Бісопролол

Діючою речовиною всіх форм є бісопролол (у вигляді бісопрололу фумарату). Таблетки випускаються у основних дозуваннях — 2.5 мг, 5 мг та 10 мг.

Бісопролол САНДОЗ®: випускається у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою. Допоміжні речовини включають кальцію гідрофосфат безводний, целюлозу мікрокристалічну, крохмаль кукурудзяний прежелатинізований, натрію кроскармелозу, кремнію діоксид колоїдний безводний та магнію стеарат. Плівкова оболонка для таблеток по 5 мг містить лактози моногідрат, гіпромелозу, титану діоксид (Е 171), макрогол 4000 та заліза оксид жовтий (Е 172); для таблеток по 10 мг — додатково заліза оксид червоний (Е 172). Таблетки по 5 мг мають жовтий колір, круглу форму, насічки для поділу на чотири частини та тиснення «BIS5»; таблетки по 10 мг — абрикосового кольору, з насічками за типом «snap tab» для поділу на чотири частини та тисненням «BIS10».

Бісопролол-Астрафарм: випускається у формі звичайних таблеток. Допоміжні речовини: лактоза моногідрат, натрію кроскармелоза, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат. Фізико-хімічні властивості: білі, плоскоциліндричні таблетки зі скошеними краями та рискою з одного боку.

Бісопролол-Здоров’я: випускається у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою. Допоміжні речовини: кальцію гідрофосфат безводний, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, суха суміш «Opadry white» (містить титану діоксид (Е 171), гіпромелозу, триацетин), а також барвники жовтий захід FCF, оранжево-жовтий S (Е 110) та тартразин (Е 102). Таблетки по 5 мг мають світло-жовтий або жовтий колір, по 10 мг — від світло-оранжевого до оранжевого з рожевим відтінком, круглі з двоопуклою поверхнею.

Бісопролол-КВ: випускається у формі таблеток. Допоміжні речовини для обох дозувань: лактоза моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, магнію стеарат. Таблетки по 5 мг містять барвник заліза оксид жовтий (Е 172) і мають коричнювато-жовтий колір; таблетки по 10 мг містять заліза оксид жовтий (Е 172) та заліза оксид червоний (Е 172), мають коричнювато-рожевий колір. Форма кругла, з двоопуклою поверхнею та рискою (допускаються вкраплення на поверхні).

Бісопролол-Тева: випускається у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою. Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, гіпромелоза, макрогол 6000, титану діоксид (Е 171), маніт (Е 421). Таблетки білі, круглі, двоопуклі, без запаху, з відтиском «BISOPROLOL 5» або «BISOPROLOL 10» з одного боку.

Фармакодинаміка

Усі препарати містять бісопролол, який є високоселективним блокатором бета1-адренорецепторів. При застосуванні у терапевтичних дозах препарати не мають внутрішньої симпатоміметичної активності та клінічно виражених мембраностабілізуючих властивостей. Вони чинять антиангінальну та гіпотензивну дію. У пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) без хронічної серцевої недостатності (ХСН) бісопролол знижує потребу міокарда у кисні за рахунок зменшення частоти серцевих скорочень (ЧСС), ударного об'єму та серцевого викиду, а також зниження артеріального тиску. Препарат збільшує постачання міокарда киснем шляхом зменшення кінцево-діастолічного тиску і подовження діастоли.

Завдяки дуже низькій спорідненості з бета2-рецепторами гладкої мускулатури бронхів і судин, а також ендокринної й метаболічної систем, бісопролол зазвичай не впливає на опір дихальних шляхів та метаболічні процеси (зокрема на метаболізм глюкози), а його селективність поширюється за межі терапевтичного діапазону доз. Препарати не мають вираженого негативного інотропного ефекту. Максимальний ефект після перорального прийому настає через 3–4 години, а дія зберігається протягом 24 годин. Максимальний антигіпертензивний ефект зазвичай досягається через 2 тижні лікування. При тривалій терапії знижується підвищений периферичний опір судин, а в основі гіпотензивного ефекту також лежить зниження активності реніну в плазмі крові.

