Бисопролол

Действующим веществом всех форм является бисопролол (в виде бисопролола фумарата). Таблетки выпускаются в основных дозировках – 2.5 мг, 5 мг и 10 мг.

Бисопролол Сандоз®: выпускается в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Вспомогательные вещества включают кальция гидрофосфат безводный, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал кукурузный прежелатинизированный, натрия кроскармелозу, кремния диоксид коллоидный безводный и магния стеарат. Пленочная оболочка для таблеток по 5 мг содержит лактозу моногидрат, гипромелозу, титана диоксид (Е 171), макрогол 4000 и железа оксид желтый (Е 172); для таблеток по 10 мг дополнительно железа оксид красный (Е 172). Таблетки по 5 мг имеют желтый цвет, круглую форму, насечки для разделения на четыре части и тиснение BIS5; таблетки по 10 мг абрикосового цвета, с насечками по типу «snap tab» для разделения на четыре части и тиснением «BIS10».

Бисопролол-астрафарм: выпускается в форме обычных таблеток. Вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, кроскармелоза натрия, микрокристаллическая целлюлоза, стеарат магния. Физико-химические свойства: белые, плоскоцилиндрические таблетки со скошенными краями и штрихом с одной стороны.

Бисопролол-Здоровье: выпускается в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат безводный, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, сухая смесь «Opadry white» (содержит титана диоксид (Е 171), гипромелоза, триа оранжево-желтый S (Е 110) и тартразин (Е 102). Таблетки по 5 мг имеют светло-желтый или желтый цвет, по 10 мг – от светло-оранжевого до оранжевого с розовым оттенком, круглые с выпуклой поверхностью.

Бисопролол-КВ выпускается в форме таблеток. Вспомогательные вещества для обоих дозировок: лактоза моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон, стеарат магния. Таблетки по 5 мг содержат краситель железа оксид желтый (Е 172) и имеют коричневато-желтый цвет; таблетки по 10 мг содержат железа оксид желтый (Е 172) и железа оксид красный (Е 172), имеют коричневато-розовый цвет. Форма круглая, с двояковыпуклой поверхностью и риской (допускаются вкрапления на поверхности).

Бисопролол-Тева: выпускается в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, кроскармелоза натрия, стеарат магния, гипромелоза, макрогол 6000, титана диоксид (Е 171), маннит (Е 421). Таблетки белые, круглые, двояковыпуклые, без запаха, с оттиском «BISOPROLOL 5» или «BISOPROLOL 10» с одной стороны.

Фармакодинамика

Все препараты содержат бисопролол, являющийся высокоселективным блокатором бета1-адренорецепторов. При применении в терапевтических дозах препараты не обладают внутренней симпатомиметической активностью и клинически выраженными мембраностабилизирующими свойствами. Они оказывают антиангинальное и гипотензивное действие. У пациентов с ИБС без хронической сердечной недостаточности (ХСН) бисопролол снижает потребность миокарда в кислороде за счет уменьшения частоты сердечных сокращений (ЧСС), ударного объема и сердечного выброса, а также снижения артериального давления. Препарат увеличивает снабжение миокарда кислородом путем уменьшения конечно-диастолического давления и удлинения диастолы.

Благодаря очень низкому родству с бета2-рецепторами гладкой мускулатуры бронхов и сосудов, а также эндокринной и метаболической систем, бисопролол обычно не влияет на сопротивление дыхательных путей и метаболические процессы (в частности на метаболизм глюкозы), а его селективность распространяется за пределы. Препараты не обладают выраженным отрицательным инотропным эффектом. Максимальный эффект после перорального приема наступает через 3-4 часа, а действие сохраняется в течение 24 часов. Максимальный антигипертензивный эффект обычно достигается через 2 нед лечения. При длительной терапии снижается повышенное периферическое сопротивление сосудов, а в основе гипотензивного эффекта лежит снижение активности ренина в плазме крови.

Фармакокинетика

После приема внутрь активное вещество хорошо и быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте (более 90%), и этот процесс не зависит от приема пищи. Биодоступность составляет примерно 90% благодаря низкому эффекту первого прохождения через печень (что меньше или равно 10%).

Фармакокинетика бисопролола линейна в диапазоне доз от 5 мг до 20 мг и не зависит от возраста пациента. Максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается через 2–3 (или 2–4) часа. Связывание с белками плазмы крови составляет около 30%, объем распределения – примерно 3,5 л/кг, а общий клиренс – примерно 15 л/ч.

