Фармакологические.
Механизм действия.
Тайгециклин, антибиотик глицилциклинового ряда, ингибирует трансляцию белка в бактериях путем присоединения к рибосомной субъединицы 30S и путем блокирования входа молекул амино-ацил-тРНК в сайт А рибосомы. Это препятствует включению аминокислотных остатков в наращиваемые пептидные цепи.
В целом считается, что тайгециклину присуща бактериостатическое действие. При исследовании влияния тайгециклину на Enterococcus spp., Staphylococcus aureus и Escherichia coli в концентрации, которая в 4 раза выше минимальной угнетающее концентрацию (МПК), было выявлено снижение количества колоний на 2 log.
Механизм резистентности.
Тайгециклин способен преодолевать 2 основные механизмы резистентности к тетрациклину: Рибосомальные защиту и активное выведение (ефлюкс). Для возбудителей семейства Enterobacteriaceae существует перекрестная резистентность между тайгециклином и миноциклинрезистентнимы изолятами, обусловлена ефлюкснимы насосами, обеспечивающими резистентность ко многим лекарственным средствам. Между тайгециклином и большинством классов антибиотики не перекрестной резистентности, в основе которой лежит мишень действия. Тайгециклин чувствителен к хромосомнокодованих ефлюксних насосов, обеспечивающих резистентность ко многим препаратам, представителей Proteеае и Pseudomonas aeruginosa. Возбудители семьи Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. И Morganella spp.) В целом менее чувствительны к тайгециклину, чем другие представители Enterobacteriaceae. Пониженную чувствительность в обеих группах связывают с суперекспресиею неспецифического ефлюксного насоса AcrAB, что обеспечивает устойчивость ко многим препаратам. Снижена чувствительность Acinetobacter baumannii связана с суперекспресиею ефлюксного насоса AdeABC.
Граничные точки.
Европейским комитетом проверки антимикробной чувствительности (EUCAST) были установлены следующие предельные точки для МПК:
Для Staphylococcus spp. - S ≤ 0,5 мг/л и R> 0,5 мг/л; для видов Streptococcus spp., кроме S. pneumonиае, - S ≤ 0,25 мг/л, R> 0,5 мг/л; для Enterobacter spp. - S ≤ 0,25 мг/л, R> 0,5 мг/л; для представителей Enterobacteriaceae - S ≤ 1 (^) мг/л, R> 2 мг/л.
(^) Активность тайгециклину in vitro снижена по Proteus, Providencia и Morganella spp.
Было установлено клиническую эффективность применения против анаэробных бактерий при полимикробных интраабдоминальных инфекциях, но корреляции между значениями МПК, данным фармакокинетики / фармакодинамики и клиническими результатами нет. Итак, сведения о предельной точки для чувствительности не предоставляются. Следует отметить широкий диапазон МПК для организмов родов Bacteroides и Clostridium, который может включать значения, превышающие 2 мг/л тайгециклину.
Существует ограниченное количество данных по клинической эффективности тайгециклину против энтерококков. Однако клинические исследования показали, что полимикробной интраабдоминальные инфекции поддаются лечению тайгециклином.
Чувствительность.
Частота приобретенной резистентности может изменяться в зависимости от местонахождения и периода отбора исследуемых микроорганизмов; также желательно иметь локальные сведения о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости, когда местная приобретенная резистентность достигла такого уровня, что польза применения препарата по крайней мере при некоторых типах инфекций становится сомнительной, следует обратиться за помощью к эксперту.
патогенные микроорганизмы
|
Преимущественно чувствительные виды
|
грамположительные аэробы
|
Enterococcus spp. †
Staphylococcus aureus *
Staphylococcus epidermidis
Staphylococcus haemolyticus
Streptococcus agalactiae *
Группа Streptococcus anginosus * (включая S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus)
Streptococcus pyogenes *
Стрептококки группы Viridans
|
грамотрицательные аэробы
|
Citrobacter freundii *
Citrobacter koseri
Escherichia coli *
Klebsiella oxytoca *
|
анаэробы
|
Clostridium perfringens †
Peptostreptococcus spp. †
Prevotella spp.
|
Виды, которым может быть присуща приобретенная устойчивость
|
грамотрицательные аэробы
|
Acinetobacter baumannii
Burkholderia cepacia
Enterobacter aerogenes
|
патогенные микроорганизмы
|
Enterobacter cloacae *
Klebsiella pneumoniae *
Morganella morganii
Proteus spp.
Providencia spp.
Serratia marcescens
Stenotrophonas maltophilia
|
анаэробы
|
группа Bacteroides fragilis †
|
Естественно устойчивые виды
|
грамотрицательные аэробы
|
Pseudomonas aeruginosa
|
* Отмечены виды, по которым была показана удовлетворительная активность во время клинических исследований.