Фармакокінетика

Після прийому внутрішньо активна речовина добре та швидко абсорбується зі шлунково-кишкового тракту (більш ніж на 90%), і цей процес не залежить від прийому їжі. Біодоступність становить приблизно 90% завдяки низькому ефекту першого проходження через печінку (що становить менше або дорівнює 10%).

Фармакокінетика бісопрололу є лінійною в діапазоні доз від 5 мг до 20 мг і не залежить від віку пацієнта. Максимальна концентрація (Cmax) у плазмі крові досягається через 2–3 (або 2–4) години. Зв'язування з білками плазми крові становить близько 30%, об'єм розподілу — приблизно 3,5 л/кг, а загальний кліренс — приблизно 15 л/год.

Виведення з організму здійснюється двома рівноцінними (приблизно по 50%) шляхами: половина дози біотрансформується у печінці з утворенням неактивних метаболітів і виводиться нирками, а решта 50% виводиться нирками у незміненому стані. Період напіввиведення (t1/2) з плазми крові становить 10–12 годин, що забезпечує 24-годинну ефективність препарату при застосуванні 1 раз на добу (у пацієнтів із ХСН III функціонального класу за NYHA період напіввиведення може подовжуватися до 17±5 годин).

Завдяки приблизно однаковій участі нирок і печінки у виведенні препарату, пацієнтам із легким та середнім ступенем порушення функції печінки або нирок зазвичай не потрібна корекція дози. Проте при тяжкій формі ниркової недостатності (кліренс креатиніну менше 20 мл/хв) та тяжкій формі печінкової недостатності добова доза не повинна перевищувати 10 мг. Дані щодо фармакокінетики у пацієнтів із ХСН одночасно з тяжкими порушеннями функції печінки чи нирок обмежені, тому збільшення дози у таких випадках потребує підвищеної обережності. Для пацієнтів похилого віку корекція дози не потрібна.

• Артеріальна гіпертензія;
• Ішемічна хвороба серця (стенокардія);
• Хронічна серцева недостатність із систолічною дисфункцією лівого шлуночка (застосовується у комбінації з інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), діуретиками, а у разі необхідності — із серцевими глікозидами).

Загальні протипоказання для всіх форм препаратів включають:

• Підвищена чутливість до бісопрололу або до будь-якого іншого компонента препарату.
• Гостра серцева недостатність або серцева недостатність у стані декомпенсації, що потребує проведення інотропної терапії.
• Кардіогенний шок.
• Атріовентрикулярна (AV) блокада II і III ступеня (за винятком пацієнтів зі штучним водієм ритму / кардіостимулятором).
• Синдром слабкості синусового вузла.
• Виражена синоатріальна блокада.
• Симптоматична брадикардія (частота серцевих скорочень менше 60 ударів на хвилину).
• Симптоматична артеріальна гіпотензія (систолічний артеріальний тиск нижче 100 мм рт. ст.).
• Тяжка форма бронхіальної астми або тяжкі хронічні обструктивні захворювання легень (ХОЗЛ).
• Пізні стадії порушення периферичного артеріального кровообігу або хвороба Рейно.
• Нелікована феохромоцитома.
• Метаболічний ацидоз.

Особливості окремих інструкцій

Бісопролол САНДОЗ та Бісопролол-Тева: містять додаткові специфічні протипоказання щодо сумісного застосування з певними лікарськими засобами. Зокрема, Сандоз прямо забороняє одночасне застосування з флоктафеніном і сультопридом. Тева також зазначає протипоказання для флоктафеніну та сультоприду через ризик шлуночкової аритмії або пригнічення компенсаторних реакцій.

Протипоказані або нерекомендовані комбінації (особливо при лікуванні хронічної серцевої недостатності)

Антиаритмічні засоби I класу (наприклад, хінідин, дизопірамід, лідокаїн, фенітоїн, флекаїнід, пропафенон): можливе посилення негативного впливу на атріовентрикулярну провідність та скорочувальну міокардіальну функцію.

Антагоністи кальцію (групи верапамілу та меншою мірою дилтіазему): спричиняють негативний вплив на скорочувальну функцію та провідність серця. Внутрішньовенне введення верапамілу пацієнтам, які приймають бета-блокатори, може призвести до вираженої артеріальної гіпотензії та атріовентрикулярної блокади.