Выведение из организма осуществляется двумя равноценными (приблизительно по 50%) путями: половина дозы биотрансформируется в печени с образованием неактивных метаболитов и выводится почками, а остальные 50% выводится почками в неизмененном состоянии. Период полувыведения (t1/2) из ​​плазмы крови составляет 10–12 ч, что обеспечивает 24-часовую эффективность препарата при применении 1 раз в сутки (у пациентов с ХСН III функционального класса за NYHA период полувыведения может удлиняться до 17±5 ч).

Благодаря примерно одинаковому участию почек и печени в выведении препарата, пациентам с легкой и средней степенью нарушения функции печени или почек обычно не требуется коррекция дозы. Однако при тяжелой форме почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 20 мл/мин) и тяжелой форме печеночной недостаточности суточная дозировка не должна превышать 10 мг. Данные о фармакокинетике у пациентов с ХСН одновременно с тяжелыми нарушениями функции печени или почек ограничены, поэтому увеличение дозы в таких случаях требует повышенной осторожности. Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

• артериальная гипертензия;
• Ишемическая заболевание сердца (стенокардия);
• Хроническая сердечная недостаточность с систолической дисфункцией левого желудочка (применяется в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), диуретиками, а в случае необходимости с сердечными гликозидами).

• Общие противопоказания для всех форм препаратов включают:
• Повышенная чувствительность к бисопрололу или любому другому компоненту препарата.
• Острая сердечная недостаточность или сердечная недостаточность в состоянии декомпенсации, что требует проведения инотропной терапии.
• Кардиогенный шок.
• Атриовентрикулярная (AV) блокада II и III степени (за исключением пациентов с искусственным водителем ритма/кардиостимулятора).
• Синдром слабости синусового узла.
• Выражена синоатриальная блокада.
• Симптоматическая брадикардия (частота сердечных сокращений менее 60 ударов в минуту).
• Симптоматическая артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 100 мм рт. ст.).
• Тяжелая форма бронхиальной астмы или тяжелые хронические обструктивные заболевания легких (ХОБЛ).
• Поздние стадии нарушения периферического артериального кровообращения или болезнь Рейно.
• Нелеченая феохромоцитома.
• Метаболический ацидоз.

Особенности отдельных инструкций

Бисопролол Сандоз и Бисопролол-Тева: содержат дополнительные специфические противопоказания относительно совместного применения с определенными лекарственными средствами. В частности, Сандоз прямо запрещает одновременное применение с флоктафенином и сультопридом. Тева также указывает на противопоказания для флоктафенина и сультоприда из-за риска желудочковой аритмии или угнетения компенсаторных реакций.

Противопоказаны или нерекомендованные комбинации (особенно при лечении хронической сердечной недостаточности)

Антиаритмические средства I класса (например, хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин, флекаинид, пропафенон): возможно усиление отрицательного влияния на атриовентрикулярную проводимость и сократительную миокардиальную функцию.

Антагонисты кальция (группы верапамила и в меньшей степени дилтиазема): оказывают негативное влияние на сократительную функцию и проводимость сердца. Внутривенное введение верапамила пациентам, принимающим бета-блокаторы, может привести к выраженной артериальной гипотензии и атриовентрикулярной блокаде.

Гипотензивные препараты с центральным механизмом действия (клонидин, метилдопа, моксонидин, рилменидин, гуанфацин): могут привести к ухудшению сердечной недостаточности из-за снижения центрального симпатического тонуса (брадикардия, снижение сердечного выброса, вазодилатация). Внезапная отмена этих средств (особенно отмены бета-блокаторов) повышает риск рикошетной гипертензии.

Специфические препараты (в некоторых инструкциях, например Сандоз и Тева): запрещено или не рекомендовано сочетать с флоктафенином (из-за сдерживания компенсаторных сердечно-сосудистых реакций на гипотензию или шок) и сультопридом (из-за повышенного риска желудочковой аритмии).

Комбинации, которые следует применять с осторожностью (для всех показаний или отдельно для артериальной гипертензии/ишемической болезни сердца):

Антагонисты кальция дигидропиридинового ряда (нифедипин, фелодипин, амлодипин): повышают риск артериальной гипотензии и потенциально отрицательного инотропного эффекта у больных с сердечной недостаточностью.

Антиаритмические препараты III класса (амиодарон) могут усиливать влияние на атриовентрикулярную проводимость.

Местные бета-адренорецепторы (например, в глазных каплях для лечения глаукомы): способны усиливать системные эффекты бисопролола.

Парасимпатомиметики и антихолинэстеразные средства (включая такрин): увеличивают время атриовентрикулярной проводимости и повышают риск брадикардии.

Инсулин и пероральные гипогликемические средства: усиливается их действие, при этом бета-блокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии (тахикардию, сердцебиение, потливость).