† См. «Предельные точки» выше.
Электрофизиология сердца.
В ходе рандомизированного плацебо и активноконтрольованого перекрестного четырехступенчатой исследования интервала QTc с участием 46 здоровых добровольцев не было выявлено ни одного значимого влияния на интервал QTc при применении разовой дозы тайгециклину 50 мг или 200 мг.
Дети.
Тайгециклин (0,75, 1 или 1,25 мг/кг) применяли в ходе открытого исследования многократных нарастающих доз с участием 39 детей в возрасте от 8 до 11 лет с осложненными интраабдоминальными инфекциями или осложненными инфекциями кожи и мягких тканей. Все пациенты получали тайгециклин внутривенно от минимум 3 до максимум 14 дней подряд с дополнительной возможностью перейти на пероральные антибиотики на четвертый день или позже.
Клиническое выздоровление оценивали между 10 и 21 днем после приема последней дозы. Сводные результаты по клинической ответы в модифицированной популяции пациентов, начавших лечение (mITT), представленные в таблице 1.
Таблица 1.
Клиническое выздоровление, популяция mITT.
Показания
|
0,75 мг/кг, n / N (%)
|
1 мг/кг, n / N (%)
|
1,25 мг/кг, n / N (%)
|
Осложненные инфекции брюшной полости
|
6/6 (100,0)
|
3/6 (50,0)
|
10/12 (83,3)
|
Осложненные инфекции кожи и мягких тканей
|
3/4 (75,0)
|
5/7 (71,4)
|
2/4 (50.0)
|
В целом
|
9/10 (90,0)
|
8/13 (62,0)
|
12/16 (75,0)
|
Приведенные выше данные по эффективности следует принимать во внимание с осторожностью, поскольку в этом исследовании было разрешено применить сопутствующие антибиотики кроме того, следует учитывать небольшое количество пациентов.
Фармакокинетика
Абсорбция.
Биодоступность тайгециклину составляет 100%, поскольку его следует применять.
Распределение.
Связывание тайгециклину с белками плазмы крови in vitro составляло примерно 71-89% при концентрациях, которые наблюдались в ходе клинических исследований (от 0,1 до 1,0 мкг/мл). Фармакокинетические исследования на животных и с участием людей показали, что тайгециклин быстро распределяется в тканях.
При применении разовой дозы или при многократном применении 14С-тайгециклину крысам радиоактивность хорошо распределялась в большинстве тканей наибольшее количество было обнаружено в костном мозге, слюнных железах, щитовидной железе, селезенке и почках. У людей объем распределения тайгециклину в равновесном состоянии в среднем составляет 500-700 л (7-9 л/кг), что указывает на активное распределение тайгециклину вне плазмой и накопления его в тканях.
Данных о способности тайгециклину проникать через гематоэнцефалический барьер у людей нет.
В клинико-фармакологических исследованиях с применением терапевтической дозы (100 мг, далее - по 50 мг каждые 12:00) было установлено, что Cmax тайгециклину в сыворотке крови в равновесном состоянии составляет 866 ± 233 нг / мл при инфузии препарата в течение 30 минут и 634 ± 97 нг / мл при инфузии в течение 60 минут. Значение AUC0-12h в равновесном состоянии составляет 2349 ± 850 нг · час / мл.
Метаболизм.
Рассчитано, что в среднем менее 20% тайгециклину метаболизируется перед выведением из организма. После введения 14С-тайгециклину здоровым добровольцам мужского пола в моче и кале был обнаружен неизмененный 14С-меченый материал; также присутствовали глюкуронид,
N-ацетильной метаболит и эпимер тайгециклину.
Исследования на микросомах печени человека in vitro показывают, что тайгециклин не ингибируется метаболизм, опосредованный любой из шести изоформ цитохрома Р450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2С19, 2D6 и 3A4 путем конкурентного ингибирования. Кроме того, тайгециклин не проявляет зависимости от никотинамид-аденин-динуклеотид-фосфата при угнетении CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A, что позволяет предположить отсутствие суицидного ингибирования этих CYP энзимов.
Вывод.
Определение общей радиоактивности в кале и моче после применения 14С-тайгециклину показывает, что 59% выводится с калом и желчью, а 33% - с мочой. В общем основной путь выведения тайгециклину - это экскреция неизмененного тайгециклину с желчью. Вспомогательные пути - образование глюкуронида и вывод в неизмененном виде почками. Общий клиренс тайгециклину при внутривенном применении составляет 24 л / час, а почечный клиренс - около 13% от общего. Тайгециклину свойственна полиэкспоненциально элиминация из сыворотки крови при применении нескольких доз период полувыведения составляет
42 часа, хотя существует значительная межиндивидуальная вариабельность.