Гіпотензивні препарати з центральним механізмом дії (клонідин, метилдопа, моксонідин, рилменідин, гуанфацин): можуть призвести до погіршення перебігу серцевої недостатності через зниження центрального симпатичного тонусу (брадикардія, зниження серцевого викиду, вазодилатація). Раптова відміна цих засобів (особливо до відміни бета-блокаторів) підвищує ризик рикошетної гіпертензії.

Специфічні препарати (у деяких інструкціях, наприклад, Сандоз та Тева): заборонено або не рекомендовано поєднувати з флоктафеніном (через стримування компенсаторних серцево-судинних реакцій на гіпотензію чи шок) та сультопридом (через підвищений ризик шлуночкової аритмії).

Комбінації, що слід застосовувати з обережністю (для всіх показань чи окремо для артеріальної гіпертензії / ішемічної хвороби серця):

Антагоністи кальцію дигідропіридинового ряду (ніфедипін, фелодипін, амлодипін): підвищують ризик артеріальної гіпотензії та потенційно негативного інотропного ефекту у хворих із серцевою недостатністю.

Антиаритмічні препарати III класу (аміодарон): можуть посилювати вплив на атріовентрикулярну провідність.

Місцеві бета-блокатори (наприклад, в очних краплях для лікування глаукоми): здатні посилювати системні ефекти бісопрололу.

Парасимпатоміметики та антихолінестеразні засоби (включаючи такрин): збільшують час атріовентрикулярної провідності та підвищують ризик брадикардії.

Інсулін та пероральні гіпоглікемічні засоби: посилюється їхня дія, при цьому бета-блокатори можуть маскувати симптоми гіпоглікемії (тахікардію, серцебиття, пітливість).

Засоби для загальної анестезії: підвищують ризик пригнічення функції міокарда та артеріальної гіпотензії.

Серцеві глікозиди (препарати наперстянки): призводять до зниження частоти серцевих скорочень і подовження часу атріовентрикулярної провідності.

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ): можуть послаблювати гіпотензивний ефект бісопрололу.

Бета-симпатоміметики (орципреналін, ізопреналін, добутамін) та симпатоміметики, що активують альфа- і бета-рецептори (адреналін, норадреналін): знижують терапевтичний ефект обох засобів, а при поєднанні з адреналіном можуть знадобитися його вищі дози для алергічних реакцій або виникати ризик підвищення тиску через судинозвужувальну дію.

Інші гіпотензивні засоби та антидепресанти (трициклічні антидепресанти, барбітурати, фенотіазини, баклофен, аміфостин): підвищують загальний ризик виникнення артеріальної гіпотензії.

Дозволені та інші комбінації

Мефлохін: може підвищувати ризик розвитку брадикардії.

Інгібітори моноаминооксидази (МАО) (за винятком інгібіторів МАО типу В): підвищують гіпотензивний ефект, але існує ризик розвитку гіпертонічного кризу.

Рифампіцин: може незначно скорочувати період напіввиведення бісопрололу через індукцію печінкових ферментів (корекція дози зазвичай не потрібна).

Похідні ерготаміну: можуть призводити до загострення порушень периферичного кровообігу.

Загальні застереження

Лікування хронічної серцевої недостатності (ХСН) бісопрололом слід розпочинати обов'язково з фази титрування дози та під регулярним медичним моніторингом на початку терапії (особливо в осіб літнього віку). Курс лікування не можна припиняти раптово (особливо пацієнтам з ішемічною хворобою серця), а слід завершувати повільно, поступово знижуючи дозу, оскільки це може призвести до тимчасового погіршення стану. Необхідна обережність при артеріальній гіпертензії або стенокардії, що супроводжуються серцевою недостатністю.
На даний час відсутній достатній клінічний досвід лікування ХСН у пацієнтів із цукровим діабетом I типу, тяжкими порушеннями функції нирок та/або печінки, рестриктивною кардіоміопатією, вродженими чи гемодинамічно значущими набутими клапанними вадами серця, а також з інфарктом міокарда протягом останніх 3 місяців.