Средства для общей анестезии: повышают риск угнетения миокарда и артериальной гипотензии.

Сердечные гликозиды (препараты наперстянки): приводят к понижению частоты сердечных сокращений и удлинению времени атриовентрикулярной проводимости.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): могут ослаблять гипотензивный эффект бисопролола.

Бета-симпатомиметики (орципреналин, изопреналин, добутамин) и симпатомиметики, активирующие альфа- и бета-рецепторы (адреналин, норадреналин): снижают терапевтический эффект обоих средств, а при сочетании с адреналином могут потребоваться его более высокие дозы. действие.

Другие гипотензивные средства и антидепрессанты (трициклические антидепрессанты, барбитураты, фенотиазины, баклофен, амифостин): повышают общий риск возникновения артериальной гипотензии.

Разрешены и другие комбинации

Мефлохин может повышать риск развития брадикардии.

Ингибиторы моноаминооксидазы (МАО) (за исключением ингибиторов МАО типа В): повышают гипотензивный эффект, но существует риск развития гипертонического криза.

Рифампицин: может незначительно сокращать период полувыведения бисопролола из-за индукции печеночных ферментов (коррекция дозы обычно не требуется).

Производные эрготамина: могут приводить к обострению нарушений периферического кровообращения.

Общие предостережения

Лечение хронической сердечной недостаточности (ХСН) бисопрололом следует начинать с фазы титрования дозы и под регулярным медицинским мониторингом в начале терапии (особенно у лиц пожилого возраста). Курс лечения нельзя прекращать внезапно (особенно пациентам с ишемической болезнью сердца), а следует завершать медленно, постепенно снижая дозу, поскольку это может привести к временному ухудшению состояния. Необходима осторожность при артериальной гипертензии или стенокардии, сопровождающихся сердечной недостаточностью.
В настоящее время отсутствует достаточный клинический опыт лечения ХСН у пациентов с сахарным диабетом I типа, тяжелыми нарушениями функции почек и/или печени, рестриктивной кардиомиопатией, врожденными или гемодинамически значимыми приобретенными клапанными пороками сердца, а также с инфарктом миокарда в течение последних 3 месяцев.

Состояния, требующие особой осторожности:

• АТВ-блокада I степени.
• Сахарный диабет: со значительными колебаниями уровня глюкозы в крови, поскольку препарат может маскировать симптомы гипогликемии (тахикардию, усиленное сердцебиение, повышенное потоотделение).
• Строгая диета.
• Стенокардия Принцметала: возможны случаи коронарного спазма; Несмотря на высокую бета1-селективность, приступы стенокардии не всегда могут быть полностью купированы.
• Бронхоспазм: бронхиальная астма и обструктивные заболевания легких умеренной степени (до начала лечения рекомендуется исследование функций внешнего дыхания; показана сопутствующая терапия бронходилататорами, а лечение начинают с самой низкой дозы).
• Десенсибилизирующая терапия: бисопролол может усиливать чувствительность к аллергенам и повышать проявления анафилактических реакций, при этом лечение адреналином не всегда дает ожидаемый эффект.
• Нарушение периферического кровообращения: облитерирующее заболевание периферических артерий, болезнь Рейно (возможно усиление симптомов, особенно в начале терапии).
• Псориаз: назначение возможно только после тщательной оценки соотношения польза/риск (возможно ухудшение состояния в виде псориатической сыпи).
• Феохромоцитома: назначение разрешено только на фоне предварительной терапии альфа-адреноблокаторами.
• Тиреотоксикоз: препарат может маскировать его симптомы.

Хирургические вмешательства и анестезия

Необходимо обязательно предупредить врача-анестезиолога о приеме бета-адренорецепторов, поскольку они снижают риск аритмии и ишемии миокарда во время наркоза, но требуют учета возможных взаимодействий (брадиаритмия, рефлекторная тахикардия, снижение компенсации снижения артериального давления). Если приостановка приема перед операцией считается необходимой, дозу снижают постепенно и прекращают за 48 часов до общей анестезии.

Дополнительные предостережения

Применение препарата может давать положительный результат при допинг-контроле. Отдельные формы препаратов (такие как Бисопролол-Здоровье) содержат красители (желтая мера FCF, оранжево-желтый S, тартразин), которые могут вызывать аллергические реакции. Некоторые формы содержат лактозу, которую следует учитывать пациентам с ее непереносимостью.

