу у 1% та

Терапія другої і подальших ліній

В рандомізованому подвійно сліпому дослідженні BR.21 (ерлотиніб призначався як терапія другої лінії) найчастішими побічними реакціями були висипання (75%) і діарея (54%), здебільшого 1 і 2 ступеня тяжкості, які зникали без втручання. Висипання і діарея 3/4 ступеня тяжкості спостерігалися відповідно у 9% і 6% пацієнтів, які одержували ерлотиніб, і кожна з цих реакцій зумовила вибуття з дослідження 1% пацієнтів. Зниження дози через висипання і діарею потребували 6% і 1% пацієнтів відповідно.

У дослідженні BR.21 середній час до виникнення висипів – 8 днів, до початку діареї – 12 днів.

Загалом, висипи були еритематозними або папулопустульозними, легкого або помірного ступенів тяжкості, які могли виникати або посилюватися на ділянках шкіри, що перебували під впливом сонячного проміння. Пацієнтам, які бувають на сонці, рекомендується носити захисний одяг та/або застосовувати сонцезахисні засоби (наприклад, мінераловмісні).

Рак підшлункової залози (одночасне застосування ерлотинібу з гемцитабіном)

Найчастішими побічними реакціями в базовому дослідженні РА.3 з участю пацієнтів з раком підшлункової залози, які отримували ерлотиніб в дозі 100 мг у комбінації з гемцитабіном, були втомлюваність, висипання і діарея. У групі ерлотинібу і гемцитабіну висипання і діарея 3/4 ступенів тяжкості виникали у 5% пацієнтів. Середній час до виникнення висипів – 10 днів, до початку діареї – 15 днів. У 2% хворих висипання і діарея потребували зменшення дози, а у близько 1% пацієнтів – припинення участі у дослідженні.

Таблиця 1.

Побічні реакції, що виникали у ≥10% пацієнтів у дослідженні BR.21 (лікування ерлотинібом) і РА.3 (лікування ерлотинібом і гемцитабіном), а також побічні реакції, що виникали частіше (≥3%), ніж при застосуванні плацебо, у дослідженні ВR.21 і дослідженні РА.3

Ерлотиніб (BR.21), n=485			Ерлотиніб (РА.3), n=259			Найпоширеніша категорія частоти
Ступінь NCI-CTC	Будь-який ступінь	3	4	Будь-який ступінь	3		4
Термін MedDRA	%	%	%	%	%	%
Інфекції та інвазії Інфекції*	24	4	31	3	дуже часто
Розлади метаболізму та харчування Анорексія Зменшення маси тіла	52 -	8 -	1 -	- 39	- 2	-	дуже часто дуже часто
Розлади з боку органів зору Сухий кератокон’юнктивіт Кон’юнктивіт	12 12	1	- -	- -	- -	дуже часто дуже часто
Психічні розлади Депресія	-	-	-	19	2	дуже часто
Розлади з боку нервової системи Нейропатія Головний біль	- -	- -	- -	13 15	1	дуже часто дуже часто
Розлади з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння Задишка Кашель	41 33	17 4	11	- 16	-	-	дуже часто дуже часто
Шлунково-кишкові розлади Діарея** Нудота Блювання Стоматит Біль у животі Диспепсія Метеоризм	54 33 23 17 11 - -	6 3 2 1 2 - -	- -	48 - - 22 - 17 13	5 - - 1 - 1	- - -	дуже часто дуже часто дуже часто дуже часто дуже часто дуже часто дуже часто
Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин Висипання*** Свербіж Сухість шкіри Алопеція	75 13 12 -	8 -	-	69 - - 14	5 - -	- -	дуже часто дуже часто дуже часто дуже часто
Загальні розлади та ускладнення в місці введення Втомлюваність Пірексія Озноб	52 - -	14 - -	4 - -	73 36 12	14 3	2	дуже часто дуже часто дуже часто

* Тяжкі інфекції, з нейтропенією або без, включно з пневмонією, сепсисом і запаленням підшкірної клітковини.

** Може спричиняти зневоднення, гіпокаліємію і ниркову недостатність.

*** Висипи включали акнеформний дерматит.

- Відповідає кількості нижче межового значення.

Таблиця 2.

Узагальнені дані щодо побічних реакцій залежно від частоти

Клас системи органів	Дуже часто (≥1/10)	Часто (≥1/100, 1/10)	Нечасто (≥1/1000,	Рідко (≥1/10000,	Дуже рідко (
Розлади з боку органів зору	Кератит Кон’юнктивіт1	Зміни з боку вій2	Перфорація рогівки Виразки рогівки Увеїт
Розлади з боку органів дихання, грудної клітки і середостіння	Носові кровотечі	Інтерстиціальне захворювання легень (ІЗЛ)3
Шлунково-кишкові розлади	Діарея7	Шлунково-кишкові кровотечі4,7	Шлунково-кишкові перфорації7
Гепатобіліарні розлади	Відхилення від норми показників функціональних проб печінки5	Печінкова недостатність6
Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин	Висипання	Алопеція Сухість шкіри1 Пароніхія Фолікуліт Акне/ Акнеформний дерматит Тріщини шкіри	Гірсутизм Зміни з боку брів Ламкість і втрата нігтів Реакції з боку шкіри легкого ступеня тяжкості, такі як гіперпігментація	Синдром долонно-підошовної еритродизестезії	Синдром Стівенса–Джонсона/ Токсичний епідермальний некроліз7
Розлади з боку нирок і сечовидільної системи	Ниркова недостатність1	Нефрит1 Протеїнурія1

¹ У клінічному дослідженні РА.3.

² Включно із вростанням вій, надмірним ростом та потовщенням вій.

³ Включно з летальними випадками у пацієнтів, які отримували ерлотиніб для лікування НДКРЛ або інших поширених солідних пухлин (див. розділ «Особливості застосування»). Вища частота зареєстрована у пацієнтів з Японії (див. розділ «Особливості застосування»).

⁴ У клінічних дослідженнях деякі випадки були пов’язані із супутнім застосуванням варфарину, а деякі – із супутнім застосуванням НПЗЗ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

⁵ Включно з підвищенням рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) і білірубіну. Ці явища були дуже частими у клінічному дослідженні РА.3 і частими у клінічному дослідженні BR.21. Випадки були переважно легкими і помірними за тяжкістю, тимчасовими за характером або пов’язувалися з метастазами в печінку.

⁶ Включно з летальними випадками. Ускладнюючими факторами були наявність захворювання печінки або одночасне застосування гепатотоксичних препаратів (див. розділ «Особливості застосування»).

⁷ Включно з летальними випадками (див. розділ «Особливості застосування»).

Термін придатності

5 років.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 °C. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Сіндан Фарма СРЛ.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Бул. Іона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румунія.

Джерелом інформаціі для опису є Державний Реєстр Лікарських Засобів України