Стани, що потребують особливої обережності:

• АТВ-блокада I ступеня.
• Цукровий діабет: зі значними коливаннями рівня глюкози в крові, оскільки препарат може маскувати симптоми гіпоглікемії (тахікардію, посилене серцебиття, підвищене потовиділення).
• Сувора дієта.
• Стенокардія Принцметала: можливі випадки коронарного спазму; незважаючи на високу бета1-селективність, напади стенокардії не завжди можуть бути повністю купірувані.
• Бронхоспазм: бронхіальна астма та обструктивні захворювання легень помірного ступеня (перед початком лікування рекомендується дослідження функцій зовнішнього дихання; показана супутня терапія бронходилататорами, а лікування починають з найнижчої дози).
• Десенсибілізуюча терапія: бісопролол може посилювати чутливість до алергенів та збільшувати прояви анафілактичних реакцій, при цьому лікування адреналіном не завжди дає очікуваний ефект.
• Порушення периферичного кровообігу: облітеруючі захворювання периферичних артерій, хвороба Рейно (можливе посилення симптомів, особливо на початку терапії).
• Псоріаз: призначення можливе лише після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик (можливе погіршення стану у вигляді псоріатичного висипу).
• Феохромоцитома: призначення дозволене лише на тлі попередньої терапії альфа-адреноблокаторами.
• Тиреотоксикоз: препарат може маскувати його симптоми.

Хірургічні втручання та анестезія

Необхідно обов'язково попередити лікаря-анестезіолога про прийом бета-блокаторів, оскільки вони знижують ризик аритмії та ішемії міокарда під час наркозу, але вимагають урахування можливих взаємодій (брадиаритмія, рефлекторна тахікардія, зниження компенсації зниження артеріального тиску). Якщо припинення прийому перед операцією вважається необхідним, дозу знижують поступово і припиняють за 48 годин до загальної анестезії.

Додаткові застереження

Застосування препарату може давати позитивний результат при проведенні допінг-контролю. Окремі форми препаратів (такі як Бісопролол-Здоров'я) містять барвники (жовтий захід FCF, оранжево-жовтий S, тартразин), які можуть викликати алергічні реакції. Деякі форми містять лактозу, що слід враховувати пацієнтам із її непереносимістю.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність: Бісопролол має фармакологічні властивості, здатні чинити шкідливий вплив на перебіг вагітності, плід або новонародженого. Бета-адреноблокатори зменшують матково-плацентарний кровотік, що може спричинити затримку внутрішньоутробного розвитку, внутрішньоутробну загибель плода, передчасні пологи чи викидень. У новонародженого можуть виникати побічні ефекти (гіпоглікемія, брадикардія), тому за необхідності лікування перевагу віддають бета1-селективним блокаторам. Препарат застосовують лише тоді, коли очікувана користь для матері перевищує ризик для плода, за умови контролю кровотоку та росту. Новонароджений повинен перебувати під ретельним наглядом перші 3 доби життя.

Годування груддю: Дані щодо екскреції бісопрололу в грудне молоко відсутні, тому годування груддю під час лікування препаратом не рекомендується.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

У дослідженні за участю пацієнтів з ішемічною хворобою серця препарат не впливав на здатність керувати автомобілем. Проте в індивідуальних випадках бісопролол може негативно впливати на здатність керувати автотранспортом чи працювати зі складними механізмами. Особливу увагу слід приділяти на початку лікування, при зміні дози або у разі взаємодії з алкоголем.

Таблетки слід приймати вранці (не розжовуючи), незалежно від прийому їжі або натще, під час чи після сніданку, запиваючи невеликою кількістю рідини. Залежно від виробника, таблетки по 5 мг та 10 мг можна ділити на частини (наприклад, таблетки Сандоз по 5 мг та 10 мг мають насічки для поділу на чотири частини, а таблетки інших виробників дозволяють отримувати менші дози за допомогою риски або ділення).

Артеріальна гіпертензія та ішемічна хвороба серця (стенокардія):

Рекомендована початкова доза становить 5 мг 1 раз на добу.