Применение в период беременности или кормления грудью

Бисопролол обладает фармакологическими свойствами, способными оказывать вредное влияние на течение беременности, плода или новорожденного. Бета-адреноблокаторы уменьшают маточно-плацентарный кровоток, что может повлечь задержку внутриутробного развития, внутриутробную гибель плода, преждевременные роды или выкидыш. У новорожденного могут возникать побочные эффекты (гипогликемия, брадикардия), поэтому при необходимости лечение предпочтение отдают бета1-селективным блокаторам. Препарат применяют только тогда, когда ожидаемая польза матери превышает риск для плода, при условии контроля кровотока и роста. Новорожденный должен находиться под тщательным наблюдением первые 3 дня жизни.

Кормление грудью: Данные по экскреции бисопролола в грудное молоко отсутствуют, поэтому кормление грудью во время лечения не рекомендуется.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

В исследовании с участием пациентов с ишемической болезнью сердца препарат не влиял на способность управлять автомобилем. Однако в индивидуальных случаях бисопролол может оказывать негативное влияние на способность управлять автотранспортом или работать со сложными механизмами. Особое внимание следует уделять в начале лечения, изменении дозы или в случае взаимодействия с алкоголем.

Таблетки следует принимать утром (не разжевывая), независимо от еды или натощак, во время или после завтрака, запивая небольшим количеством жидкости. В зависимости от производителя таблетки по 5 мг и 10 мг можно делить на части (например, таблетки Сандоз по 5 мг и 10 мг имеют насечки для разделения на четыре части, а таблетки других производителей позволяют получать меньшие дозы с помощью риска или деления).

Артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца (стенокардия):

Рекомендуемая начальная дозировка составляет 5 мг 1 раз в сутки.

При нетяжелой или умеренной степени гипертензии (диастолическое давление до 105 мм рт. ст.) лечение можно начинать с дозы 2,5 мг 1 раз в сутки (половина таблетки по 5 мг).

В случае необходимости суточную дозу можно увеличить до 10 мг/сут. Дальнейшее повышение дозы оправдано только в исключительных случаях.

Максимальная рекомендуемая доза составляет 20 мг/сут.

Изменение и коррекция дозы проводятся врачом индивидуально в зависимости от состояния пациента, частоты пульса и терапевтической пользы. Препарат применяют с осторожностью, если гипертензия или стенокардия сопровождаются сердечной недостаточностью.

Хроническая сердечная недостаточность с систолической дисфункцией левого желудочка (в комбинации с ингибиторами АПФ, диуретиками и при необходимости сердечными гликозидами):

Лечение назначается пациентам с ХСН без признаков обострения и должно проводиться врачом с опытом.

Терапия обязательно начинается с фазы постепенного титрования дозы с регулярным мониторингом жизненных показателей (артериальное давление, частота сердечных сокращений) и симптомов прогрессирования в течение первых недель.

Стандартная схема титрования выглядит следующим образом:

1,25 мг 1 раз в сутки в течение 1 недели (если хорошо переносится);

2,5 мг 1 раз в сутки в течение следующей недели;

3,75 мг 1 раз в сутки в течение следующей недели;

5 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель;

7,5 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель;

10 мг 1 раз в сутки в качестве поддерживающей терапии.

Максимальная рекомендованная доза бисопролола для лечения ХСН составляет 10 мг 1 раз в сутки.

Модификация лечения: если максимальная доза плохо переносится или наблюдается ухудшение сердечной недостаточности, гипотензия или брадикардия, дозу временно снижают или приостанавливают прием с возможностью повторной инициации после стабилизации. Лечение нельзя прекращать внезапно, а следует завершать медленно, постепенно уменьшая дозу (например, еженедельно вдвое).

Особые категории пациентов:

Пациенты с почечной и/или печеночной недостаточностью: при артериальной гипертензии и ИБС пациентам с легкой и средней степенью нарушений коррекция дозы обычно не требуется. При тяжелой форме почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 20 мл/мин) и тяжелой форме печеночной недостаточности суточная дозировка не должна превышать 10 мг. Данные относительно фармакокинетики у пациентов с ХСН и тяжелыми нарушениями печени/почек отсутствуют, поэтому титрование в таких случаях требует повышенной осторожности.

Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы не требуется.

Дети: безопасность и эффективность не исследовались, поэтому применение в педиатрической практике не рекомендуется.

Симптомы

Наиболее частыми и типичными проявлениями передозировки бета-блокаторами (включая случаи применения повышенных доз, например 15 мг вместо 7,5 мг или значительных передозировок до 2000 мг):

Брадикардия (в том числе случаи атриовентрикулярной блокады III степени).

Артериальная гипотензия.

Острая сердечная недостаточность.

Бронхоспазм.

Гипогликемия.