Результаты in vitro исследований с использованием клеток Caco-2 показывают, что тайгециклин не ингибируется поток дигоксина, что свидетельствует о том, что тайгециклин не является ингибитором
Р-гликопротеина. Результаты, полученные in vitro, согласуются с информацией об отсутствии влияния тайгециклину на клиренс дигоксина, полученной в рамках описанного ниже исследования взаимодействия лекарственных средств in vivo (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
На основании результатов исследования in vitro с использованием клеточной линии, которая характеризуется избыточным экспрессией Р-гликопротеина, тайгециклин является субстратом
Р-гликопротеина. Потенциальный вклад опосредованного Р-гликопротеином транспортировки в распределения тайгециклину in vivo неизвестен. Одновременное применение ингибиторов
Р-гликопротеина (например кетоконазола или циклоспорина) или индукторов Р-гликопротеина (например рифампицина) может повлиять на фармакокинетику тайгециклину.
Особые группы пациентов.
Нарушение функции печени.
Фармакокинетический распределение разовой дозы тайгециклину не менялся у пациентов с незначительными нарушениями функции печени. Однако у пациентов с умеренными и значительными нарушениями функции печени (B и С по классификации Чайлд-Пью) системный клиренс тайгециклину уменьшается на 25% и 55% соответственно, а период полувыведения тайгециклину увеличивается на 23% и 43% соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Нарушение функции почек.
Фармакокинетический распределение разовой дозы тайгециклину не меняется у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина
Пациенты пожилого возраста.
В общем не выявлено разницы между фармакокинетическими показателями здоровых добровольцев пожилого возраста и младшего возраста (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Дети.
Фармакокинетику тайгециклину изучали в ходе двух исследований. Первое исследование включало детей 8-16 лет (n = 24), получавших тайгециклин разово (0,5 мг/кг, 1 мг/кг или 2 мг/кг до максимальной дозы 50 мг, 100 мг и 150 мг соответственно) внутривенно в течение
30 минут. Второе исследование было проведено в возрасте 8-11 лет (n = 42), получавших тайгециклин многократно (0,75 мг/кг, 1 мг/кг или 1,25 мг/кг до максимальной дозы 50 мг) каждые 12:00 внутривенно в течение 30 минут. В ходе этих исследований погрузочные дозы не использовались. Фармакокинетические параметры приведены в таблице 2.
Таблица 2.
Доза, нормализованная на 1 мг/кг, среднее значение ± СО Cmax и AUC тайгециклину у детей.
Возраст (лет)
|
N
|
Cmax (нг / мл)
|
AUC (нг • час / мл) *
|
доза
|
8-11
|
8
|
3881 ± 6637
|
4034 ± 2874
|
12-16
|
16
|
8508 ± 11 433
|
7026 ± 4088
|
многократная доза
|
8-11
|
42
|
1911 ± 3032
|
2404 ± 1000
|
* Доза - AUC0-∞, многократная доза - AUC0-12h.
Целевая AUC0-12h у взрослых после применения рекомендуемой нагрузочной дозы
100 мг и в дозе 50 мг каждые 12:00 составляла примерно 2500 нг • час / мл.
Анализ популяции для оценки фармакокинетики в обоих исследованиях определил массу тела как ковариату клиренса тайгециклину в возрасте от 8 лет. Режим дозирования 1,2 мг/кг тайгециклину каждые 12:00 (до максимальной дозы 50 мг каждые 12:00) для детей 8-12 лет и 50 мг каждые 12:00 для подростков 12-18 лет, вероятно, приведет к экспозиции препарата, подобной таковой, наблюдаемой у взрослых при утвержденном режиме дозирования.
В ходе этих исследований у некоторых детей наблюдались высокие значения Cmax, чем у взрослых. Поэтому детям выбирать скорость проведения инфузии тайгециклину следует с осторожностью.
Пол.
Не было выявлено клинически значимых различий между клиренсом тайгециклину у мужчин и женщин. Было определено, что AUC у женщин была на 20% выше, чем у мужчин.
Раса.
Клиренс тайгециклину не зависит от расы.
Масса тела.
Клиренс, клиренс с уточнением в зависимости от массы тела и AUC у пациентов с различной массой тела, включая пациентов с массой ≥ 125 кг, существенно не отличались. У пациентов с массой ≥ 125 кг значение AUC было ниже на 24%. Данных для пациентов с массой тела 140 кг и больше нет.