При нетяжкому або помірному ступені гіпертензії (діастолічний тиск до 105 мм рт. ст.) лікування можна розпочинати з дози 2,5 мг 1 раз на добу (половина таблетки по 5 мг).

У разі потреби добову дозу можна збільшити до 10 мг на добу. Подальше підвищення дози виправдане лише у виняткових випадках.

Максимальна рекомендована доза становить 20 мг на добу.

Зміна та коригування дози проводяться лікарем індивідуально залежно від стану пацієнта, частоти пульсу та терапевтичної користі. Препарат застосовують з обережністю, якщо гіпертензія чи стенокардія супроводжуються серцевою недостатністю.

Хронічна серцева недостатність із систолічною дисфункцією лівого шлуночка (у комбінації з інгібіторами АПФ, діуретиками та за потреби — серцевими глікозидами):

Лікування призначається пацієнтам із ХСН без ознак загострення і має проводитися лікарем із відповідним досвідом.

Терапія обов'язково починається з фази поступового титрування дози із регулярним моніторингом життєвих показників (артеріальний тиск, частота серцевих скорочень) та симптомів прогресування протягом перших тижнів.

Стандартна схема титрування виглядає так:

1,25 мг 1 раз на добу протягом 1 тижня (якщо добре переноситься);

2,5 мг 1 раз на добу протягом наступного 1 тижня;

3,75 мг 1 раз на добу протягом наступного 1 тижня;

5 мг 1 раз на добу протягом наступних 4 тижнів;

7,5 мг 1 раз на добу протягом наступних 4 тижнів;

10 мг 1 раз на добу як підтримуюча терапія.

Максимальна рекомендована доза бісопрололу фумарату для лікування ХСН становить 10 мг 1 раз на добу.

Модифікація лікування: якщо максимальна доза погано переноситься або спостерігається погіршення серцевої недостатності, артеріальна гіпотензія чи брадикардія, дозу тимчасово знижують або призупиняють прийом із можливістю повторної ініціації після стабілізації. Лікування не можна припиняти раптово, а слід завершувати повільно, поступово зменшуючи дозу (наприклад, удвічі щотижня).

Особливі категорії пацієнтів:

Пацієнти з нирковою та/або печінковою недостатністю: при артеріальній гіпертензії та ІХС пацієнтам із легким і середнім ступенем порушень корекція дози зазвичай не потрібна. При тяжкій формі ниркової недостатності (кліренс креатиніну менше 20 мл/хв) та тяжкій формі печінкової недостатності добова доза не повинна перевищувати 10 мг. Дані щодо фармакокінетики у пацієнтів із ХСН та одночасними тяжкими порушеннями печінки/нирок відсутні, тому титрування у таких випадках вимагає підвищеної обережності.

Пацієнти літнього віку: корекція дози не потрібна.

Діти: безпека та ефективність не досліджувалися, тому застосування у педіатричній практиці не рекомендується.

Симптоми

Найчастішими та типовими проявами передозування бета-блокаторами (включаючи випадки застосування підвищених доз, наприклад 15 мг замість 7,5 мг, або значних передозувань до 2000 мг) є:

Брадикардія (у тому числі випадки атріовентрикулярної блокади III ступеня).

Артеріальна гіпотензія.

Гостра серцева недостатність.

Бронхоспазм.

Гіпоглікемія.

Запаморочення та втрата свідомості.
Слід враховувати широку варіабельність індивідуальної чутливості до одноразових високих доз бісопрололу, причому пацієнти з хронічною серцевою недостатністю зазвичай є більш чутливими до препарату.

Лікування

При підозрі на передозування необхідно негайно припинити прийом препарату та звернутися до лікаря. Терапія носить підтримуючий і симптоматичний характер. Дані свідчать про те, що бісопролол важко піддається діалізу.

Залежно від виниклих симптомів застосовуються такі загальні заходи та антидоти:

При брадикардії: внутрішньовенне введення атропіну. Якщо ефект відсутній, з обережністю вводять ізопреналін або інші препарати з позитивним хронотропним ефектом, а у виняткових випадках може знадобитися встановлення штучного водія ритму (кардіостимулятора, зокрема трансвенозного).