Головокружение и потеря сознания.
Следует учитывать широкую вариабельность индивидуальной чувствительности к однократным высоким дозам бисопролола, причем пациенты с хронической сердечной недостаточностью обычно более чувствительны к препарату.

Лечение

При подозрении на передозировку необходимо немедленно прекратить прием препарата и обратиться к врачу. Терапия носит поддерживающий и симптоматический характер. Данные свидетельствуют о том, что бисопролол тяжело поддается диализу.

В зависимости от возникших симптомов применяются следующие общие меры и антидоты:

При брадикардии внутривенное введение атропина. Если отсутствует эффект, с осторожностью вводят изопреналин или другие препараты с положительным хронотропным эффектом, а в исключительных случаях может потребоваться установка искусственного водителя ритма (кардиостимулятора, в частности трансвенозного).

При артериальной гипотензии: введение жидкостей (инфузионная терапия) и сосудосуживающих препаратов. Также полезным может быть внутривенное введение глюкагона.

При атриовентрикулярной блокаде II и III степени: необходим тщательный мониторинг состояния пациента и инфузионное введение изопреналина или использование кардиостимулятора.

При обострении хронической сердечной недостаточности внутривенное введение диуретических средств, вазодилататоров и инотропных препаратов.

При бронхоспазме: применение бронхолитических средств (например, изопреналина), бета2-адреномиметики и/или аминофиллина.

При гипогликемии внутривенное введение раствора глюкозы.

Нежелательные эффекты по частоте возникновения классифицируются по следующим категориям: очень распространенные (или очень часто) (от 1/10), распространенные (или часто) (от 1/100 до 1/10), нераспространенные (или нечасто) (от 1/1000 до 1/100), редко распространенные (или 0) (0) очень редко (или очень редко) (менее 1/10000), а также частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Очень распространены брадикардия (исключительно у пациентов с хронической сердечной недостаточностью).

Распространены: признаки ухудшения или обострения существующей сердечной недостаточности (у больных с ХСН), ощущение холода или онемения в конечностях, артериальная гипотензия (преимущественно у больных с ХСН).

Нераспространены: нарушение атриовентрикулярной проводимости, ортостатическая гипотензия, усиление сердечной недостаточности или брадикардия (у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией).

Со стороны центральной нервной системы и психики:

Распространены: головокружение, головные боли (эти симптомы обычно возникают в начале терапии, слабо выражены и проходят в течение 1–2 недель, касаются пациентов с артериальной гипертензией и ИБС).

Нераспространены: депрессия, нарушение сна.

Редко распространены: обмороки (синкопе), ночные ужасы (или ночные кошмары), галлюцинации.

Другие (у Тевы): появление антинуклеарных антител с клиническими симптомами волчанообразного синдрома, исчезающего после отмены лечения.

Со стороны органов зрения и слуха:

Редко: снижение слезоотделения (что следует учитывать при ношении контактных линз), ухудшение слуха.

Очень редко: конъюнктивит.

Со стороны дыхательной системы:

Нераспространены: бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой или хроническими обструктивными заболеваниями дыхательных путей (ХОБЛ) в анамнезе.

Редко: аллергический ринит.

Со стороны пищеварительного тракта:

Часто: тошнота, рвота, диарея, запор.

Другие (у Тевы): боли в животе.

Со стороны печени и гепатобилиарной системы:

Редко: гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

Редко распространены реакции гиперчувствительности (зуд, покраснение, сыпь), ангионевротический отек.

Очень редко: алопеция (выпадение волос); ухудшение состояния больных псориазом в виде псориатической сыпи или обострение болезни.

Со стороны костно-мышечной системы:

Нераспространенные: миастения (мышечная слабость), спазм мышц, судороги.

Со стороны репродуктивной системы:

Редко: нарушения потенции / эректильная дисфункция.

Общие нарушения:

Распространены: астения (у пациентов с ХСН), повышенная утомляемость и общая астения (особенно в начале лечения обычно слабовыраженные и проходят в течение 1–2 недель).

Нераспространены: астения у пациентов с артериальной гипертензией и ИБС.

Лабораторные показатели и обмен веществ

Редко: повышение уровня триглицеридов в крови, повышение активности печеночных ферментов в плазме крови (АСТ, АЛТ).

Другие (у Тевы): гипогликемия.

При возникновении каких-либо побочных явлений или нежелательных реакций необходимо немедленно проинформировать врача.

Следует хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

• Государственный реестр лекарственных средств Украины / drlz.com.ua;
• Cardiovascular diseases (CVDs) - World Health Organization / who.int;
• Cardiovascular Disease: Types, Causes & Symptoms / my.clevelandclinic.org.