При артеріальній гіпотензії: внутрішньовенне введення рідин (інфузійна терапія) та судинозвужувальних препаратів. Також корисним може бути внутрішньовенне введення глюкагону.

При атріовентрикулярній блокаді II і III ступеня: необхідний ретельний моніторинг стану пацієнта та інфузійне введення ізопреналіну або використання кардіостимулятора.

При загостренні хронічної серцевої недостатності: внутрішньовенне введення діуретичних засобів, вазодилататорів та інотропних препаратів.

При бронхоспазмі: застосування бронхолітичних засобів (наприклад, ізопреналіну), бета2-адреноміметиків та/або амінофіліну.

При гіпоглікемії: внутрішньовенне введення розчину глюкози.

Небажані ефекти за частотою виникнення класифікуються за такими категоріями: дуже поширені (або дуже часто) (від 1/10), поширені (або часто) (від 1/100 до 1/10), непоширені (або нечасто) (від 1/1000 до 1/100), рідко поширені (або рідко) (від 1/10000 до 1/1000), дуже рідко поширені (або дуже рідко) (менше 1/10000), а також частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними).

З боку серцево-судинної системи:

Дуже поширені: брадикардія (виключно у пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю).

Поширені: ознаки погіршення або загострення вже існуючої серцевої недостатності (у хворих із ХСН), відчуття холоду або оніміння в кінцівках, артеріальна гіпотензія (переважно у хворих із ХСН).

Непоширені: порушення атріовентрикулярної провідності, ортостатична гіпотензія, посилення серцевої недостатності або брадикардія (у пацієнтів з артеріальною гіпертензією чи стенокардією).

З боку центральної нервової системи та психіки:

Поширені: запаморочення, головний біль (ці симптоми зазвичай виникають на початку терапії, слабко виражені і проходять протягом 1–2 тижнів, стосуються пацієнтів з артеріальною гіпертензією та ІХС).

Непоширені: депресія, порушення сну.

Рідко поширені: непритомність (синкопе), нічні жахи (або нічні кошмари), галюцинації.

Інші (у Теви): поява антинуклеарних антитіл із клінічними симптомами вовчакоподібного синдрому, що зникає після відміни лікування.

З боку органів зору та слуху:

Рідко поширені: зниження сльозовиділення (що слід враховувати при носінні контактних лінз), погіршення слуху.

Дуже рідко поширені: кон'юнктивіт.

З боку дихальної системи:

Непоширені: бронхоспазм у пацієнтів із бронхіальною астмою або хронічними обструктивними захворюваннями дихальних шляхів (ХОЗЛ) в анамнезі.

Рідко поширені: алергічний риніт.

З боку травного тракту:

Поширені: нудота, блювання, діарея, запор.

Інші (у Теви): біль у животі.

З боку печінки та гепатобіліарної системи:

Рідко поширені: гепатит.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:

Рідко поширені: реакції гіперчутливості (свербіж, почервоніння, висипання), ангіоневротичний набряк.

Дуже рідко поширені: алопеція (випадання волосся); погіршення стану хворих на псоріаз у вигляді псоріатичного висипу або загострення хвороби.

З боку кістково-м'язової системи:

Непоширені: міастенія (м'язова слабкість), спазм м'язів, судоми.

З боку репродуктивної системи:

Рідко поширені: порушення потенції / еректильна дисфункція.

Загальні розлади:

Поширені: астенія (у пацієнтів із ХСН), підвищена втомлюваність та загальна астенія (особливо на початку лікування, зазвичай слабковиражені і проходять протягом 1–2 тижнів).

Непоширені: астенія у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та ІХС.

Лабораторні показники та обмін речовин:

Рідко поширені: підвищення рівня тригліцеридів у крові, підвищення активності печінкових ферментів у плазмі крові (АСТ, АЛТ).

Інші (у Теви): гіпоглікемія.

У разі виникнення будь-яких побічних явищ або небажаних реакцій необхідно негайно проінформувати лікаря.

Слід зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

• Державний реєстр лікарських засобів України / drlz.com.ua;
• Cardiovascular diseases (CVDs) - World Health Organization / who.int;
• Cardiovascular Disease: Types, Causes & Symptoms / my.clevelandclinic.org.